兒童重癥腺病毒肺炎的危險(xiǎn)因素

李雅菲,鄒映雪

(天津市兒童醫(yī)院 天津大學(xué)兒童醫(yī)院感染科,天津 300134)

腺病毒目前為兒童社區(qū)獲得性肺炎中重要病原之一,在因社區(qū)獲得性肺炎住院患兒的呼吸道分泌物檢測(cè)中,腺病毒感染陽(yáng)性率可達(dá)3.5%～9.4%[1-2],腺病毒肺炎在兒童病毒性肺炎中約占5%～10%[3]。腺病毒肺炎病情易重癥化,重癥化率約47.7%[4],病情進(jìn)展快,病死率較高,住院患兒病死率可高達(dá)16.6%～33.3%[5],易遺留不同程度肺部后遺癥,如閉塞性毛細(xì)支氣管炎、間質(zhì)纖維化、單側(cè)透明肺等[6],因此需早期識(shí)別出重癥腺病毒肺炎。本研究回顧性分析腺病毒肺炎患兒的臨床特點(diǎn),尋找重癥腺病毒肺炎危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1一般資料:本研究回顧性分析2017～2020年于天津市兒童醫(yī)院住院治療的腺病毒肺炎患兒的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡≥1個(gè)月,且≤14歲,性別不限;②依據(jù)《兒童腺病毒肺炎診療規(guī)范(2019年版)》[7],符合文中腺病毒肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn);③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):重要臨床資料不完整,無(wú)法完成統(tǒng)計(jì)分析。按照上述標(biāo)準(zhǔn),符合納入標(biāo)準(zhǔn)的總共有363例。在363例患兒中男206例,女157例;年齡最小1個(gè)月,最大14歲,其≤6個(gè)月31例(8.54%),7個(gè)月～<2歲98例(27.0%),2～<3歲37例(10.19%),3～4歲74例(20.39%),4歲～<5歲33例(9.1%),5歲～<6歲28例(7.71%),≥6歲62例(17.08%)。重癥肺炎參照《兒童社區(qū)獲得性肺炎診療規(guī)范(2019年版)》[8]的診斷標(biāo)準(zhǔn):一般情況差、精神萎靡、意識(shí)障礙、拒食或脫水征、發(fā)紺、呼吸困難(三凹征、鼻翼扇動(dòng)、呻吟)、呼吸頻率增快(年長(zhǎng)兒>50次/min、嬰幼兒>70次/min)、經(jīng)皮血氧飽和度<92%、多肺葉受累(或肺浸潤(rùn)范圍≥2/3的肺)、出現(xiàn)肺內(nèi)外并發(fā)癥、存在基礎(chǔ)疾病者等,若存在任意一項(xiàng)即診斷為重癥肺炎。根據(jù)臨床特征將363例患兒分為普通組212例和重癥組151例。本次研究經(jīng)過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核,所有研究對(duì)象均被告知研究方案,監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。

1.2方法:通過(guò)查詢醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集所有患兒住院期間的臨床資料,包括一般情況、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查。實(shí)驗(yàn)室檢查:所有患兒入院后即時(shí)或于第1個(gè)清晨空腹抽取靜脈血行白細(xì)胞(WBC)、中性粒細(xì)胞百分比、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、血沉(ESR)、降鈣素原(PCT)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、鐵蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶MB(CKMB)、乳酸脫氫酶(LDH)檢測(cè)。病原學(xué)檢測(cè):收集住院患兒的鼻咽部分泌物、鼻咽拭子、痰液或支氣管肺泡灌洗液,其中腺病毒抗原陽(yáng)性或PCR陽(yáng)性者可考慮為腺病毒感染。腺病毒抗原檢測(cè)采用膠體金法檢測(cè)人腺病毒六鄰體蛋白(腺病毒抗原檢測(cè)試劑盒),PCR檢測(cè)采用復(fù)合探針實(shí)時(shí)熒光PCR技術(shù)來(lái)檢測(cè)人腺病毒基因組的高度保守區(qū)(腺病毒核酸檢測(cè)試劑盒)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS22.0進(jìn)行χ2及t檢驗(yàn),不符合正態(tài)分布則用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示,采用非參數(shù)檢驗(yàn)。將單因素分析中P<0.05的變量納入Logistic回歸分析,確定獨(dú)立危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)。應(yīng)用R(R4.2.0)軟件包及rms程序包,建立預(yù)測(cè)腺病毒肺炎患兒發(fā)生重癥肺炎的諾模圖模型。

