pcsk9抑制劑聯(lián)合諾欣妥在心肌梗死伴高脂血癥中的臨床應(yīng)用

王 偉

(佳木斯市中心醫(yī)院心內(nèi)三科,黑龍江 佳木斯 154002)

心肌梗死(MI)伴高脂血癥是心內(nèi)科常見疾病,在心功能異常的基礎(chǔ)上同時(shí)伴有血脂水平的異常,影響血管內(nèi)皮功能,不僅會(huì)加重患者M(jìn)I病情,在一定程度上也容易導(dǎo)致不良事件的發(fā)生[1]。諾欣妥(沙庫巴曲纈沙坦鈉片)雖然能夠降低血壓,糾正心肌缺氧、缺血狀態(tài),緩解臨床癥狀,但單純使用時(shí)對合并高脂血癥的患者治療效果并不理想。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素(pcsk9)抑制劑是一種新型降脂類藥物,其中依洛尤單抗較為常用,能夠有效對血脂水平進(jìn)行調(diào)節(jié),抑制動(dòng)脈壁炎性反應(yīng),加快血管內(nèi)皮功能改善,減少血小板聚集及血栓形成,延緩心室重構(gòu),改善心功能[2]。MI伴高脂血癥的發(fā)生與血管內(nèi)皮功能紊亂、血脂水平異常等存在密切關(guān)系,而且與趨化素也關(guān)系密切。本研究對70例MI伴高脂血癥患者進(jìn)行分析,旨在探討pcsk9抑制劑與沙庫巴曲纈沙坦鈉片聯(lián)合使用的臨床效果。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取佳木斯市中心醫(yī)院2020年6月～2021年6月收治的70例MI伴高脂血癥患者,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組35例與對照組35例。其中觀察組男19例,女16例,年齡55～70歲,平均(63.45±5.31)歲,梗死部位:高側(cè)壁、前壁、下厚壁分別為6例、18例、11例,發(fā)病時(shí)間3～19 h,平均(10.78±2.34)h;對照組男20例,女15例,年齡55～69歲,平均(63.39±5.28)歲,梗死部位:高側(cè)壁、前壁、下厚壁分別為7例、16例、12例,發(fā)病時(shí)間3～18 h,平均(10.82±2.38)h。兩組患者基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn):納入標(biāo)準(zhǔn):①均符合《急性心肌梗死診斷和治療指南》[3]中關(guān)于MI的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn),均經(jīng)心動(dòng)圖等檢查確診,ST段抬高或未抬高;②均伴有高脂血癥,總膽固醇≥6.2 mmol/L、三酰甘油≥2.3 mmol/L、高密度脂蛋白膽固醇≤1.0 mmol/L、低密度脂蛋白膽固醇≥4.16 mmol/L,符合其一;③均為首次發(fā)病者;④患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并肝腎功能異常者;②合并心力衰竭者;③合并惡性腫瘤者;④合并凝血功能異常者;⑤對本研究用藥(pcsk9抑制劑或沙庫巴曲纈沙坦鈉片)過敏者;⑥入院前1 w使用降血脂、強(qiáng)心等藥物治療者。本次研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。

1.3方法:對照組給予單純沙庫巴曲纈沙坦鈉片(商品名:諾欣妥,Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Private Ltd.,國藥準(zhǔn)字HJ20170364,規(guī)格:200 mg)口服治療首次服用劑量為50 mg/次,后期根據(jù)患者耐受情況逐漸增加用量至200 mg/次,服用頻率為2次/d。觀察組在沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療基礎(chǔ)上(同對照組)使用pcsk9抑制劑治療,給予依洛尤單抗注射液(AML,注冊證號(hào)S20180022,規(guī)格:1 ml∶140 mg),皮下注射,用藥頻率為1次/2 w,用藥劑量為140 mg/次。兩組均連續(xù)用藥1個(gè)月。

