2022年英國風濕病學會《孕期和哺乳期用藥-免疫調節抗風濕藥物和皮質激素類藥物》指南解讀

姚 蓉,董曉靜

(重慶醫科大學附屬第二醫院婦產科,重慶 400010)

風濕性疾病(風濕病)是一大類主要累及關節及其周圍組織的系統性疾病,所涵蓋的病種包括系統性紅斑狼瘡(SLE)、抗磷脂綜合征(APS)、類風濕性關節炎(RA)、干燥綜合征(SS)、系統性硬化病(SSc)、特發性炎性肌病(IIM)、系統性血管炎、脊柱關節炎等[1],治療藥物主要包括非甾體抗炎藥、糖皮質激素及改善病情的抗風濕藥物(DMARDs)。許多疾病需要長期用藥治療,隨意停藥或更換藥物可能導致病情加重甚至危及患者生命,對于特殊時期如妊娠期、哺乳期及父親用藥對母胎的安全性一直是患者非常關心的問題,為此國內外專家針對風濕病圍妊娠期用藥發布了指南或用藥規范。然而,不斷有新研發藥物出現,增加了妊娠期和哺乳期用藥安全性的不確定性,2022年英國風濕病學會(BSR)在2016年指南[2]的基礎上更新了藥物種類和安全性相關的證據,發布《孕期和哺乳期用藥-免疫調節抗風濕藥物和皮質激素類藥物》指南(以下簡稱指南),內容包括抗瘧藥、糖皮質激素、傳統合成的抗風濕藥物(csDMARDs)和免疫制劑、生物合成DMARDs(bDMARDs)和靶向合成DMARDs(tsDMARDs)在妊娠期、哺乳期的安全性及對父親用藥方面的建議[3],見表1。指南補充了bDMARDs和tsDMARDs的推薦意見,旨在為醫務人員使用該類藥物提供依據。根據GRADE標準,推薦等級1表示強推薦、2表示弱推薦,證據等級分別用A、B、C表示,SOA(Strength of agreement)即專家對建議的認可度以百分比表示。

表1 孕期和哺乳期用藥安全性匯總

1 妊娠期風濕病患者使用免疫調節和(或)皮質激素類藥物的一般建議

1.1推薦意見 (1)風濕病患者備孕前應前往專業機構咨詢以便更好地控制疾病,并得到關于妊娠時機、圍妊娠期藥物治療及避孕的建議(GRADE 1A,SOA 99.5%);(2)有妊娠計劃時避免使用妊娠期不相容藥物(GRADE 1A,SOA 100.0%);(3)醫務人員在選擇妊娠期控制母體疾病藥物時應討論并詳細記錄藥物對母體和胎兒各自的風險和益處(GRADE 1A,SOA 99.5%);(4)應在備孕時將孕期避免使用的免疫調節劑替換為可安全用于妊娠期的藥物,并確保更換的新藥仍能控制病情發展(GRADE 1A,SOA 100.0%);(5)若沒有妊娠期可選用的安全藥物,應優先考慮對母親疾病的控制效果而不是對胎兒的潛在風險(GRADE 1B,SOA 99.0%);(6)所有bDMARDs均可在妊娠期用于控制嚴重或處于活動期的母體疾病(GRADE 1B,SOA 98.5%);(7)對于宮內暴露于bDMARDs的新生兒產后疫苗注射時間應根據使用藥物的種類、生物利用度、代謝時間和接種疫苗種類決定(GRADE 1C,SOA 99.5%);(8)盡可能調整藥物劑量至控制疾病進展的最低有效劑量,在評估母親停止治療后疾病發作風險低的情況下可以考慮停藥(GRADE 1B,SOA 100%);(9)部分藥物可能會降低男性的生育力,但目前關于父親暴露與不良母胎結局的相關性研究證據不足,有限的證據認為正在服用抗風濕病藥物的男性可正常備孕(GRADE 2C,SOA 98.4%)。

1.2解讀 風濕病治療藥物復雜多樣,對于治療期間需要備孕的夫妻建議轉診至專業機構進行孕前咨詢,聯合多學科針對性討論母親妊娠期用藥對母體和胎兒的風險和收益,在選擇或更換藥物前,必須考慮到由于藥物不良反應、控制疾病效果減弱而導致母親病情惡化的可能性,原則上以母親的安全為主,選擇對胎兒有潛在益處且不加重母親疾病的藥物。男性患者使用部分藥物可能會降低男性生育力(少精、畸精等),但基于目前已發表的文獻來看,父親暴露并未增加母胎遠近期并發癥發生風險。

2 抗瘧藥物

2.1推薦意見 (1)HCQ仍然是女性患者計劃妊娠且需要藥物治療時可選擇的抗瘧疾藥物,應該在妊娠期持續服用,用藥劑量小于或等于400 mg/d(GRADE 1B,SOA 100.0%);(2)可用于哺乳期(GRADE 1B,SOA 99.5%);(3)父親可以使用(GRADE 2C,SOA 99.3%)。

