不典型POEMS綜合征1例報告并文獻復習

蘇禹行,馬春燕,李 淞

(1.長春中醫(yī)藥大學,吉林 長春 130117;2.吉林省人民醫(yī)院神經(jīng)系統(tǒng)疾病診療中心)

POEMS綜合征是一種罕見的由單克隆漿細胞異常增殖導致的副腫瘤綜合征,主要表現(xiàn)為脫髓鞘性周圍神經(jīng)病及多系統(tǒng)受累。Bardwick等于1980年根據(jù)該疾病主要癥狀的首字母:多發(fā)性神經(jīng)病、臟器腫大、內(nèi)分泌異常、M蛋白、皮膚改變,提出了POEMS綜合征的命名方式[1-2]。日本在2003年的全國范圍調(diào)查,其發(fā)病率大約為0.3/100 000[3]。其發(fā)病率低,已被列入我國首批罕見病目錄。由于其罕見性、多系統(tǒng)受累和臨床高度異質(zhì)性,有著較高的誤診率和漏診率,從發(fā)病至診斷中位時間約為12個月[4-5]。POEMS綜合征患者臨床癥狀不典型國內(nèi)少有相關(guān)文獻報道,本研究報道1例POEMS綜合征患者資料(患者及家屬表示知情同意),同時對該病文獻進行復習學習,以期為POEMS綜合征患者的治療提供臨床指導和參考。

1 病歷摘要

患者女性,50歲,自由職業(yè),因雙下肢疼痛3個月,四肢麻木無力進行性加重伴尿便障礙1個月入吉林省人民醫(yī)院神經(jīng)系統(tǒng)疾病診療中心進行診治。患者入院前3個月無明顯誘因出現(xiàn)腰部至雙下肢放射性疼痛,逐漸出現(xiàn)頭痛,以后枕部跳痛為主,癥狀進行性加重,出現(xiàn)全腦搏動性疼痛,程度較重,無惡心、嘔吐,自述口服布洛芬止痛藥可減輕。曾先后于多家醫(yī)院就診,行頭部MRI、頸椎MRI、腰椎 CT等相關(guān)檢查,未明確診治,入院前1個月出現(xiàn)四肢麻木,指端開始,進行性加重,伴有尿潴留。病程中時有低熱,體溫37 ℃～37.8 ℃,間斷呼吸困難,偶有咳嗽,無痰,有腹痛、腹瀉,無明顯頭暈,無視物旋轉(zhuǎn)及耳鳴,無飲水返嗆。既往史:體格健康。否認肝炎及結(jié)核病史,否認手術(shù)及外傷史,自述青霉素過敏史。

查體:T 36.5 ℃,P 70次/min,R 18次/min,Bp 135/70 mmHg。神志清楚,言語清晰。記憶力、計算力、定向力正常,雙眼各向活動自如,雙側(cè)瞳孔等大同圓,直徑約2.5 mm,直接及間接對光反射靈敏。無眼震;角膜反射存在,雙側(cè)額紋對稱,鼻唇溝等深,示齒口角不偏,聽力概測正常,雙側(cè)軟腭抬舉正常,懸雍垂居中,咽反射存在。伸舌不偏。雙下肢水腫,四肢肌容積正常,左下肢肌力3級,右下肢2級,雙上肢遠端3級,近端4級,四肢肌張力減低。雙膝關(guān)節(jié)以下痛覺減退,雙腕關(guān)節(jié)以下痛覺減退。雙側(cè)肱二、三頭肌腱反射及跟、膝腱反射明顯減弱,未引出病理反射。無項強,克氏征陰性。

實驗室檢查:血細胞分析(五分類):白細胞(WBC)10.00×109/L、紅細胞(RBC)3.35×1012/L、血紅蛋白(Hb)73 g/L、血小板(PLT)510×109/L;網(wǎng)織紅細胞:1.6%。肝腎糖脂+離子:谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)55.10 IU/L,白蛋白24.20 g/L;血漿D-二聚體+FDP測定:纖維蛋白原(FIB)濃度5.68 g/L、纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)9.79 mg/L、D-二聚體(D-D)3.040 mg/L;B型鈉尿肽前體(PRO-BNP)測定:腦利尿鈉肽(BNP)8 235 pg/ml,血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)為642.39 pg/ml(正常值0.142 pg/ml);腰穿:腦脊液壓力185 mmH2O,無色透明,WBC 2×106/L;患者尿本周氏蛋白電泳k,λ輕鏈及游離輕鏈異常。血清免疫固定蛋白電泳λ泳道發(fā)現(xiàn)疑似沉淀條帶,發(fā)現(xiàn)M蛋白。空腹血糖、糖化血紅蛋白、抗核抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體、腫瘤標志物12項、乙肝、丙肝、梅毒螺旋體抗體、人類免疫缺陷病毒抗體、免疫六項、風濕四項、甲功三項、婦科(激素)六項、維生素B12測定、血同型半胱氨酸測定、葉酸測定結(jié)果未見明顯異常。

