補腎活血法聯合血液透析治療慢性腎衰竭的Meta 分析*

賀鵬飛，劉聰，李紅典，董奧，鄧媛媛，陳澍，馬鈺，張賽，張勉之，3

（1.北京中醫藥大學，北京 100029；2.北京中醫藥大學東方醫院腎內科，北京 100078；3.天津市中醫藥研究院，天津 300120）

慢性腎衰竭（CRF）是各種慢性腎臟病沒有得到及時治療而腎單位受損，腎小球濾過率持續下降，甚至出現腎功能喪失的不可逆損害[1]。糖尿病腎病、多囊腎病、高血壓腎病等均會發展成為此病，代謝功能紊亂、多系統受累均是此病后期的綜合特點[2]。在中國慢性腎衰竭的患病率和發病率約10.8%和0.3%，并呈逐年上升的趨勢[3]。隨病情進一步發展，腎臟替代治療不可避免，自1990 年到2017 年全球透析和腎移植分別增加43.1%和34.4%[4]。在許多高收入國家，終末期腎病患者約占總人口的0.03%，但僅他們的治療就約占年醫療預算的2%～3%[5]。此病隱匿性、復雜性、嚴重性的特點，已成為全球最大的公共衛生問題，給患者、家庭、社會造成沉重負擔[6]。血液透析（HD）是保護慢性腎病患者生命周期以及緩解臨床癥狀的重要腎臟替代方法，但長期的血液透析可能會引發諸多并發癥，并顯著影響透析效果[7]。

中藥對慢性腎功能衰竭患者的臨床癥狀改善有積極作用，可以有效降低肌酐（Scr）和尿素氮（BUN）值，保護殘余腎功能，對于一些終末期透析患者還可以改善透析效果，延長透析間隔，改善生存狀態[8]。補腎活血法是張大寧教授提出并運用于腎臟疾病治療的主要理論，可以有效地改善腎功能，延緩疾病發展[9]。前期有諸多研究及系統評價證明補腎活血法對于腎功能不全的臨床療效[10-12]，但目前尚無補腎活血法輔助透析療效相關的Meta 分析。故本研究通過對補腎活血法聯合血液透析的療效和安全性進行Meta 分析，為臨床用藥提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據知識服務平臺、維普中文科技期刊數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、PubMed、Cochrane Library、EMBase 數據庫、Web of Science 數據庫，檢索自建庫起至2022 年9 月7 日所有文獻。中文檢索詞：血液透析+血透+血液凈化；活血+化瘀+通脈+通絡+破瘀+行瘀+祛瘀；補腎+強腎+益腎+滋腎+保腎+護腎；隨機。英文檢索詞：主題詞為Hemodialysis；自由詞為continuous hemodialysis、home dialysis，中英文文獻均采用主題詞與自由詞結合的方式進行檢索。

1.2 納入標準 1）研究類型：已發表的臨床隨機對照試驗（RCT）。2）研究對象：采用美國2002 年發布的腎臟病生存質量指導（K/DOQI）慢性腎臟病臨床實踐指南之“慢性腎臟病的定義與分期”，符合慢性腎臟病5 期診斷標準[13]，或已接受血液透析的終末期腎病患者。3）補腎活血法文獻篩選方式：文獻題目已提及用方為補腎活血法；若題目為自擬方或經驗方等，根據方劑組成、劑量或作者描述判別方劑主要功效。4）干預措施：試驗組為口服補腎活血中藥聯合透析和常規對癥治療；對照組為單純透析和常規治療對癥療法（包括降壓、控制血糖、糾正貧血、維持水、電解質和酸堿平衡等常規治療）。5）結局指標有以下之一：Scr、BUN、Ccr、中醫證候積分、有效率、不良反應。6）納入研究的患者年齡、性別、來源不限。

1.3 排除標準 1）文獻中研究對象缺失診斷標準或不符合標準者。2）綜述、會議、動物實驗等相關文獻。3）結局指標無法獲得的文獻。4）觀察組或對照組使用針灸、中藥外敷、中藥灌腸、離子導入、穴位注射等其他中醫外治法者。5）重復發表的文獻，只選取數據最全的1 篇。

1.4 資料提取 編制數據提取表，數據單獨提取，并由兩名研究人員交叉核對。如有異議，第3 名研究人員應參加共同討論和解決。若有必要，可通過電話或電子郵箱聯系原作者，以補充和核實文獻中未記錄的數據信息。提取納入文獻的基本特征，包括第一作者、發表年份、樣本量、年齡、性別、干預措施（干預組和對照組）、治療時間、結局指標、不良反應等。

1.5 偏倚風險評價 根據Cochrane 手冊[14]，由兩名評估員進行RCT 風險偏倚，評估研究如有分歧應通過討論或在第三方協助下解決。最終對以下每一個條目作出“high”“low”“unclear”的評價：1）隨機序列的產生。2）分配隱藏。3）對研究者和受試者實施盲法。4）對結局指標評價實施盲法。5）結果數據完整性。6）選擇性報告研究結果。7）其他偏倚來源。

