17-OHP和ACTH聯合檢測在新生兒先天性腎上腺皮質增生癥早期診斷中的應用研究

魏玉磊,楊俊梅,楊建麗,解海珍

(鄭州大學附屬兒童醫院/河南省兒童醫院/鄭州兒童醫院檢驗科/鄭州市兒童感染與免疫重點實驗室,河南 鄭州 450000)

先天性腎上腺皮質增生癥(CAH)是一組常染色體隱性遺傳病,主要由于腎上腺類固醇激素生成途徑中的酶缺乏,導致糖皮質激素、鹽皮質激素不足和雄激素過多,可引發失鹽危象和高雄激素血癥等相關臨床表現[1]。21-羥化酶缺乏癥(21-OHD)是CAH最常見的類型,占總發病例數的90%～95%[2]。21-OHD分為經典型(包括失鹽型和單純男性化型)和非經典型[3],約75%經典型CAH患兒在出生后前3周內有失鹽危象,若不及時診斷和治療,會導致新生兒病情迅速加重乃至死亡[4]。有研究證明,新生兒CAH的早期診斷能有效地預防腎上腺危象發生,降低死亡率并改善預后[5]。目前,新生兒CAH早期診斷的研究多為單一指標17-羥孕酮(17-OHP)水平檢測,單一檢測17-OHP的主要問題是特異度差,靈敏度有限,導致高假陽性率和低陽性預測值[6]。因此,本研究旨在探索兩種特異度標志物聯合檢測對新生兒CAH早期診斷的效能評估。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月至2022年6月本院診治的CAH新生兒38例作為觀察組和同期僅高膽紅素血癥新生兒38例作為對照組,收集所有病例的基本信息如性別、年齡、體溫、出生體重、臨床癥狀,并完善入院首次孕酮(PROGⅢ)、17-OHP、ACTH、睪酮(TESTO)的實驗室檢查。納入標準:(1)CAH新生兒患者明確診斷,符合《先天性腎上腺皮質增生癥21-羥化酶缺陷診治共識》[7]。(2)高膽紅素血癥新生兒無其他并發癥。(3)臨床資料和實驗數據完整。排除標準:(1)非首次初診患兒。(2)有嚴重感染、自身免疫病、良惡性腫瘤等并發癥。(3)服用激素類和特殊藥物、手術及放化療患兒。本研究已獲得本院倫理委員會批準(批件號:2023-K-155)且患兒家屬均知情同意。

1.2儀器與方法 采集所有入院患兒24 h內的靜脈血,3 000 r/min,離心10 min。利用羅氏Cobas e801全自動電化學發光分析儀和羅氏診斷試劑盒檢測PROGⅢ、TESTO、ACTH;利用AutoLumo A2000磁微粒化學發光分析儀和安圖生物試劑盒檢測17-OHP。

2 結 果

2.1CAH新生兒的初診臨床表現和體征 CAH新生兒色素沉著占78.9%,外生殖器發育異常占57.9%,嘔吐、腹瀉、喂養困難占39.5%,體重不增占15.8%。

2.2臨床資料及實驗室指標比較 觀察組38例中,男23例(60.5%),女15例(39.5%);對照組38例中,男28例(73.7%),女10例(26.3%)。兩組患兒性別、年齡、體溫、出生體重比較,差異均無統計學意義(P>0.05);兩組患兒PROGⅢ、17-OHP、ACTH、TESTO水平比較,差異均有統計學意義(P<0.001),見表1。

表1 兩組研究對象的臨床資料及實驗室指標比較

2.3各指標的logistic回歸分析 單因素logistic回歸分析表明PROGⅢ、17-OHP、ACTH、TESTO是新生兒CAH患病的影響因素(P<0.05);再進行多因素logistic回歸分析顯示PROGⅢ、17-OHP、ACTH是新生兒CAH的獨立影響因素,對新生兒CAH早期診斷具有重要意義(P<0.05),見表2。

表2 各指標的logistic回歸分析

2.4單一及聯合指標對新生兒CAH的診斷效能比較 PROGⅢ、17-OHP、ACTH、TESTO及PROGⅢ+17-OHP、PROGⅢ+ACTH、17-OHP+ACTH聯合指標進行ROC曲線分析。在單一指標中,PROGⅢ、17-OHP、ACTH、TESTO的AUC分別為0.921、0.918、0.851、0.874。聯合指標中,17-OHP+ACTH的AUC最高為0.954,靈敏度為89.5%,特異度為94.7%。見表3,圖1、2。