1.4觀察指標(biāo):①臨床療效:根據(jù)《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[4]評估,顯效:心絞痛等癥狀明顯緩解,心功能明顯改善;有效:心絞痛等癥狀、心功能有所改善及緩解;無效:心絞痛等癥狀、心功能仍存在異常,甚至病情加重。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。②血清因子水平:分別在治療前、治療1個(gè)月后各采集3 ml外周靜脈血(晨起空腹),靜置于室溫中20 min后送至實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行離心(轉(zhuǎn)速為3 500 r/min,半徑為10 cm)處理10 min后分離上層血清,借助全自動(dòng)生化分析儀(生產(chǎn)廠家:株式會(huì)社日立高新技術(shù)公司,型號(hào):7600型)測定血清中載脂蛋白B(ApoB)、可溶性CD40配體(sCD40L)、趨化素(Chemerin)水平。③血管內(nèi)皮功能:治療前、治療1個(gè)月后通過CT等影像學(xué)檢查對患者反應(yīng)性充血后血管直徑(D1)進(jìn)行測定,同時(shí)采集患者2 ml靜脈血(晨起空腹),送至實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行離心處理(轉(zhuǎn)速為2 500 r/min,半徑為8cm)10min將上層清液取出,對血清中可溶性細(xì)胞間黏附分子-1(sICAM-1)進(jìn)行測定(使用酶聯(lián)免疫吸附法,試劑盒購自南京建成生物工程研究所)。④再住院率及病死率:對患者隨訪1年,統(tǒng)計(jì)再住院率及病死率。⑤不良反應(yīng):統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)(惡心嘔吐、皮膚瘙癢、胃部不適、肝功能異常等)發(fā)生情況。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:采用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行t及χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1兩組臨床療效比較:觀察組治療總有效率(91.43%)高于對照組(71.43%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%),n=35]

2.2兩組治療前、后血清因子水平比較:治療前兩組ApoB、sCD40L、Chemerin水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后兩組ApoB、SCD40L、chemerin水平均明顯比治療前下降,且觀察組低于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血清因子水平比較

2.3兩組治療前后血管內(nèi)皮功能比較:治療前兩組D1、sICAM-1水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后兩組D1大于治療前且觀察組大于對照組,sICAM-1水平比治療前降低且觀察組低于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能比較

2.4兩組再住院率及病死率比較:隨訪1年,與對照組相比,觀察組再住院率、病死率更低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組再住院率、病死率比較[n(%),n=35]

2.5兩組不良反應(yīng)比較:觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率(11.43%)低于對照組(14.29%),但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較[n(%),n=35]

3 討論

MI是由于心肌急性缺氧、缺氧而引起的壞死,在疾病的發(fā)病機(jī)制中,炎性反應(yīng)、血管內(nèi)皮功能等因素均起到重要作用,不僅會(huì)使患者出現(xiàn)心絞痛等癥狀,若治療不及時(shí)還可能導(dǎo)致患者殘疾、甚至死亡。有研究指出,MI患者多數(shù)伴有高血脂問題,而LDL-C作為血脂指標(biāo),能夠在MI的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮重要作用,LDL-C會(huì)通過持續(xù)性的滲透作用進(jìn)入血管壁,損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞,對斑塊的形成發(fā)揮誘導(dǎo)作用,加重心功能受損,增加心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[5]。因此,應(yīng)積極對MI伴高脂血癥患者血脂水平進(jìn)行控制,以降低心肌損傷,避免病情惡化。

