生物堿類化合物降壓作用及其機制研究進展

成志云, 解李祥, 白如玉, 刁勇

(華僑大學 醫學院, 福建 泉州 362021)

隨著生活水平的提高,過量飲食、久坐、缺乏運動等不良生活方式導致高血壓發病率逐年上升,患者的年齡逐步青年化[1].高血壓具有反復發病、不易控制、患者服藥依從性差等特點.許多常見的慢性心腦血管疾病(CCVD),如心力衰竭、心肌梗塞、中風、血管性癡呆和慢性腎臟疾病等,都與高血壓密切相關[2],尋找有效的治療藥物和策略是近年來醫藥研究的熱點.已有研究發現,動植物中含有的生物堿類、黃酮類、皂苷類、多糖類、三萜類等活性分子均有降壓活性[3],且多靶點、毒副作用小,具有深入研究的價值.生物堿類作為一種廣泛存在于植物中的含氮有機堿性化合物,近年來被不斷地提取發現.研究證明多種生物堿具有降壓、消炎、抗癌等藥理作用,相關藥用植物也具有很高的潛在價值,有待進一步深入研究[4-5].基于此,本文對近幾年用于高血壓治療研究的生物堿類化合物及其作用機制進行綜述.

1 高血壓概述

1.1 高血壓現狀

1959-2018年,我國主要采用多階段分層隨機抽樣的方法,進行7次較大規模的高血壓抽樣調查.結果顯示,中國居民高血壓患病率逐年遞增,由1959年的5.1%升高到2018年的27.5%,年增長率顯著升高[6].這主要是因為飲食、作息不規律,進而誘發高血壓的普遍發生.我國高血壓患病群體還存在北方居民患病率普遍高于南方居民,農村居民患病率高于城市居民,男性平均患病率高于女性的特點[7].

1.2 高血壓的發病原因

高血壓往往是由血管壁增厚、血管狹窄、血管閉塞和內皮細胞損傷等血管病變引起的,易在老年人群中引發缺血性心臟病、中風、腦出血和腦缺血等疾病.此外,由于糖尿病血管病變與血管壁增厚、內皮細胞損傷存在聯系,故高血壓患者更易患上糖尿病,進而引發失明、腎衰竭、心臟病和中風等并發癥[8].

高血壓可分為原發性高血壓和繼發性高血壓,其中,原發性高血壓為主要病因,約占所有高血壓患者的90%[9].已知原發性高血壓的發病原因主要包括動脈僵硬、水鈉保留和鹽敏感、腎素-血管緊張素(Ang)-醛固酮系統異常、交感神經失調、遺傳因素、環境影響等,且這些因素之間還存在相互作用,使原發性高血壓的發病原因更為復雜多變[10].繼發性高血壓的青少年發病病因包括腎實質疾病和主動脈縮窄等,老年人發病病因包括動脈粥樣硬化性腎動脈狹窄、腎衰竭和甲狀腺功能減退等,此外,醛固酮增多癥、阻塞性睡眠呼吸暫停、嗜鉻細胞瘤、庫欣綜合征、甲狀腺疾病、主動脈縮窄和使用某些藥物等潛在原因也會導致繼發性高血壓[11].

1.3 天然產物治療高血壓的研究現狀

傳統治療高血壓藥物多需終身使用且會引發多種不良反應,因而現今研究傾向于發現新穎、有效且安全的天然來源治療劑用于患者的血壓控制[12].已有大量研究對傳統藥用植物來源的天然產物進行藥理學評估,許多從動植物中分離得到的天然成分制備的藥物已上市銷售,被認為是治療高血壓的新策略和候選藥物[13-14].

長久以來,科學家們就著力探究各類天然產物的降壓作用,并嘗試闡述相關機制.含有降血壓活性的天然物質主要來自于菊科、唇形科和蘭科植物,而具有治療高血壓功效的天然產物主要集中于黃酮類、酚酸類和生物堿類化合物.臨床證據也表明,這些天然物質具有治療包括高血壓在內的CCVD的潛力,該領域研究引起了廣泛關注[15-17].其中,生物堿作為一種普遍存在于植物中的具有生物活性的堿性化合物[18],可影響人體的心臟化學感受器和運動感受器,阻礙傳導性,使鈉通道通透性增加,導致神經元和心肌細胞去極化,被認為是有望用于降壓藥物設計的潛力對象[19].