2.2解讀 HCQ主要用作抗瘧藥物,也具有抗炎和免疫抑制作用。HCQ是妊娠期治療風濕病的常用抗瘧藥物。指南共納入46項包括4 701例妊娠期暴露于HCQ的研究,主要集中在妊娠早期,數據分析后未發現HCQ對妊娠周數和新生兒出生體重的不良影響,甚至可能延長妊娠周數并增加新生兒出生體重。雖然HCQ可以通過胎盤,目前沒有足夠證據說明HCQ增加胎兒致畸風險,一項大型隊列研究納入2 045例妊娠早期暴露于HCQ的母親,雖然結果顯示妊娠早期每天攝入超400 mg HCQ可能略微增加胎兒先天性畸形風險,主要表現為唇腭裂、呼吸系統異常、泌尿系統缺陷[4],由于研究未排除混雜因素影響,仍認為對大多數患者來說妊娠期使用HCQ帶來益處可能會超過這種風險。HCQ可能導致不可逆的視網膜損傷[5],建議HCQ最大劑量不超過400 mg/d。妊娠期應持續使用HCQ,停藥可能導致病情加重或流產發生[6-7]。母乳中檢測到的HCQ濃度小于1%,對母乳喂養的嬰兒無不良影響[8-9]。對13例父親暴露于HCQ的數據分析未發現其增加胎兒不良事件[10]。

3 皮質激素類藥物

3.1推薦意見 (1)潑尼松龍是治療女性妊娠期間風濕病的首選皮質激素類藥物,用藥期間注意監測母親血糖、血壓(GRADE 1B,SOA 100.0%);(2)用藥劑量應小于20 mg/d,并逐漸減量至控制母體疾病的最小有效劑量(GRADE 1C,SOA 99.5%);(3)潑尼松龍哺乳期可使用(GRADE 1B,SOA 100.0%);(4)甲潑尼龍(MP)的胎盤轉運率與潑尼松龍類似,妊娠期及哺乳期均可以使用(GRADE 2C,SOA 99.0%);(5)父親可以使用潑尼松龍(GRADE 1B,SOA 99.3%)。

3.2解讀 用于治療風濕病的皮質激素類藥物主要為糖皮質激素,包括潑尼松龍、潑尼松、MP等,糖皮質激素為強效抗炎藥,在疾病早期可以通過抑制基因表達延緩病情進展[11],這些激素主要在胎盤代謝,僅不到10%的藥物到達胎兒體內。既往研究認為,潑尼松龍對妊娠結局沒有任何不良影響,指南最新納入研究發現潑尼松龍可能增加低出生體重、子癇前期、早產的風險[12]。這一風險可能與大劑量使用潑尼松龍有關,因為一項前瞻性研究未發現每天使用潑尼松龍的劑量小于或等于20 mg是不良妊娠結局的高危因素[13]。目前認為潑尼松龍對早產及胎兒不良結局的影響需要高質量證據證實。潑尼松龍母乳暴露的證據有限,但研究顯示母乳中檢測到的藥物濃度非常低,即使低濃度的藥物不認為會對嬰兒帶來任何風險,可選擇用藥后等待2～4 h哺乳,減少嬰兒的暴露[14]。對于母乳暴露的嬰兒進行長期隨訪未發現不良影響。MP的胎盤轉運率與潑尼松龍類似,但其作用持續時間更長,推測MP同樣可以在妊娠期及哺乳期使用。對4 507例父親暴露于皮質激素類藥物的數據分析未發現其增加胎兒不良事件[10,15-20]。

4 csDMARDs及免疫抑制治療

csDMARDs在治療RA中有一定療效,其作用機制主要是通過對免疫細胞的抑制,間接控制關節等組織的炎癥。常用的csDMARDs包括MTX、SSZ、LEF等。

4.1MTX

4.1.1推薦意見 (1)妊娠期應避免使用任何劑量的MTX,并在妊娠前1個月停用更換為其他妊娠期相對安全的藥物(GRADE 1A,SOA 98.0%);(2)妊娠前1個月內接受小劑量MTX治療(<25 mg/周)的女性應持續補充葉酸(5 mg/d)至妊娠12周(GRADE 1B,SOA 99.5%);(3)小劑量MTX治療期間意外妊娠者應立即停藥,繼續補充葉酸并盡早轉診至專業機構評估胎兒的風險(GRADE 1C,SOA 100%);(4)由于理論風險及妊娠結局數據不足,哺乳期不推薦使用(GRADE 2C,SOA 99.0%);(5)父親可以使用小劑量的MTX(GRADE 1B,SOA 99.3%)。