神經(jīng)電生理及影像學檢查: 入院前肌電圖:雙上肢運動及感覺神經(jīng)傳導未見異常,雙下肢周圍神經(jīng)損害(累及運動及感覺神經(jīng)纖維,髓鞘及軸索均受累,軸索損害為主)(見圖1);入院前肺CT:心包積液,雙側(cè)肋骨CT平掃未見異常(見圖2);腰椎CT示:腰椎體骨質(zhì)輕度增生,L2-3、L3-4、L4-5間盤膨隆,L5-S1間盤輕度突出;頭部核磁平掃+彌散+MRA:腦內(nèi)少許缺血灶,MRA未見明顯異常;腰椎MRI:腰椎退行性病變,L5-S1間盤突出,腰背部軟組織腫脹。心彩:主動脈瓣少量返流,二、三尖瓣少量反流,心包積液。余腹部彩超、甲狀腺彩超、乳腺彩超正常。

圖1 POEMS綜合征患者肌電圖

圖2 POEMS綜合征患者肺CT

骨髓穿刺檢查:骨髓穿刺流式細胞免疫熒光分析結(jié)果(見圖3):淋巴細胞T細胞占淋巴細胞75.83%,CD4:CD8=0.7,成熟B淋巴占淋巴細胞11.58%,粒細胞相對比例增多,未見表達紊亂,單核細胞、CD45弱表達細胞未見明顯異常。CD45陰性表達細胞主要為有核紅細胞碎片等。骨髓活檢報告請結(jié)合AK2,CALR及MPL基因突變檢查除外原發(fā)性血小板增多癥。骨髓象(見圖4):骨髓增生明顯活躍,粒系各階段細胞比例大致正常,部分細胞核漿發(fā)育不平衡,少數(shù)細胞巨幼樣變,可見核分葉過多現(xiàn)象。紅系比例增多,以中、晚紅細胞增生為主,形態(tài)有核細胞未見明顯改變,成熟紅細胞輕度大小不等。淋巴細胞比例減低,形態(tài)未見明顯異常。漿細胞占3%,閱片可見漿細胞2～3個成團分布,均為成熟漿細胞,全片共見巨核細胞118個,血小板成堆可見。骨髓小粒易見,片上未見異常細胞團,可見紅系造血島。血片分類:可見中幼粒細胞,可見核左移,成熟紅細胞輕度大小不等,血小板成堆易見。細胞內(nèi)鐵:6%,未見環(huán)鐵,細胞外鐵:。

圖3 骨髓穿刺流式細胞免疫熒光分析

圖4 骨髓細胞學檢查(瑞氏-吉姆薩染色,×600)

治療:該患者采用硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松(VCD)化療方案,對癥治療等。具體用藥:第1、8、15、22天給予硼替佐米1.3 mg/m2皮下注射;第1、8、15、22天給予環(huán)磷酰胺300 mg/m2靜脈注射;第1、4、8、15、22天給予地塞米松:40 mg靜脈滴注。化療第22天,患者述雙下肢疼痛,麻木減輕。

2 討論

POEMS綜合征的病因與發(fā)病機制尚未明確。臨床表現(xiàn)涉及神經(jīng)、血液、內(nèi)分泌、皮膚等多個專業(yè),容易誤診和漏診。目前診斷標準仍在不斷的完善和補充。臨床上采用的 Dispenzieri 等[6]2007 年修正的診斷標準,其中強調(diào)了VEGF(正常值0～142 pg/ml)的重要性。VEGF能夠促進血管生長和血管通透性增強,刺激內(nèi)皮細胞過度增殖,激活血管平滑細胞,誘發(fā)血管內(nèi)皮功能障礙及血管炎性改變。