2 傳統藥用植物來源的生物堿

2.1 藜蘆生物堿

藜蘆的主要生物堿成分是藜蘆堿、原藜蘆堿A(proA)和原藜蘆堿B(proB),統稱為藜蘆生物堿[20].藜蘆甾體生物堿可與脊椎動物中電壓門控鈉離子通道的2型受體位點結合,使靜息膜電位去極化,導致可興奮膜重復放電,與生物體左心室后壁和冠狀竇壓力感受器區域的心臟受體相互作用,引起心率的減慢和血壓的降低[21].

2.2 小檗堿

小檗堿是一種異喹啉植物生物堿,高度集中于多種植物的根部、根莖和莖皮中(如黃連),傳統應用中被認為對心血管系統有一系列有益作用,如抗血脂、抗炎等[22-23].

小檗堿通過多種途徑調控血壓[24].首先,小檗堿可改善內皮功能,通過維持良好的內皮依賴性血管舒張功能來增強內皮功能,并通過降低主動脈脈搏波速度和增加動脈中層彈性蛋白纖維的含量來保留動脈彈性[25].其次,小檗堿通過激活血管平滑肌細胞中K+通道,并抑制血管緊張素轉換酶(ACE)促進NO/cGMP的直接釋放,以及增強α1-腎上腺素受體拮抗活性而舒張血管,發揮降壓作用[26].然后,小檗堿通過抑制ROS/ERK1/2/iNOS通路緩解高血壓癥狀和抑制交感神經興奮[27].最后,最新發現小檗堿通過調節腸道微生物群,顯著減少Ang Ⅱ誘導的高血壓小鼠的血管功能障礙和病理重塑,發揮對血管的保護作用[28].

2.3 青藤堿

青藤堿在青藤的根莖中含量較高,是青藤的主要活性成分,其經典藥理活性是抗炎和免疫調節,多用于類風濕性關節炎、坐骨神經炎或腰痛等方面的治療[29-31].自20世紀20年代青藤堿被純化以來,這種生物堿的其他藥理特性和治療功效相繼被發現,包括其對高血壓等心腦血管疾病的治療潛力[32].

青藤堿調控血壓的機制是多方面的,包括抑制PKC活性和L型鈣通道,同時激活ATP敏感的K+通道,刺激平滑肌細胞中的β腎上腺素受體,促進內皮依賴型NO和前列腺素I2合成,從而促進血管舒張發揮降血壓的作用[33].青藤堿有望在臨床上通過多通路作用成為治療高血壓的潛在藥物,且預期可通過舒張血管降低心血管系統前后負荷而治療多種心腦血管疾病.

2.4 決明子A

決明子A是一種來自決明子的新型生物堿,最初發現其對大鼠腸系膜動脈有血管舒張作用,經NO合酶抑制劑和K(+)(BK(Ca))通道的非選擇性或選擇性抑制劑預處理后,發現在孤立的腸系膜動脈環中,決明子 A 傾向于增加NO水平,BK(Ca)抑制劑也減弱了決明子A誘導的松弛.因此,推斷決明子A誘導的舒張可能是由內皮NO介導,部分通過BK(Ca)通道激活而發生[34].決明子乙醇提取物(LECS)對野生型小鼠主動脈環血管舒張的影響經評估后表明,LECS本身可以作用于內皮,通過NO合酶和COX抑制劑敏感機制促進內皮依賴性松弛及NO釋放,表現出顯著的內皮功能障礙恢復功能[35].由此推斷決明子A可能主要通過激活NO合酶促進NO釋放,并可誘導血管內皮松弛,發揮舒張血管及保護血管內皮的作用,因而具備治療高血壓的潛力.

2.5 鉤藤甙A

鉤藤作為一種傳統中藥,最早見于宋代醫學經典《普濟本事方》中,具有清熱平肝、疏風安神等綜合功效,天麻鉤藤飲、鉤藤湯等中醫名方已在臨床上對高血壓、癲癇等進行了有效的治療[36-38].目前的研究表明,鉤藤中的特征生物堿,如鉤藤堿、異鉤藤堿等,具有血管舒張作用和阻斷鈣離子通道的作用[39].Yun等[40]分析了從鉤藤中分離出的24種生物堿對去氧腎上腺素(Phe)誘導的大鼠腸系膜動脈收縮的松弛作用,其中,鉤藤苷A以獨立于內皮源性血管舒張因子和內皮的方式,對Phe誘導的收縮表現出最有效的松弛作用.通過熒光顯微鏡、全細胞路徑鉗、分子對接和分子動力學測量血管平滑肌細胞中Ca2+的實驗表明,鉤藤甙A可顯著抑制血管平滑肌細胞的L型鈣通道亞基,從而抑制Ca2+內流,有望成為為潛在的L型鈣阻滯劑,進而發揮降血壓的作用.

