服用二甲雙胍的2型糖尿病患者進行碘造影劑檢查的研究進展

戚燕芝 吳艷萍

上海市松江區中心醫院藥劑科，上海 201600

隨著CT 增強掃描、血管造影等影像學技術的廣泛應用，碘對比劑的臨床使用率也逐漸增加，已成為醫學影像學助力精準診斷的重要手段。二甲雙胍是大部分2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者治療的一線用藥，同時為此類患者單藥治療的標準藥物［1］。其作為全球大部分糖尿病（diabetes mellitus，DM）指南推薦用于T2DM治療中的首選藥物以及聯合療法中的基礎治療用藥，伴隨著大多數患者治療的全過程［2-3］。T2DM是心血管疾病的主要危險因素，冠心病往往與之并存，大多需要行冠狀動脈造影的患者長期服用二甲雙胍。本文就二甲雙胍和碘造影劑合用的臨床研究和相關指南共識作一綜述，以期為臨床治療提供參考。

二甲雙胍

二甲雙胍屬于雙胍類衍生物，因良好的降糖效果及其減輕體質量和其他心血管危險因素的特點成為眾多DM 指南推薦的T2DM 一線治療藥物，是T2DM 患者的治療基石，被醫生及DM患者廣泛使用。二甲雙胍口服后在小腸吸收，本身對腎臟沒有損害，以原型經腎臟排泄，不會與造影劑產生直接作用，但若腎功能低下，一方面腎功能不全本身即可導致乳酸酸中毒（lactic acidosis，LA）的發生，另一方面造影劑腎病使腎功能進一步受損，反過來又加重二甲雙胍在體內蓄積導致乳酸增加，又可使腎功能惡化，引起惡性循環。基于臨床多項實驗證據以及meta分析結果顯示，二甲雙胍在正常使用的前提下引起LA的風險極低，與使用二甲雙胍相比，LA的風險被認為可能和患者合并的基礎疾病有關［4-6］。

碘造影劑

1.造影劑誘導的急性腎損傷

在臨床診斷方面，碘造影劑的應用率很高，經由此項檢查能夠更加直觀地掌握血管走形、分布與管腔充盈情況，有助于診治［7］。隨著在臨床的廣泛使用，其相關的不良反應（adverse reaction，ADR）也隨之增加，尤其是碘造影劑誘導的急性 腎損傷（contrast-induced acute kidney injury，CI-AKI）。CI-AKI 指為排除其他因素，在血管中進行含碘造影劑后引起的急性腎功能受損。盡管造影劑導致的CI-AKI 總發生率較低，但在腎功能不全患者中其發生率可增加，如2017 年一篇刊載于Lancet 的臨床試驗報告腎功能正常的患者，發生CI-AKI 的風險非常低，大概是0.06%，然而對于已有腎損害的高危患者而言，大概呈2.60%的發生率［8］。碘造影劑對于腎臟的毒性源于分子直接的化學毒性（如含碘物質，離子性）、組分內和黏度有關的毒性和滲透毒性。碘造影劑在腎小管和集合管被高度濃縮，一方面可直接損傷腎小管上皮細胞；另一方面，會觸發部分腎血管收縮物質的生成，導致腎小管內壓力提高，使得腎臟血流量下降。故使用造影劑的患者大多會有一過性的腎小球濾過率降低的情況［9］。

2.不同類型造影劑的腎安全性

造影劑根據其滲透性可以分為3 種類型：低滲、等滲、高滲性造影劑。高滲造影劑的代表藥物是離子型有機碘造影劑泛影葡胺，因高滲性造影劑的滲透性高，易造成毒副反應，所以在臨床上盡量避免使用離子型高滲性造影劑。低滲造影劑有非離子型單體和離子型二聚體，與高滲造影劑相比，其ADR 明顯減少、親水性明顯增加。等滲造影劑的代表藥物是非離子型二聚體有機碘造影劑碘克沙醇，其任何臨床濃度都與血漿等滲，安全性相對更高。對于低滲與等滲造影劑在腎安全性方面的比較，有研究表明低滲和等滲造影劑的腎安全性相當［10］。然而最近又有研究發現相比較低滲造影劑，等滲造影劑的腎毒性發生率低，效果更好，尤其在慢性腎功能不全患者中應用等滲造影劑，對患者的血肌酐清除率更友好，可減少對患者的腎毒性，在臨床上應用更為安全［11］。所以為了減少因碘造影劑所致的ADR，我們在臨床上盡量選擇等滲性碘造影劑。