4.1.2解讀 MTX作為細胞毒性藥物具有明確的致畸性,現認為MTX的致畸風險與用藥劑量有關。已證實妊娠早期大劑量MTX(>25 mg/周)會導致胎兒嚴重畸形,包括頭面部缺陷、手指畸形及脊柱和肋骨缺陷等,但早期暴露于小劑量MTX所導致不良妊娠結局風險暫不明確,需要進一步咨詢胎兒疾病相關專家。MTX可以抑制二氫葉酸還原酶的活性,干擾葉酸合成,從而產生一系列不良反應,孕期使用MTX需大劑量補充葉酸減少胎兒神經管畸形風險[21]。指南縮短了孕前MTX停藥間隔,因為有研究顯示妊娠早期暴露于小劑量MTX的母親與妊娠前停用MTX的疾病組比較胎兒先天性畸形、死亡或新生兒并發癥的風險沒有顯著增加[22-23]。但對3例妊娠早期暴露于MTX的新生兒進行了14個月的產后隨訪發現了MTX相關的遠期并發癥,包括半葉前腦無裂畸形、心臟異常、氣管狹窄需要行切開術和抗癲癇治療。哺乳期用藥安全性仍存在爭議,目前僅報道了2例哺乳期用藥母乳中檢測到低劑量的MTX,未發現不良影響。如果在長期使用小劑量MTX期間進行母乳喂養,應注意監測新生兒的血圖分析。指南分析了2 026例父親暴露于MTX妊娠情況與4 700 599例未暴露的相比沒有發現不良胎兒結局的風險增加,更加確定了父親暴露的安全性。

4.2SSZ

4.2.1推薦意見 (1)SSZ可在整個妊娠期使用,孕前開始補充葉酸(5 mg/d)至妊娠早期(GRADE 1B,SOA 100.0%);(2)健康足月兒哺乳期可使用(GRADE 1C,SOA 99.5%);(3)男性使用SSZ可能導致生育力下降,但沒有證據表明父親不可以使用SSZ,如果用藥期間超過12個月未懷孕,應考慮停用SSZ同時檢查其他可能導致不孕的原因(GRADE 1C,SOA 99.0%)。

4.2.2解讀 SSZ是水楊酸與磺胺吡啶的偶氮化合物,具有抗菌、抗風濕和免疫抑制作用。指南未發現關于SSZ的研究更新,基于既往178例母親在妊娠期暴露于SSZ的數據分析未發現不良妊娠結局。由于SSZ會損害人體葉酸的吸收,因此接受SSZ治療的母親應補充葉酸[21]。尚無研究顯示大劑量補充葉酸(5 mg/d)相較于標準劑量(0.4 mg/d)會增加母兒獲益。SSZ在母乳中含量很低,但避免在用藥期間對早產兒、高膽紅素血癥或葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥的嬰兒哺乳。男性使用SSZ可能出現精子數量減少、精子活力降低及異常精子比例增加等,但對237例父親暴露于SSZ的數據分析未發現其增加胎兒不良事件[16,19,24-25]。

4.3LEF

4.3.1推薦意見 (1)雖然LEF可能不是人類致畸物,但仍缺乏有效證據支持其在妊娠期使用(GRADE 1B,SOA 98.0%);(2)用藥期間考慮妊娠的女性應停藥并進行標準的考來烯胺洗脫程序后換用其他妊娠期可以使用的替代藥物(GRADE 1B,SOA 98.8%);(3)如果服藥期間意外妊娠,立即停藥,并進行標準的考來烯胺洗脫程序后轉診至母胎專家進行咨詢(GRADE 1B,SOA 99.0%);(4)哺乳期不建議使用(GRADE 1C,SOA 99.5%);(5)父親可以使用(GRADE 2C,SOA 99.3%)。

4.3.2解讀 LEF是一個具有抗增殖活性的異唑類免疫調節劑,在妊娠期是禁用藥物。指南分析814例妊娠暴露于LEF的研究未發現不良妊娠結局增加,基于有限的證據目前不認為LEF對人類存在致畸性,仍需要高質量的證據證明其在妊娠期使用的安全性。目前尚無哺乳期暴露于LEF的研究。一項研究報道了2例父親妊娠前3個月使用了LEF并且沒有進行標準的考來烯胺洗脫程序,其導致意外妊娠后沒有發生胎兒不良事件[16,26]。

4.4AZA

4.4.1推薦意見 (1)整個妊娠期可使用AZA(GRADE 1B,SOA 100.0%);(2)哺乳期可使用(GRADE 2C,SOA 99.5%);(3)父親也可使用AZA(GRADE 1B,SOA 99.3%)。