3 膳食來源的生物堿

3.1 辣椒素

營養保健品可以作為藥理活性膳食補充劑而充當抗高血壓藥物的安全替代品[41],辣椒素被認為是辣椒中的活性成分,可作為營養保健品食用而發揮調控血壓作用.根據一項涉及363名研究對象的7項臨床試驗的薈萃分析,發酵紅辣椒醬被推薦作為食品添加劑來降低異常高血壓[42].在此之前,已有一項涉及中國9 273名志愿者的大型流行病學研究發現,膳食辣椒素可以降低患高血壓的風險[43].

早在20世紀就有相關實驗證明辣椒素對血壓調節具有雙相作用,最初通過觸發Bezold-Jarisch反射降低血壓,然后,又通過直接血管收縮作用升高血壓[44],且相較于升壓反應的目標,降壓反應的目標對辣椒素脫敏更加敏感,對辣椒素不敏感的動物不存在辣椒素引起的血壓下降[45],并進一步發現辣椒素后期的升壓是通過增加Ca2+進入平滑肌細胞流量引起的[46],但辣椒素的降壓機制一直未得到明確.21世紀的研究解決了這一問題,發現辣椒素主要通過兩種途徑發揮降壓作用,一方面,辣椒素通過介導Ca2+依賴性NO釋放[47]與引起內皮依賴性血管舒張的機制發揮降血壓作用[48],另一方面,辣椒素調控內皮細胞NO的產生正常化[49],通過阻斷上皮Na+通道的活性來抑制腎臟中Na+的重吸收而發揮抗高血壓作用[50].大量實驗表明,被重點關注的辣椒素受體不參與實驗動物的生理血壓調節,盡管其在血壓調節中發揮著重要作用,但缺乏人體驗證,因而辣椒素受體能否成為高血壓的新治療靶點仍有待深入的臨床研究確認[51].

3.2 胡椒堿

胡椒堿是一種酰胺生物堿,最初是從胡椒干果提取物中以黃色結晶固體的形式分離出來[52],天然存在于黑胡椒、綠胡椒和白胡椒中,作為一種對人體存在多種健康作用的天然膳食活性成分而被廣泛關注[53-54].針對心血管疾病的相關研究證明,胡椒堿表現出可通過Ca2+通道介導的血管調節和降血壓作用[55],并可引起胸主動脈松弛,在大鼠高血壓和NO釋放受損的情況下,顯示出潛在的血管保護作用[56].因此,胡椒堿有望成為高血壓治療的膳食補充劑.

4 其他來源的生物堿

4.1 Crambescin C1

Crambescins是來自海綿海甘藍的胍生物堿,其家族中的Crambescin C1(CC)可誘導金屬硫蛋白基因,已被證明參與重金屬解毒、必需金屬的穩態調節及細胞保護免受氧化損傷等過程.

研究表明,CC可增加HepG2細胞中NO的產生,誘導與eNOS激活相關的內皮依賴性舒張和與iNOS激活相關的內皮非依賴性舒張,增加NO并降低血管張力.計算機模擬分析還指出,eNOS,iNOS是CC的靶標和NO增量的來源[57].CC效應是通過與eNOS和iNOS活性位點結合的Crambescin介導的.由此可推斷出CC發揮舒張血管、降低血壓的機制在于CC作為eNOS的底物,促進NO快速釋放,在內皮細胞中穿過細胞膜進入血管平滑肌,激活普遍表達的可溶性鳥苷酸環化酶,以較低的基礎速率催化GTP轉化為第二信使cGMP,cGMP又反過來調節包括蛋白激酶G在內的多種激酶,蛋白激酶G激活肌球蛋白輕鏈磷酸酶,使cGMP介導的平滑肌肌球蛋白去磷酸化,導致血管舒張血壓降低[58].

4.2 Nigellidine

研究表明,在SARS-CoV2感染的初始階段,ACE2被病毒的外周刺突糖蛋白占據后被內化.在這種情況下,Ang Ⅱ水平變高,進一步導致血壓急劇升高,對于高血壓個體尤為不利.在老年人中,它可能導致腦、心臟和腎血管衰竭和死亡[59].因此,篩選能夠有效地與Ang結合蛋白(酶ACE和受體AT)結合的分子,以供整體下調Ang Ⅱ介導的血管收縮及損傷,恢復正常的血管和血管狀態.最終發現配體分子Nigelidine(一種罕見的吲唑型生物堿)能夠有效地與ACE1,ACE2結合,并阻斷AT1/AT2受體,從而恢復Ang Ⅱ介導的血管功能障礙和血管受損,恢復正常的血管狀態,可作為ACE2轉化為Ang的抑制劑或抑制ACE2的羧肽酶活性,控制血管舒張并可能控制血壓波動[60].