碘造影劑檢查期間合用二甲雙胍的循證證據

1.臨床研究

以“二甲雙胍”“碘造影劑”為關鍵詞檢索萬方、知網、維普、PubMed 等數據庫中有關于臨床上T2DM 患者在碘造影劑診斷檢查中應用二甲雙胍方面的論文數據，共檢索到115篇相關文獻。經過人工去重，對標題和摘要的相關性進行篩選后再進行全文審查最終納入16 篇研究性文獻。16篇研究性文獻中總樣本量3 897例，研究的結局指標皆和LA 或者CI-AKI有關。其中Namazi等［12］、Oktay等［13］、Posma等［14］和Gómez Herrero 等［15］4 篇研究結果均顯示對于腎功能正常、無腎損害或腎功能輕度受損的T2DM 患者行碘造影劑檢查時無需停用二甲雙胍。相關研究結果顯示行造影劑檢查期間持續應用二甲雙胍不會對腎功能造成顯著影響［16-23］。另外，有研究結果則認為對于未合并嚴重腎功能不全的T2DM 患者，行碘造影劑檢查前后連續使用二甲雙胍是相對安全的［24-26］；李耀靜等［27］則是在水化療法的預防措施下及嚴密檢測腎功能的附加條件基礎上行碘造影劑檢查前予以應用二甲雙胍同樣是安全的。根據以上研究文獻可見，大部分的結論表明在腎功能正常或輕度受損的T2DM患者行碘造影劑檢查前后繼續使用二甲雙胍還是相對安全的，并不會增加CI-AKI 和LA 發生率，這也進一步強化了二甲雙胍在碘造影劑檢查中的安全性假設。因此，對于腎功能無異常或者輕微損傷的患者，造影過程中是否需停用二甲雙胍的情況不可同腎功能異常患者一概而論，尚需要展開進一步分析。而小部分研究文獻中并未提及患者術前腎功能情況，所以這些研究結論同樣不能一概而論的適用任何腎功能情況的T2DM 患者，有可能這些研究患者術前腎功能也是正常的［17，21-23］。所以，我們并沒有找到關于二甲雙胍聯用造影劑后必須停用二甲雙胍的直接證據，大部分停用二甲雙胍的建議也只是基于理論知識和指南共識。

2.相關指南共識

早前，由于缺乏關于二甲雙胍和碘造影劑的相關合用安全性證據，臨床只能基于理論以及相關指南共識，選擇在碘造影劑期間停用二甲雙胍來保證患者的用藥安全［28-29］。后來發現碘造影劑合用二甲雙胍對患者的風險極低，指南的限制性開始有所降低［30］。在此背景下，《美國放射學會造影劑手冊（ACR）》［31］現推薦，對于腎小球濾過率（eGFR）＞30 ml/（min·1.73 m2）并且沒有急性腎損傷證據的患者，二甲雙胍無需在碘造影劑給藥前停用，之后也無需進行檢測以評估腎功能。同樣，歐洲泌尿生殖器放射學會此前也支持更保守的方法［32］。現在《歐洲泌尿生殖放射學會Aart（2018）》［33］和《歐洲泌尿生殖放射學會ESUR（2018）》［34］建議eGFR＞30 ml/（min·1.73 m2）且無急性腎衰竭病史的糖尿病患者無論是行靜脈碘造影劑還是二次腎臟暴露的動脈碘造影劑檢查均無需停用二甲雙胍，但若eGFR在30 ml/（min·1.73 m2）以下，存在急性腎衰竭經歷、首次腎臟暴露或者實施靜脈碘造影劑檢查、二次腎臟暴露的動脈碘造影劑檢查皆應暫停使用二甲雙胍，經碘造影劑檢查結束后48 h 再進行eGFR 復查，若腎功能未見明顯變化，可繼續服用二甲雙胍。現今我國的《中國糖尿病腎臟疾病防治臨床指南》［35］中也提及：針對eGFR 在60 ml/（min·1.73 m2）以上的DM 患者，進行造影或全麻術前可繼續服用二甲雙胍，而針對eGFR 處于45～60 ml/（min·1.73 m2）的DM 患者，在造影劑前或全麻術前48 h 需暫時停用二甲雙胍，術后至少48 h 復查腎功能，無惡化的情況下可繼續使用二甲雙胍。另外，《腦血管造影術操作規范中國專家共識》［36］建議：就腎功能正常的患者造影前無需停用二甲雙胍，但在使用造影劑后的2～3 d內需暫停使用二甲雙胍，復查腎功能，待其正常再繼續服用；若患者腎功能異常，應于造影前2 d 以及造影后2～3 d 均暫停服用二甲雙胍，待腎功能復查正常后繼續服用。歐洲心臟病學會（ESC）指南提及，在血管造影期間可繼續服用二甲雙胍，但應于術后3 d 安排腎功能檢查，若檢出腎功能異常，需即刻停用二甲雙胍。但是相比較其他指南共識在這方面的改變，國內的《中華醫學會糖尿病學分會CDS（2020）》［37］建議即使患者eGFR≥60 ml/（min·1.73 m2），在使用碘造影劑時，也需暫停二甲雙胍的治療，在檢查完至少2 d 且腎功能復檢結果未顯示惡化后接著用藥。由此可見，目前國內外的指南共識對碘造影劑手術期間是否停用二甲雙胍的建議基本都基于評估患者腎功能（eGFR）的情況而定，在二甲雙胍合用碘造影劑方面限制性降低的同時各國指南共識仍存在一定的差異。