4.4.2解讀 AZA是一種有機化合物,具有嘌呤拮抗作用,其在體內的代謝產物為6-巰基嘌呤(6-MP)和具有治療活性的6-巰鳥嘌呤核苷酸(6-TGN)。經過胎盤屏障僅在胎兒臍血中檢測到6-TGN。目前研究顯示,母親暴露于AZA沒有增加流產、早產、新生兒低出生體重或先天性畸形風險,但新生兒可能伴貧血[27],產后近10年的隨訪未發現不良影響。既往指南建議妊娠期用藥劑量小于或等于2 mg/kg,但大多數研究沒有具體說明在研究人群中使用AZA的平均劑量,也沒有關于限制劑量的明確證據,胎兒和母體6-TGN濃度之間存在強相關性[27],妊娠期應注意監測AZA代謝物濃度并遵循當地指導方針。哺乳期使用AZA的產婦母乳中可檢測到藥物濃度極低且沒有發現對嬰兒的不良影響,建議用藥后等待4 h再哺乳以減少嬰兒的暴露。3 282例父親暴露于AZA后未發現胎兒不良事件增加。

4.5CsA

4.5.1推薦意見 (1)CsA可以在整個妊娠期使用,注意監測母親血壓、腎功能、血糖和藥物濃度(GRADE 1B,SOA 100.0%);(2)哺乳期可以使用(GRADE 2C,SOA 99.7%);(3)父親可以使用(GRADE 1C,SOA 99.3%)。

4.5.2解讀 CsA屬于鈣調磷酸酶抑制劑,通過FKBP結合于鈣調磷酸酶,抑制IL-2的釋放,全面抑制T淋巴細胞的浸潤[28]。關于CsA的安全性研究納入了401例妊娠期暴露的數據未發現胎兒不良結局增加,但母親發生高血壓、子癇前期和妊娠糖尿病等妊娠期并發癥的風險增加,因此用藥期間應加強監測。母乳中檢測到的CsA濃度很低,且接受哺乳的嬰兒血液中CsA濃度低于檢測下限,哺乳期用藥未發現不良反應,若選擇純母乳喂養需要嚴密監測嬰兒一般情況,必要時監測血清藥物濃度。已超過500例父親暴露于CsA,均未發現胎兒不良事件增加。

4.6TAC

4.6.1推薦意見 (1)TAC可以在整個妊娠期使用,注意監測母親血壓、腎功能、血糖和藥物濃度(GRADE 2B,SOA 100.0%);(2)哺乳期可以使用(GRADE 2C,SOA 99.8%);(3)父親可以使用(GRADE 2C,SOA 99.3%)。

4.6.2解讀 TAC同樣屬于鈣調磷酸酶抑制劑。目前有限的證據并未表明自然流產、先天畸形或死胎與妊娠期暴露于TAC之間存在關聯。之前發現少量TAC哺乳期暴露的嬰兒沒有不良影響,新納入13例哺乳期暴露的嬰兒結局也沒有不良結局,臍帶血和母乳中的TAC濃度較低,母乳喂養嬰兒中TAC的相對濃度小于1%,嬰兒血液中的TAC水平低于檢測限值[29]。≥120例父親暴露于TAC后未發現胎兒不良事件增加。

4.7CYC

4.7.1推薦意見 (1)CYC已知有致畸性和性腺毒性,只有疾病嚴重威脅母親生命或器官功能且無其他藥物可選的情況下才考慮使用該藥(GRADE 1B,SOA 99.5%);(2)不推薦哺乳期使用該藥(GRADE 2C,SOA 100.0%);(3)不推薦父親使用該藥,建議用藥前進行精液冷凍保存(GRADE 1C,SOA 99.5%)。

4.7.2解讀 CYC是主要作用于S期的細胞周期的非特異性烷化劑,是明確的人類致畸物且對男女均存在性腺毒性。指南共納入20例孕前[平均(3.7±1.5)年]、妊娠早期暴露于CYC研究提示胎兒流產、先天性畸形、早產風險增加,但未發現對母親有不良影響,建議只在疾病危及母親安全時使用。一項病例報告連續4 d檢測暴露于CYC的母親母乳喂養后嬰兒血液中CYC相對劑量,第1天為4.7%,第4天降至0.9%,未報道嬰兒遠期結局[30],該研究證明了CYC進入乳汁量有限,但作為毒性藥物應謹慎用于哺乳期。

4.8MMF

4.8.1推薦意見 (1)MMF是妊娠禁用藥物,計劃妊娠的女性需至少提前6周停藥或更換妊娠期相對安全藥物(GRADE 1B,SOA 100.0%);(2)服藥期間意外妊娠女性應立即停藥并進一步咨詢近遠期風險(GRADE 1B,SOA 100%);(3)不推薦哺乳期使用(GRADE 2C,SOA 99.7%);(4)父親可以使用(GRADE 2C,SOA 99.3%)。