5 高血壓治療新思路

低尿酸血癥治療可能對血壓產生有益影響,從而降低心血管風險.最近的橫斷面和隊列研究已發現高尿酸血癥與高血壓的發生密切相關.此外,一項隨機、雙盲、安慰劑對照、交叉試驗表明,無論通過抑制尿酸產生或加速尿酸排泄的途徑,別嘌呤醇和丙磺舒治療均能顯著降低血壓,這意味著尿酸與血壓的升高具有相關性[61-62].

臨床前研究表明,尿酸通過激活腎素-血管緊張素系統表達,特別是ACE-Ang Ⅱ-Ang Ⅱ1型受體途徑升高血壓[63].Ang Ⅱ-(1-7)通過刺激鈉排泄、血管舒張和NO釋放來抵消Ang Ⅱ引起的血管功能障礙,從而有助于降低血壓,相反,Ang Ⅱ-(1-7) 的減少可能促進高血壓和心血管疾病的發展.然而,尿酸與 Ang Ⅱ-(1-7) 的關系一直未明確,直至2020年,才證明了青少年血液循環中較高的血清尿酸水平與較高的Ang Ⅱ/Ang-(1-7) 相關,這是第一項提供證據支持尿酸可能通過抑制Ang-(1-7)導致血壓升高這一概念的研究,這可能是高血壓發展的一個關鍵機制[64].此外,尿酸可能通過對腎臟的直接作用而導致高血壓.Ang Ⅱ部分通過激活腎臟中的鈉潴留機制來增加鈉潴留.相反,Ang-(1-7) 刺激尿鈉排泄,而尿酸相關的Ang-(1-7)抑制可能會增加Ang Ⅱ對鈉潴留的總體影響,進一步引發高血壓[65].綜上所述,調控尿酸的生成有希望成為治療高血壓的一個新途徑.

遺憾的是,盡管已有相當多的實驗數據與臨床證據支持尿酸與高血壓之間的關聯,且已發現高尿酸血癥與高血壓之間的關聯在年輕個體和早產兒中最為明顯,故推測可能存在關鍵的發育治療窗口[66],但研究使用降尿酸藥物降低高血壓患者血壓的臨床試驗卻產生了相互矛盾的結果.盡管短期治療可以降低血壓并改善血管功能,但降低/抑制尿酸的長期效果仍需考證,有待進一步的臨床和機制研究[67].

6 結果與討論

對近幾年不同來源的生物堿在降壓方面的潛力進行分析,傳統藥用植物來源的生物堿研究最為廣泛深入.傳統藥用植物來源的生物堿多依據中醫藥典籍或方劑從傳統中藥中提取,進一步研究其降壓機制,包括直接或間接作用于血管,使血管舒張降壓,調控血管平滑肌細胞上鉀離子、鈣離子通道,調控NO合酶而促進NO釋放等經典途徑.同時,也發現了一些新的潛在降壓機制,如調節腸道微生物、影響機體鹽分攝入、降低血清尿酸等,從側面說明了中醫藥是一個巨大的寶庫,有待深入挖掘.膳食來源的生物堿可以看作治療高血壓的藥理活性補充劑,這與傳統中醫藥的食療觀點不謀而合,相較于傳統藥物,膳食來源的生物堿更加安全,有望參與到高血壓治療的新藥設計中.依托計算機模擬等技術手段,小分子的篩選更具靶向化與深入化,避免了傳統手段費時費力的缺點,將疾病靶點與天然產物作用靶點相結合進行篩選可能是今后研究的重要手段.

然而,現有的研究還存在一些不足.首先,實驗模型的選取多集中于胸主動脈和腸系膜動脈模型,對腹動脈、腦動脈等不同體系的血管研究相對匱乏.其次,研究不夠充分,例如,生物堿舒張血管作用與鉀鈣離子通道之間的聯系尚未明確,相關的潛在機制均有待進一步研究.最后,盡管各種來源的生物堿都表現出治療高血壓的潛在活力,但臨床實驗缺乏長期、大范圍的效果評估,體內的藥動學研究仍然不足,這些問題均對潛力藥物的臨床治療產生影響.綜上,生物堿用于治療高血壓的前景良好,傳統藥用植物及各種膳食在今后可能會作為安全的治療替代劑或補充劑,有望成為未來治療高血壓的替代藥物.