2 結(jié)果

2.1臨床特點(diǎn)

2.1.1一般情況:春季(3～5月)入院患兒17例(4.7%),夏季(6～8月)入院患兒39例(10.7%),秋季(9～11月)入院患兒134例(36.9%),冬季(12～2月)入院患兒173例(47.7%),其中秋冬季入院患兒最多。早產(chǎn)史患兒33例(9.09%),有基礎(chǔ)疾病患兒22例(6.06%),反復(fù)呼吸道感染患兒31例(8.54%)。

2.1.2臨床表現(xiàn):363例患兒中350例(96.42%)患兒有不同程度的發(fā)熱,多為稽留熱或弛張熱,其中最高體溫在37.4～37.9 ℃ 6例(1.65%),38.0～38.9 ℃ 36例(9.92%),39.0～40.9 ℃ 297例(81.82%),≥41℃ 11例(3.03%),可見發(fā)熱以高熱為主。總熱程≤7 d 203例(55.92%),8～≤14 d 132例(36.36%),>14 d 28例(7.71%)。所有患兒(100%)均有咳嗽、咯痰表現(xiàn),病程中有喘息患兒135例(37.19%)。入院時(shí)大多數(shù)聽診有肺部體征,聽診肺部存在濕啰音的352例(96.97%),聽診肺部存在喘鳴音的141例(38.84%)。

2.1.3影像學(xué)表現(xiàn):363例患兒均行胸部影像學(xué)檢查(胸部X片或胸部CT),肺實(shí)變326例(89.81%),其中受累肺葉數(shù)≥3171例(48.76%),胸膜增厚115例(31.68%),胸腔積液16例(4.41%),肺不張或氣腫27例(7.44%)。

2.1.4實(shí)驗(yàn)室檢查

2.1.4.1血常規(guī):WBC范圍為2.43×109/L～39.90×109/L,中位數(shù)為9.17(6.95～12.52)×109/L,其中<4×109/L 10例(2.75%),4×109/L～10×109/L 204例(56.20%),>10×109/L 149例(41.05%)。中性粒細(xì)胞百分比中位數(shù)為64.00(52.00～72.20)%。

2.1.4.2血生化:ALT中位數(shù)為13(10～17)U/L(n=362),ALT>50 U/L 10例(2.76%)。AST中位數(shù)為34(28～47)U/L(n=339),AST>40U/L 125例(36.87%)。CK中位數(shù)為82(62～122)U/L(n=350),CK>310 U/L 22例(6.29%)。CKMB中位數(shù)為3.90(3.90～6.00)U/L(n=352),CKMB>24 U/L 11例(3.13%)。LDH中位數(shù)為401(329～505)U/L(n=335),LDH>300 U/L 276例(82.39%)。

2.1.4.3炎性反應(yīng)指標(biāo):CRP中位數(shù)為13.6(4.10～30.10)mg/L(n=348),CRP>8 mg/L 208例(57.30%)。ESR中位數(shù)為25.0(16.0～36.0)mm/h(n=292),ESR>15 mm/h 221例(75.68%)。PCT中位數(shù)為0.16(0.09～0.48)ng/ml(n=361),PCT>0.05 ng/ml 313例(96.70%)。IL-6中位數(shù)為24.13(12.77～46.93)pg/ml(n=352),IL-6>7 pg/ml 298例(84.66%)。鐵蛋白中位數(shù)122.30(83.12～203.50)ng/ml(n=276)。