4.8.2解讀 MMF是一種淋巴細胞增殖強效抑制劑,具有明顯的致畸性,其導致的典型先天性畸形主要包括唇裂和(或)腭裂、小耳畸形伴耳閉鎖、小頜下垂和眼畸形。指南新匯總5項研究共714例妊娠期暴露于MMF的母親出現351例流產、8例死產和38例先天畸形,而在妊娠前停用MMF 6周以上可顯著改善妊娠結局[31]。目前仍沒有關于MMF哺乳期暴露的研究。有少數嬰兒在母親MMF治療期間接受母乳喂養,沒有報道任何不良反應。約300例父親暴露于MMF沒有增加胎兒不良結局。

4.9靜脈注射IVIG

4.9.1推薦意見 (1)整個妊娠期均可使用IVIG(GRADE 1B,SOA 99.5%);(2)哺乳期可使用(GRADE 2C,SOA 100.0%);(3)目前尚無父親暴露的證據,但基于母親使用的安全性,認為父親也可以使用(GRADE 2C,SOA 99.3%)。

4.9.2解讀 IVIG具有免疫替代和免疫調節的雙重治療作用。關于IVIG的研究多側重于IVIG的治療效果,而不是安全性,使用IVIG對妊娠的影響與疾病本身相關而非IVIG所特有,認為IVIG在妊娠期使用不會增加因藥物引起的不良結局。目前仍無IVIG在哺乳期暴露的相關研究,僅2例母親IVIG治療期間檢測乳汁成分發現IgG正常或偏高,IgM正常或偏低。目前尚無有關父親暴露的研究,但基于母親暴露的安全性認為父親暴露同樣安全。

5 bDMARDs

治療風濕病的生物制劑通常作為二線用藥,常與其他DMARDs聯合給藥。bDMARDs為重組蛋白,最常見的是針對特定靶標的單克隆抗體IgG1或受體阻斷蛋白與IgG1的Fc段相連形成的融合蛋白,bDMARDs存在5種作用機制[32]:抑制TNF、阻斷T淋巴細胞共刺激、抑制IL-6受體、耗竭B淋巴細胞、抑制IL-1,代表藥物包括TNFi等。目前對bDMARDs的研究有限,分析發現暴露于bDMARDs不增加流產、死產、先天性畸形、早產和新生兒低出生體重的風險。

5.1TNFi

5.1.1推薦意見 (1)使用INF、ADA、GOL在妊娠前或妊娠期治療無/低活動性疾病時無需更換為胎盤轉運率最低的CZP(GRADE 1B,SOA 100.0%);(2)整個妊娠期間均可使用CZP,并且嬰兒出生后可正常接種疫苗(GRADE 1B,SOA 100.0%);(3)如果認為母親在妊娠期疾病活動風險低,建議在20周停用INF,在28周停用ADA和GOL,在32周停用ETA,以便足月嬰兒可以正常接種疫苗(GRADE 1B,SOA 99.5%);(4)如果母親疾病控制需要,INF、ADA、ETA或GOL可以在整個妊娠期持續使用,但嬰兒應避免在出生6個月內接種活疫苗(GRADE 1B,SOA 100.0%);(5)如果在妊娠期間停用了TNFi,產后在沒有感染或手術并發癥的情況下盡快恢復使用以控制疾病發展(GRADE 1C,SOA 100.0%);(6)哺乳期可以使用TNFi(GRADE 1C,SOA 100.0%);(7)父親可以使用(GRADE 1C,SOA 99.3%)。

5.1.2解讀 目前有5種TNFi的生物制劑被批準用于治療風濕疾病:ETA、INF、ADA、GOL和CZP。TNFi分為單克隆抗體和受體融合蛋白兩種,INF、ADA和GOL是針對TNF-α的單克隆抗體IgG1,ETA是IgG1 Fc區與TNF受體連接形成的融合蛋白,而CZP是缺少IgG1 Fc區的抗TNFα抗體的抗原結合片段(Fab′),這些藥物具有不同的半衰期、生物利用度和胎盤轉移率。結構中包含IgG1 Fc段的TNFi在妊娠16周后能被胎盤轉運,因此妊娠16周前使用TNFi理論上是安全的。大部分關于妊娠期暴露于TNFi的研究沒有發現早產、流產、低出生體重或先天性畸形的風險增加,少部分結論不一致的研究也被認為不良結局的發生與疾病本身有關,目前證據非常有限,無法排除TNFi對胎兒的不良影響。理論上認為,免疫抑制劑抗體通過胎盤可能導致新生兒或嬰兒免疫力降低增加感染風險,不同藥物宮內暴露后在嬰兒體內清除時間不一致,最長可達12個月。因此根據不同TNFi的胎盤轉移率制定了產前停藥時間,前提是在母親妊娠期疾病活動風險低的情況下,目的是使新生兒出生時體內無法檢測到TNFi。由于CZP胎盤轉移率極低沒有限制CZP使用時間。對于嚴重疾病需要在妊娠期持續使用TNFi的情況下建議嬰兒產后6個月避免接種活疫苗。哺乳期暴露于TNFi的研究中發現,部分母乳中可檢測到少量CZP,可檢測到極少量ETA、ADA和GOL,INF通常檢測不到或者低于檢測下限。由于每種藥物的分子量較大,認為所有TNFi均不會被嬰兒吸收。對宮內暴露于TNFi的胎兒進行產后長達5年的隨訪未發現感染或疫苗接種不良反應等不良結局。對751例父親暴露于不同TNFi的數據分析未發現其增加胎兒不良事件。