3.說明書中具體要求

查閱了幾種二甲雙胍說明書，明確指出在碘造影劑相關診療期間應暫停二甲雙胍的使用。具體情況以鹽酸二甲雙胍片（格華止）為例，其說明書禁忌項中寫道在接受血管內注射碘造影劑患者，應該暫停使用本品，注意事項中具體描述為eGFR＞60 ml/（min·1.73 m2）的患者，在檢查前或檢查時必須停服二甲雙胍，在檢查結束48 h 后并再次檢查腎功能無惡化時才可繼續服用二甲雙胍。對于中度腎功能不全eGFR 在45～60 ml/（min·1.73 m2）之間的患者，在接受注射碘造影劑48 h 之前就必須停服二甲雙胍，在檢查結束48 h后并再次檢查腎功能無惡化時才可繼續服用二甲雙胍。我們查閱了碘造影劑說明書（碘佛醇、碘海醇、碘帕醇、碘克沙醇、碘普羅胺等），不同說明書在此問題的描述上有可能存在差異。綜合分析之后，總結出對于正在服用二甲雙胍的糖尿病患者血管內注射碘造影劑前，患者必須測定血清肌酐水平。對于血清肌酐或腎功能正常的患者：在注射碘造影劑時必須停用二甲雙胍并在48 h 后直至腎功能/血清肌酐恢復正常使用。對于血清肌酐/腎功能異常的患者：必須在使用碘造影劑48 h 前就停止服用二甲雙胍，只能在血清肌酐或腎功能水平恢復正常后才能繼續服用二甲雙胍。以上二甲雙胍與碘造影劑的說明書中共同點是無論患者腎功能正常與否都被要求停用二甲雙胍，而停用二甲雙胍的時機則根據患者腎功能的情況而定。

臨床新發現

受傳統思想的長期影響，對碘造影劑應用期間繼續服用二甲雙胍而引發LA 以及引發CI-AKI 的擔憂始終困擾著臨床。T2DM患者的血糖調節過程是一種持續不可斷過程，在行造影檢查時突然停用二甲雙胍，定會引起血糖波動，若術前血糖過高同樣極大可能會引發CI-AKI，同樣對患者不利。臨床領域不斷有新的研究結果顯示，在腎功能正常或者腎功能輕微損傷的患者中，CI-AKI 的發生率在造影期間聯用二甲雙胍時反而降低了［13-14］；有研究發現，可能二甲雙胍并非CI-AKI 的高危因素，甚至對于腎臟可能還發揮著保護效應［38］；二甲雙胍的有關綜述表明，經激活腺苷酸活化蛋白激酶，能夠抑制或降低腎臟纖維化，同時通過削弱炎癥或氧化應激，使內皮功能得到改善，由此改善DM 患者的心血管事件不良結局，有益于腎臟［39-40］。因此，根據以上這些臨床新發現，我們在以后的工作實踐中有必要重新審視相關指南和觀念。

未來展望

雖然目前各國的專家共識和指南對二甲雙胍和碘造影劑合用的推薦意見不一致，存在分歧。然而，碘造影劑的更新使得自身ADR 發生風險不斷減弱，查閱國內外多個數據庫后發現，現今臨床中較少有涉及碘造影劑聯合二甲雙胍引發重度并發癥的研究，尤其是腎功能正常或輕微損傷的患者，在碘造影劑聯合二甲雙胍的臨床研究中，數據結論還是相對安全的，臨床上對于此類T2DM 患者在行碘造影劑檢查期間繼續服用二甲雙胍而導致的不良風險可能被高估了。由于二甲雙胍合用碘造影劑安全性方面的樣本研究數據目前不夠龐大，安全性不能得到完全證實，實際工作中臨床上建議停用二甲雙胍的情況仍居多。因此，對于碘造影劑檢查腎功能不全的T2DM 患者而言，繼續服用二甲雙胍治療的安全性仍然是臨床上一個主要的挑戰問題。接下來需要進一步開展大量隨機臨床試驗來驗證二甲雙胍對各個階段腎功能不全的T2DM 患者行碘造影劑檢查期間的安全性問題，以便更好地指導臨床用藥。

作者貢獻聲明戚燕芝：研究設計、數據采集、撰寫文章；吳艷萍：對文章的知識性內容作批評性審閱、指導