沙庫巴曲纈沙坦鈉是由沙庫巴曲及纈沙坦制成的一種復(fù)合藥物,其中沙庫巴曲屬于腦啡肽酶抑制劑,能夠使腦啡肽酶活性被有效抑制,控制腦利尿鈉肽及緩激肽的降解反應(yīng),增強(qiáng)腦利尿鈉肽活性,擴(kuò)張心血管,降低血管阻力,增加心臟回流,減輕心肌損傷[6];纈沙坦作為一種血管緊張素受體拮抗劑,能夠加快血管擴(kuò)張,降低醛固酮含量,促進(jìn)鈉離子排出,糾正機(jī)體水鈉潴留問題,進(jìn)一步降低心臟負(fù)荷,延緩心室重構(gòu),但單純使用時(shí)在改善血脂水平方面存在局限性。依洛尤單抗是臨床常用pcsk9抑制劑,能夠?qū)csk9基因進(jìn)行干擾,調(diào)節(jié)機(jī)體炎性反應(yīng)狀態(tài),促進(jìn)機(jī)體炎性反應(yīng)降低,將TLR4/NF-KB信號(hào)通路阻斷,改善血脂水平,降低粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)。本研究顯示,pcsk9抑制劑與沙庫巴曲纈沙坦鈉片聯(lián)合治療能夠?qū)LR4/NF-κB信號(hào)通路發(fā)揮抑制作用,對抗機(jī)體炎性反應(yīng),減輕炎性反應(yīng)對動(dòng)脈壁的刺激,降低心臟損傷,能夠?qū)ρ芫o張素受體進(jìn)行抑制,可降低去甲腎上腺素在體內(nèi)的含量,減少心肌收縮,降低血管內(nèi)皮損傷,使心肌細(xì)胞異常增生問題得到有效控制,進(jìn)而降低心肌損傷,改善心功能,提高臨床療效[7]。

pcsk9屬于絲氨酸蛋白酶的一種,主要由肝臟所合成,能夠與機(jī)體LDL-C受體發(fā)生反應(yīng),使復(fù)合物形成并進(jìn)入溶酶體,引起LDL-C降解反應(yīng),降低其密度,導(dǎo)致LDL-C于血漿中處在高表達(dá)狀態(tài)。此外,pcsk9在血管壁巨噬細(xì)胞脂質(zhì)的蓄積中發(fā)揮著重要作用,不僅會(huì)刺激吞噬細(xì)胞,引起機(jī)體的炎性反應(yīng),還會(huì)對血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡產(chǎn)生誘導(dǎo)作用,影響血管內(nèi)皮功能[8]。本研究顯示,pcsk9抑制劑與沙庫巴曲纈沙坦鈉片聯(lián)合使用能夠使血清中pcsk9被有效中和,阻斷血脂與pcsk9的結(jié)合反應(yīng),抑制血脂降解,促進(jìn)肝臟對ApoB等物質(zhì)的代謝,降低機(jī)體炎性應(yīng)激反應(yīng),降低ApoB、sCD40L、Chemerin濃度[9]。

本研究顯示,pcsk9抑制劑與沙庫巴曲纈沙坦鈉片聯(lián)合使用可改善機(jī)體微炎性反應(yīng)狀態(tài),減少泡沫細(xì)胞的形成,避免血栓聚集,降低血管內(nèi)皮損傷,調(diào)節(jié)D1及sICAM-1水平,以達(dá)到改善血管內(nèi)皮功能的目的[10]。本研究充分說明藥物的聯(lián)合使用不僅能夠加快患者病情嚴(yán)重程度的減輕,降低心臟負(fù)荷,抑制炎性反應(yīng),還可有效避免疾病的復(fù)發(fā),降低患者再住院及死亡風(fēng)險(xiǎn)。此外,pcsk9抑制劑能夠通過抑制機(jī)體pcsk9基因達(dá)到調(diào)控血脂水平的目的,有利于降低心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),但不會(huì)對患者胃腸道及神經(jīng)系統(tǒng)造成較大影響,具有較高的藥物安全性。

綜上,MI伴高脂血癥患者使用pcsk9抑制劑與沙庫巴曲纈沙坦鈉片聯(lián)合治療可提高臨床效果,改善血清因子及血管內(nèi)皮功能,促進(jìn)患者早日康復(fù),安全性較高。