5.2RTX

5.2.1推薦意見 (1)目前沒有足夠的證據表明RTX可用于妊娠期,建議妊娠期停藥(GRADE 2C,SOA 99.3%);(2)需要控制嚴重疾病且無其他藥物可選的情況下可以考慮使用該藥(GRADE 2C,SOA 99.7%);(3)如果在妊娠晚期使用RTX控制疾病,嬰兒應避免在出生6個月內接種活疫苗(GRADE 2C,SOA 98.7%);(4)有限的證據認為哺乳期可以使用RTX(GRADE 2C,SOA 99.5%);(5)有限的證據認為父親可以使用(GRADE 2C,SOA 99.3%)。

5.2.2解讀 RTX是靶向CD20的單克隆抗體IgG1,在妊娠16周后能通過胎盤。先前指南建議妊娠前停藥6個月僅僅是由于研究發現,妊娠中晚期母親暴露于RTX后嬰兒出生后B淋巴細胞含量低,甚至缺乏,沒有明確報道RTX的致畸性。目前認為仍然缺乏有力的數據說明妊娠期使用RTX是否導致早產、流產、先天性畸形、低出生體重、先天性畸形,但已有部分妊娠前甚至妊娠早期暴露于RTX的母親沒有發現不良妊娠結局。同時也缺乏證據說明RTX對嬰兒免疫系統是否存在影響,建議適當推遲出生后活疫苗接種時間。母乳中檢測到的RTX含量低于0.4%[33],且RTX作為高分子蛋白很難被嬰兒吸收,目前沒有發現哺乳期暴露于RTX后的不良影響,故而支持RTX治療期間哺乳。父親暴露于RTX的證據十分有限,目前沒有發現胎兒不良事件。

5.3IL-6i

5.3.1推薦意見 (1)目前未發現IL-6i的致畸性,但沒有足夠的證據表明IL-6i可用于妊娠期,建議妊娠期停藥,妊娠期如果暴露于IL-6i可能不會造成嚴重后果(GRADE 2C,SOA 99.7%);(2)需要控制嚴重疾病且無其他藥物可選的情況下可以考慮使用該藥(GRADE 2C,SOA 100.0%);(3)如果在妊娠晚期使用IL-6i控制疾病,嬰兒應避免在出生6個月內接種活疫苗(GRADE 2C,SOA 99.3%);(4)有限的證據認為哺乳期可以使用IL-6i(GRADE 2C,SOA 100%);(5)有限的證據認為父親可以使用(GRADE 2C,SOA 99.3%)。

5.3.2解讀 目前用于治療妊娠期風濕病的IL-6i主要包括托珠單抗(TCZ)和沙利魯單抗,其中TCZ應用較多。TCZ為單克隆抗體IgG1結構,現認為妊娠早期暴露于TCZ可能不太有害,指南取消了妊娠前停藥3個月的建議。目前研究發現,妊娠早期暴露于TCZ的母親不增加胎兒先天性畸形率,可能導致較高的流產率,對新生兒出生體重和早產的影響暫不明確,但由于大多沒有排除母體疾病的混雜因素影響,這些結論仍無法令人信服。目前缺乏有關TCZ宮內暴露對嬰兒免疫系統影響的數據,建議在嬰兒出生6個月內避免接種活疫苗。母乳中的TCZ濃度在用藥后第3天達到峰值,顯著低于產婦血清中藥物濃度,哺乳期暴露于TCZ的嬰兒沒有發現不良影響。暫時缺乏母親暴露于沙利魯單抗的研究,報道13例女性治療期間妊娠后7例出現流產,2例父親暴露后孩子健康出生。2項15例父親暴露于TCZ的研究沒有發現任何與藥物相關的影響。

5.4IL-1i

5.4.1推薦意見 (1)目前未發現IL-1i的致畸性,但沒有足夠的證據表明IL-1i可用于妊娠期,建議妊娠期停藥,妊娠期如果暴露于IL-1i可能不會造成嚴重后果(GRADE 2C,SOA 99.8%);(2)需要控制嚴重疾病且無其他藥物可選的情況下可以考慮使用該藥(GRADE 2C,SOA 100.0%);(3)如果在妊娠晚期使用IL-1i控制疾病,嬰兒應避免在出生6個月內接種活疫苗(GRADE 2C,SOA 99.3%);(4)有限的證據認為哺乳期可以使用IL-1i(GRADE 2C,SOA 100.0%);(5)有限的證據認為父親可以使用(GRADE 2C,SOA 99.3%)。