2.2單因素分析:將普通組與重癥組腺病毒肺炎患兒的一般情況、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行比較。在兩組一般情況比較中,普通組男120例(56.60%),女80例(37.74%);重癥組男86例(40.57%),女77例(50.99%),兩組間性別比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);臨床資料兩組比較,年齡、發(fā)病季節(jié)(春、夏、秋)、早產(chǎn)史、反復(fù)呼吸道感染史比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。發(fā)病季節(jié)(冬)和基礎(chǔ)疾病差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在兩組臨床表現(xiàn)比較中,肺部濕啰音差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),熱峰、熱程、喘息比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在兩組影像學(xué)表現(xiàn)比較中,肺部實(shí)變、受累肺葉數(shù)≥3、胸腔積液、肺不張或氣腫、胸膜增厚比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在兩組實(shí)驗(yàn)室檢查比較中,WBC、中性粒細(xì)胞百分比、CK、CKMB、CRP和ESR比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。ALT、AST、LDH、PCT、IL-6和鐵蛋白均較普通組增高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1～4。

表1 兩組患者一般情況比較[n(%)]

表2 兩組患者臨床表現(xiàn)比較[n(%)]

表3 兩組患者影像學(xué)表現(xiàn)比較[n(%)]

表4 兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢查比較

2.3多因素Logistic回歸分析:將普通組與重癥組患兒中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床指標(biāo)進(jìn)一步行多因素Logistic回歸分析,熱峰、熱程、喘息、肺不張或氣腫、胸膜增厚、IL-6、LDH、鐵蛋白是重癥腺病毒肺炎發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表5。

表5 重癥腺病毒肺炎多因素Logistic回歸分析

2.4建立諾模圖預(yù)測(cè)模型:以上8個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素被納入并建立預(yù)測(cè)重癥腺病毒肺炎的諾模圖,如圖1。應(yīng)用諾模圖時(shí),將8個(gè)預(yù)測(cè)因子的各自分?jǐn)?shù)相加而得出總分?jǐn)?shù),將總分?jǐn)?shù)定位在總分?jǐn)?shù)軸上,自上而下畫一條垂直線與最底部量表的交點(diǎn),即為預(yù)測(cè)重癥腺病毒肺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

圖1 諾模圖預(yù)測(cè)重癥腺病毒肺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

3 討論

腺病毒肺炎在目前兒童社區(qū)獲得性肺炎中較為常見,其臨床表現(xiàn)有發(fā)熱、咳嗽、喘息等癥狀,易重癥化,易合并肺外系統(tǒng)并發(fā)癥,病死率較高。因此,早期識(shí)別出重癥腺病毒肺炎,及時(shí)采取積極有效措施對(duì)其進(jìn)行早期干預(yù)具有重要意義。

本研究中普通組男女比例1.5∶1,重癥組男女比例1.12∶1,兩組間性別比較無(wú)明顯差異。本研究中發(fā)病年齡以6個(gè)月～5歲年齡段為主(66.67%),其中6個(gè)月～2歲年齡段最多,與相關(guān)報(bào)道一致[7],考慮此階段年齡小自身抗體尚未形成且缺乏母體抗體保護(hù),因此患病率更高[9]。腺病毒肺炎全年均有發(fā)生,本研究發(fā)現(xiàn)以秋冬季發(fā)病為主,與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道深圳市春夏季為高發(fā)季節(jié)不同,考慮發(fā)病流行季節(jié)與地區(qū)相關(guān)[10]。本研究考慮有基礎(chǔ)疾病患兒更易發(fā)展為重癥腺病毒肺炎,與相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)一致[9,11]。

腺病毒肺炎以發(fā)熱、咳嗽為主要癥狀,本研究患兒發(fā)熱以高熱為主(81.82%),總熱程大部分(55.92%)在1 w之內(nèi),患兒(100%)均有咳嗽癥狀,大部分(96.97%)患兒聽診肺部有濕啰音。本研究說(shuō)明重癥組發(fā)熱峰值更高、發(fā)熱時(shí)間更長(zhǎng)及喘息發(fā)生率更高,與相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)一致[12],考慮重癥腺病毒肺炎患兒臨床癥狀更嚴(yán)重。