圖1 單一實驗室指標的診斷效能比較

圖2 聯合指標的診斷效能比較

表3 單一及聯合指標對CAH的診斷效能比較

3 討 論

在眾多遺傳疾病中,CAH為一組患病率高、危害嚴重、影響生命及生存質量的疾病,CAH患病率占活產嬰兒的1/10 000～1/20 000[8]。新生兒CAH的臨床表現多樣化,多以嘔吐、腹瀉、喂養困難、體重不增、色素沉著為主要就診原因,女性患兒多以典型外生殖器畸形就診[9]。本研究38例CAH患兒中,78.9%存在色素沉著,57.9%存在外生殖器發育異常,39.5%存在嘔吐、腹瀉、喂養困難,15.8%存在體重不增。因此,對于新生兒期出現外生殖器發育異常、色素沉著、持續嘔吐、腹瀉、喂養困難、體重不增以及難以糾正的水電解質紊亂等癥狀者,均應提高警惕,高度懷疑CAH。由于新生兒期大多數臨床癥狀不典型,極易造成誤診和漏診[10],若未及時發現和治療,易出現低鈉血癥、高鉀血癥及代謝性酸中毒等失鹽危象而危及生命[11];輕度表型的CAH患者,在新生兒期未被識別和治療,在青少年和成人中可以表現為高雄激素癥狀:陰毛早現、身材發育過早而矮小,痤瘡、多毛、月經紊亂和生育能力低下等癥狀[12]。因此,應重視新生兒CAH的早期診斷。有研究證實,早篩查、早診斷和早治療可有效防止CAH患者發生嚴重的腎上腺危象,降低死亡率并改善預后[13]。

目前,我國多個省份已經開展新生兒CAH的早期診斷研究,主要通過測定干濾紙血片中的17-OHP水平。大量文獻表明,17-OHP水平受胎齡、出生體重、出生后的生理變化、應激因素(如敗血癥、先天性肺炎、呼吸衰竭等)、采血時間、實驗室方法等眾多因素的影響而出現較高的假陽性率和假陰性率[14-15]。因此,提高新生兒CAH篩查的靈敏度和特異度成為當前亟須解決的問題。有研究報道,不同的類固醇激素指標聯合可以提高篩查的靈敏度和特異度,使假陽性率和假陰性率大幅降低[16]。CAH患兒由于酶缺乏,腎上腺醛固酮和皮質醇合成通路受阻,體內蓄積過多的前體物質如PROGⅢ和17-OHP,其可轉化為雄激素,導致高雄激素血癥。皮質醇和醛固酮缺乏,消除了對下丘腦和垂體的負反饋控制,使得垂體分泌過多的ACTH[17]。

為了確保新生兒CAH早期診斷更加全面有效,同時兼顧社會經濟效益,本研究旨在從PROGⅢ、17-OHP、ACTH、TESTO中篩選出兩項指標聯合的最佳診斷效能組。本研究中,觀察組的PROGⅢ、17-OHP、ACTH、TESTO水平明顯高于對照組(均P<0.001),提示上述4種指標能夠區分新生兒CHA病例。多因素logistic回歸分析顯示PROGⅢ、17-OHP、ACTH是新生兒CAH的獨立影響因素,對新生兒CAH早期診斷具有重要意義(均P<0.05)。分析發現PROGⅢ、17-OHP、ACTH指標兩兩聯合檢測的AUC、靈敏度和特異度顯著高于各單獨檢測(均P<0.05),各聯合指標進行ROC曲線分析發現,17-OHP+ACTH的AUC最高為0.954,靈敏度為89.5%,特異度為94.7%。

綜上所述,新生兒CAH患者PROGⅢ、17-OHP、ACTH、TESTO水平明顯較高;PROGⅢ、17-OHP、ACTH是新生兒CAH的獨立影響因素;17-OHP+ACTH指標聯合對新生兒CAH早期診斷效能最佳,為臨床早期診斷新生兒CAH提供參考依據。