5.4.2解讀 目前用于治療妊娠期風濕病的IL-1i主要包括阿那白滯素(ANA)、卡那單抗(CAN)。ANA是重組人型白細胞介素-1受體拮抗劑(IL-1Ra)無法通過胎盤轉運,CAN作為一種針對IL-1的人源化單克隆抗體在妊娠中期后可能通過胎盤。關于妊娠期暴露于ANA的研究十分有限,指南在原有5例患者的基礎上新增了43例妊娠期使用ANA治療期性發燒和嚴重疾病的母親,除外2例先天性腎臟異常和2例羊水過少以外,沒有發現其他嚴重后果,并且認為導致胎兒腎臟異常的原因無法排除疾病本身,可以將ANA作為妊娠期周期性發熱患者的替代治療藥物。妊娠期暴露于CAN的已知妊娠結局有47例,3例人工流產,9例流產,1例早產,27例為健康新生兒,7例不良結局中3例被認為與CAN暴露有關。12例哺乳期暴露于ANA、4例暴露于CAN的嬰兒均沒有發現不良影響。一項5例父親暴露于ANA的研究未發現任何與藥物相關的影響。

5.5ABA

5.5.1推薦意見 (1)目前未發現ABA的致畸性,但沒有足夠的證據表明ABA可用于妊娠期,建議妊娠期停藥,妊娠期如果暴露于ABA可能不會造成嚴重后果(GRADE 2C,SOA 99.3%);(2)需要控制嚴重疾病且無其他藥物可選的情況下可以考慮使用該藥(GRADE 2C,SOA 99.3%);(3)如果在妊娠晚期使用ABA控制疾病,嬰兒應避免在出生6個月內接種活疫苗(GRADE 2C,SOA 99.3%);(4)有限的證據認為哺乳期可以使用ABA(GRADE 2C,SOA 99.5%);(5)有限的證據認為父親可以使用(GRADE 2C,SOA 99.3%)。

5.5.2解讀 ABA是一種含有IgG1 Fc段的融合蛋白,在妊娠16周后可通過胎盤,目前關于妊娠期使用ABA的研究多聯合使用了其他多種藥物,包括MTX,未發現暴露于ABA的不良妊娠結局風險增加。研究發現,高流產率和致畸率與ABA不相關[34]。目前關于ABA的建議是在臨床評估該藥對母親的益處大于對胎兒的潛在風險的情況下可以選用。母乳中ABA濃度是母親血清水平的1/200～1/300[35],一個案例報道沒有發現母乳暴露的嬰兒出現任何不良反應,現認為哺乳期沒有其他合適治療藥物選擇的情況下可以選用ABA。11例父親暴露于ABA的妊娠結局為10例健康新生兒和1例選擇性終止妊娠。

5.6BEL

5.6.1推薦意見 (1)目前未發現BEL的致畸性,但沒有足夠的證據表明BEL可用于妊娠期,建議妊娠期停藥,妊娠期如果暴露于BEL可能不會造成嚴重后果(GRADE 2C,SOA 99.3%);(2)需要控制嚴重疾病且無其他藥物可選的情況下可以考慮使用該藥(GRADE 2C,SOA 99.5%);(3)如果在妊娠晚期使用BEL控制疾病,嬰兒應避免在出生6個月內接種活疫苗(GRADE 2C,SOA 98.8%);(4)有限的證據認為哺乳期可以使用BEL(GRADE 2C,SOA 99.5%);(5)有限的證據認為父親可以使用(GRADE 2C,SOA 99.3%)。

5.6.2解讀 BEL是一種人源化的抑制B淋巴細胞激活因子的單克隆抗體IgG1。一項納入66例妊娠期暴露BEL的研究發現SLE患者妊娠期使用BEL后流產率與SLE患者的流產率相似[36],BEL可能是SLE患者妊娠期用藥的合理選擇。母乳中BEL濃度是母親血清水平的1/200～1/500[37],2例報道未發現母乳暴露的嬰兒出現任何不良反應,若在使用BEL期間時對新生兒或早產兒哺乳需謹慎。沒有發現父親暴露于BEL的研究。

5.7IL-17i

5.7.1推薦意見 (1)目前未發現IL-17i的致畸性,但沒有足夠的證據表明IL-17i可用于妊娠期,建議妊娠期停藥,妊娠期如果暴露于IL-17i可能不會造成嚴重后果(GRADE 2C,SOA 99.3%);(2)需要控制嚴重疾病時且無其他藥物可選的情況下可以考慮使用該藥(GRADE 2C,SOA 99.0%);(3)如果在妊娠晚期使用IL-17i控制疾病,嬰兒應避免在出生6個月內接種活疫苗(GRADE 2C,SOA 99.3%);(4)有限的證據認為哺乳期可以使用IL-17i(GRADE 2C,SOA 99.5%);(5)有限的證據認為父親可以使用(GRADE 2C,SOA 99.3%)。