腺病毒肺炎早期臨床表現(xiàn)不特異,肺部濕性啰音等體征出現(xiàn)較晚,因此胸部影像學(xué)表現(xiàn)對(duì)其早期診斷腺病毒肺炎具有重要意義。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)腺病毒肺炎肺實(shí)變發(fā)生率高達(dá)40%,患兒感染腺病毒后,由氣管沿支氣管蔓延,細(xì)支氣管炎受累后逐漸累及肺泡,炎性物質(zhì)滲出導(dǎo)致出現(xiàn)肺實(shí)質(zhì)改變[13]。本研究與相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)一致[14-16],考慮重癥腺病毒肺炎炎癥反應(yīng)強(qiáng)烈,實(shí)變分布范圍更廣,出現(xiàn)肺段和肺葉浸潤(rùn),易出現(xiàn)多肺葉受累,易出現(xiàn)胸腔積液、肺不張等并發(fā)癥。

既往研究發(fā)現(xiàn),與流感病毒、呼吸道合胞病毒等其他呼吸道常見病毒相比,腺病毒感染患兒具有更強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng),細(xì)胞因子活性更強(qiáng)[17],因此炎性指標(biāo)也會(huì)升高。IL-6是炎性反應(yīng)急性期合成的重要介質(zhì),IL-6誘導(dǎo)T細(xì)胞分化,增加T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞的免疫活性,促進(jìn)其他炎性細(xì)胞因子的釋放,進(jìn)而加強(qiáng)炎性反應(yīng)的發(fā)生[18-19]。IL-6與腺病毒疾病的嚴(yán)重程度相關(guān),可作為預(yù)測(cè)重癥腺病毒肺炎的指標(biāo)[19-20],也可評(píng)估重癥肺炎患兒的預(yù)后[21]。Peled等[22]在研究中發(fā)現(xiàn)較高的血清LDH濃度導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng),考慮LDH與腺病毒感染嚴(yán)重程度相關(guān),血清LDH濃度與肺炎組織損傷及炎性反應(yīng)的程度相關(guān)。血清LDH活性增高與肺部缺氧及炎性反應(yīng)相關(guān),在伴有肺間質(zhì)彌漫性損害時(shí)LDH變化較為明顯[23]。血清鐵蛋白為儲(chǔ)鐵蛋白,同時(shí)也是一種急性期反應(yīng)蛋白,有研究發(fā)現(xiàn)鐵蛋白水平與兒童CAP的病情嚴(yán)重程度相關(guān),可預(yù)測(cè)肺內(nèi)炎性反應(yīng)程度[24-25]。Huang M等[26]發(fā)現(xiàn)肝功能明顯異常(AST或ALT>100 U/L)是兒童重癥腺病毒肺炎預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。

本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果表明,當(dāng)臨床出現(xiàn)發(fā)熱峰值高、發(fā)熱時(shí)間長(zhǎng)、喘息,胸部影像學(xué)出現(xiàn)肺不張、氣腫、胸膜增厚,實(shí)驗(yàn)室檢查出現(xiàn)IL-6升高、LDH升高、鐵蛋白升高時(shí)需警惕重癥腺病毒肺炎的發(fā)生。基于上述8個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素,應(yīng)用了R語(yǔ)言構(gòu)建了預(yù)測(cè)患兒發(fā)生重癥腺病毒肺炎模型,利用諾模圖的方式呈現(xiàn),通過(guò)線段上的刻度,可以看到每一種危險(xiǎn)因素所占比重大小,通過(guò)將不同因素對(duì)應(yīng)的數(shù)據(jù)相加,再對(duì)照相應(yīng)分?jǐn)?shù)來(lái)計(jì)算患兒發(fā)生重癥腺病毒肺炎的風(fēng)險(xiǎn)概率,有利于個(gè)體化判斷患兒病情,評(píng)估患兒預(yù)后,指導(dǎo)患兒進(jìn)一步治療。早期診斷,早期干預(yù),為臨床提供方向,有利精準(zhǔn)醫(yī)療發(fā)展。