隨著血清 VEGF水平升高,可對機體造成不同程度損害[7]。POEMS 綜合征患者血清 VEGF 水平顯著升高,其水平與患者臨床特點有一定關(guān)系,可視作診斷 POEMS 綜合征的重要指標[8-10]。2019 年 DISPENZIERI[11]提出的針對POEMS綜合征診斷的強制性主要標準包括:多發(fā)性神經(jīng)病、單克隆漿細胞增殖性疾病(正常值0～2.1%);主要標準包括:硬化性骨病、Castleman病、血VEGF水平升高;次要標準包括:器官腫大、血液容量增加、內(nèi)分泌異常、皮膚改變、視乳頭水腫、血小板增多;其他癥狀和體征包括杵狀指、消瘦、多汗癥、肺動脈高壓、阻塞性肺疾病、易栓、腹瀉、維生素B12降低。其中確診POEMS綜合征必須要符合2條強制性主要標準、至少要符合1條主要標準、至少要符合1條次要標準。

本文中報道的患者臨床表現(xiàn)有多發(fā)性周圍神經(jīng)病變和M 蛋白異常分泌,缺少臟器腫大、內(nèi)分泌異常和皮膚改變,臨床癥狀并不典型。有文獻報道周圍神經(jīng)病變占所有首發(fā)癥狀60.44%[12],該病例診斷為POEMS綜合征的依據(jù)如下:①患者四肢麻木是周圍神經(jīng)病變的主要表現(xiàn),肌電圖示雙下肢周圍神經(jīng)損害;②根據(jù)骨穿漿細胞占3%(正常值0～2.1%)結(jié)果示,患者有單克隆漿細胞增殖性疾病;③血管內(nèi)皮生長因子642.39 pg/ml↑;④血小板 510× 109/L↑可診斷為血小板增多,根據(jù)現(xiàn)有最新的診斷標準,該患者符合POEMS綜合征的2項強制性診斷,1項主要診斷和1項次要診斷標準。該患者有多發(fā)性周圍神經(jīng)病變,周圍神經(jīng)病變是診斷POEMS 綜合征的必備條件,而且是其主要癥狀,本例患者有周圍神經(jīng)病變,且以肢體麻木無力為首發(fā)癥狀。肌電圖示雙上肢運動及感覺神經(jīng)傳導未見異常,雙下肢周圍神經(jīng)損害(累及運動及感覺神經(jīng)纖維,髓鞘及軸索均受累,軸索損害為主),與相關(guān)文獻[13]報道一致;患者有M蛋白異常分泌:據(jù)相關(guān)文獻報道,有3/4的POEMS綜合征患者會出現(xiàn)M蛋白異常,其中最主要的是 λ輕鏈的異常[14]。對本文患者的血清進行相關(guān)免疫檢查,結(jié)果為 λ輕鏈異常,與目前報道結(jié)論一致。

POEMS綜合征患者周圍神經(jīng)病變表現(xiàn)多為慢性、對稱性、進行性感覺和運動神經(jīng)功能障礙,從足底開始,逐漸表現(xiàn)為四肢針刺樣或手套樣襪套樣感覺異常,伴肌無力,并逐漸出現(xiàn)肌肉萎縮,關(guān)節(jié)活動受限,內(nèi)分泌系統(tǒng)異常,皮膚改變等。通常不累及腦神經(jīng)及自主神經(jīng)[15]。肌電圖檢查可表現(xiàn)為廣泛神經(jīng)元損害等。曾有研究通過腓腸神經(jīng)活檢證實 POEMS 綜合征患者可同時存在脫髓鞘和軸索損害[16-17]。有研究表明,當患者的癥狀以多發(fā)周圍神經(jīng)病為主,而其他的臨床表現(xiàn)尚不明顯,需要區(qū)分是POEMS綜合征與周圍神經(jīng)病時,可以進行血清VEGF檢查。

目前POEMS綜合征的治療包括抗?jié){細胞及對癥支持治療。通過對血液學血VEGF水平以及受累器官的功能緩解程度進行綜合的療效評估。抗?jié){細胞治療手段主要包括自體造血干細胞移植、美法侖、來那度胺或硼替佐米的化療。但隨著現(xiàn)代醫(yī)學的不斷進步,治療手段及方案也隨之進步,患者的總體生存率明顯增高[18]。總體來說,POEMS綜合征患者的6年不進展存活率大于50%[19]。

綜上所述,POEMS 綜合征起病隱匿,不易被察覺,表現(xiàn)形式復雜,其診斷具有挑戰(zhàn)性。POEMS綜合征累及多系統(tǒng),以神經(jīng)系統(tǒng)受累最常見,可通過血VEGF、肌電圖、心彩等檢查協(xié)助診斷。該病例表明,此患者曾有多次的就診經(jīng)歷,如果能了解 POEMS綜合征并依據(jù)其診斷標準,結(jié)合病史及合理的輔助檢查,早期正確識別和積極治療,能改善患者預后,提高患者的生活質(zhì)量。