5.7.2解讀 IL-17i主要有司庫奇尤單抗(SEC)和依奇珠單抗(IXE),由于IL-17i沒有廣泛應用,先前指南沒有納入推薦。理論上SEC的IgG1結構跟IXE的IgG4結構比更容易通過胎盤。目前報道了妊娠早期244例暴露于SEC和18例暴露于IXE的母親,沒有發現跟這些藥物相關的不良反應。哺乳期暴露于IL-17i的證據有限,無法得出確切的結論,可以肯定的是沒有報道新的安全性問題。父親暴露于IL-17i的報道未發現任何與藥物相關的影響。

5.8IL-12/23i

5.8.1推薦意見 (1)目前未發現IL-12/23i的致畸性,但沒有足夠的證據表明IL-12/23i可用于妊娠期,建議妊娠期停藥,妊娠期如果暴露于IL-12/23i可能不會造成嚴重后果(GRADE 2C,SOA 99.3%);(2)需要控制嚴重疾病且無其他藥物可選的情況下可以考慮使用該藥(GRADE 2C,SOA 98.8%);(3)如果在妊娠晚期使用IL-12/23i控制疾病,嬰兒應避免在出生6個月內接種活疫苗(GRADE 2C,SOA 99.3%);(4)有限的證據認為哺乳期可以使用IL-12/23i(GRADE 2C,SOA 99.5%);(5)有限的證據認為父親可以使用(GRADE 2C,SOA 99.3%)。

5.8.2解讀 烏司奴單抗(UST)是一種全人源“雙靶向”拮抗IL-12和IL-23的IgG1單克隆抗體,先前指南同樣沒有納入推薦。分析517例妊娠早中期暴露于UST的數據表明,UST暴露的活產、流產和先天性畸形的發生率與普通人群及TNFi暴露的一致。在母乳UST濃度非常低甚至檢測不到,母乳喂養的嬰兒的吸收可能很少,如果產后需要使用UST治療不需要停止哺乳,但在哺乳期使用UST需謹慎,特別是早產兒和新生兒。沒有發現父親暴露于IL-12/23i的研究。

5.9阿尼魯單抗 阿尼魯單抗是一種針對Ⅰ型干擾素受體亞單位1的全人型單克隆抗體IgG1j,大部分國家沒有批準使用,僅在臨床試驗中報道了20例用藥期間意外妊娠的患者,發現妊娠后立即停藥,目前沒有發現與該藥相關的先天性畸形和不良事件。目前沒有關于哺乳期暴露的研究,但阿尼魯單抗作為大分子物質可能母乳中含量非常低,即使進入嬰兒體內也很難被吸收。指南對阿尼魯單抗沒有進行推薦。

6 tsDMARDs

6.1推薦意見 (1)沒有足夠的證據表明Janus激酶抑制劑(JAKi)可用于妊娠期,建議孕前2周停藥(GRADE 2C,SOA 99.5%);(2)沒有足夠的證據表明JAKi可用于哺乳期,鑒于JAKi可能進入母乳中,建議哺乳期禁用(GRADE 2C,SOA 99.5%);(3)有限的證據認為父親可以使用JAKi (GRADE 2C,SOA 99.3%)。

6.2解讀 關于在妊娠期間使用tsDMARD的數據仍然很少,先前指南未做推薦。治療風濕病的靶向藥物包括JAKi和阿普米司特。JAKi包括枸櫞酸托法替尼(TOF)、巴瑞替尼(BAR)、烏帕替尼(UPA)。JAKi作為小分子物質理論上可以通過胎盤,半衰期較短(TOF半衰期3 h),但用藥后導致的NK細胞和C反應蛋白下降即使停藥也需要2周才能恢復。關于妊娠期使用JAKi安全性的研究證據十分有限,不推薦妊娠期使用。目前沒有哺乳期使用JAKi的研究,考慮到JAKi理論上可以進入母乳,故不推薦哺乳期使用。目前沒有發現妊娠期使用阿普米司特的研究,指南未做推薦。關于父親暴露于JAKi的證據多源于臨床試驗,認為父親暴露JAKi相對安全。

綜上所述,2022年BSR指南對孕前、妊娠期和哺乳期及父親抗風濕藥使用推薦重新尋找了大量證據,該指南相對放寬了TNFi抑制劑等生物制劑在妊娠前、妊娠期及哺乳期的使用指征,更新了生物制劑如IL-17i、IL-12/23i和靶向制劑的推薦,補充了更多關于父親暴露的證據。