1.6 統計學方法 使用Cochrane 協作網提供的軟件Review Manager 5.3 進行Meta 分析。計數資料采用比值比（OR）表示，計量資料分析采用均數差（MD）表示，若測量結果使用不同度量單位則選用標準均數表示（SMD），并計算兩者95%可信區間（CI）。I2值確定研究之間的異質性，如果P＞0.10，I2＜50%，異質性為可接受，即使用固定效應模型分析。若相反，則表明存在很大的異質性，采用隨機效應模型進行分析。通過敏感性分析尋找異質性來源，或進行亞組分析，以確定臨床特征和方法學是否存在異質性。結局指標相關文獻超過10 篇時，采用漏斗圖分析發表偏倚，若有偏倚通過Stata14.0 軟件進行Egger檢查定量分析發表偏倚，如果仍證實確有發表偏倚則運用非參數剪補法評價偏倚對所得結果的影響。以P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻納入結果 通過多個數據庫篩選共得到1 225 篇文獻，其中CNKI 808 篇、萬方數據知識服務平臺357 篇、維普中文科技期數據庫23 篇、中國生物醫學文獻數據庫38 篇。將數據導入Note Express 3.2 文獻管理軟件，經過去重、瀏覽題目摘要和全文閱讀逐層篩選后，最終納入14 篇符合標準的研究文獻[15-28]，見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 納入文獻基本特征 納入14 篇相關研究文獻[15-28]均為中文文獻，共1 316 例患者，其中試驗組660 例，對照組656 例，見表1。

表1 納入文獻基本特征Tab.1 Basic characteristics of the included literature

2.3 納入研究偏倚風險 使用Cochrane 手冊對納入的14 項研究進行偏倚風險評價。11 項研究均采用了隨機化原則，4 項研究[18，20，25，27]選用了隨機數字表隨機，評為低風險；9 項研究[15-17，21-24，26，28]僅登記為隨機化，并未詳述具體隨機方法，評為不確定；1 項研究為奇偶數隨機，評為高風險[19]。所有研究均未提及分配方法及盲法，評為不確定。所有研究未見脫落或數據缺失，均評為低風險。所有研究無漏報預先設定結局指標的情況，故選擇性報告偏倚評為低風險。所有研究均未提及其他偏倚，故評為不確定。見圖2。

圖2 納入研究偏倚風險圖Fig.2 Risk of bias map of included studies

2.4 療效評價

2.4.1 Scr 14 項研究報告了Scr[15-28]，其中試驗組患者660 例，對照組患者656 例。因各研究采用的檢測方法具有差異性故采用SMD 表示，異質性檢驗結果（P＜0.000 01，I2=90%）提示具有異質性。進行敏感性分析逐一剔除文獻未發現異質性來源，故選用隨機效應模型分析。結果顯示，補腎活血法聯合血液透析組在改善血Scr 值方面優于單純血液透析組，差異具有統計學意義[SMD=-0.94，95%CI（-1.31，-0.57），P＜0.000 01]，見圖3。

圖3 Scr 的Meta 分析結果Fig.3 Meta-analysis results of blood creatinine values

2.4.2 BUN 共納入了13 項研究檢查BUN 水平[15-24，26-28]，其中試驗組患者600 例，對照組患者596 例。由于使用不同的檢查方式，故選用SMD 表示。結果顯示異質性較高（P=0.000 3，I2=67%）屬于中度異質性。經敏感性分析逐一剔除文獻后未發現異質性來源，故運用隨機效應模型分析。結果顯示補腎活血法聯合血液透析組改善血BUN 方面由于單純血液透析組[SMD=-0.86，95%CI（-0.98，-0.74），P＜0.000 01]，見圖4。

2.4.3 Ccr 共納入3 項報告Ccr 的研究[21-22，27]，其中試驗組患者109 例，對照組109 例患者。各研究間未見統計學異質性（P=0.41，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta 分析。結果顯示，試驗組與對照組之間差異有統計學意義[MD=6.06，95%CI（4.35，7.77），P＜0.000 01]，見圖5。

圖5 Ccr 的Meta 分析結果Fig.5 Meta-analysis results of creatinine clearance rate

2.4.4 中醫證候積分 共納入3 項[23，25，27]研究與中醫證候積分相關的文獻，其中試驗組162 例患者，對照組162 例患者。異質性檢驗結果（P=0.002，I2=84%），采用隨機效應模式進行分析。結果顯示，試驗組與對照組之間差異有統計學意義[MD=-5.08，95%CI（-6.19，-3.96），P＜0.000 01]，見圖6。敏感性分析剔除葛紅娣等[23]結果后，異質性結果（P=0.48，I2=0%），固定效應模型分析提示試驗組與治療組差異仍有統計學意義（P＜0.000 01）。

圖6 中醫證候積分的Meta 分析結果Fig.6 Meta-analysis results of the traditional Chinese medicine symtom score

2.4.5 有效率 共有7 項[15，19，21，23，25-27]研究報告了臨床有效率，共納入722 例患者，各研究間未見統計學異質性（P=0.81，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta 分析。結果顯示，試驗組有效率優于對照組，差異有統計學意義[OR=3.28，95%CI（2.21，4.87），P＜0.000 1]，見圖7。

圖7 有效率的Meta 分析結果Fig.7 Meta-analysis of clinical efficacy rate

2.4.6 不良反應 2 項研究記錄了不良反應，其中葛紅娣等[23]的研究報告了出現不良反應，但兩組發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.5 發表偏倚 合并指標中只有血Scr 與BUN 的研究超過10 項，故對兩項指標采用倒漏斗圖法進行發表偏倚分析，通過圖8（左）可知血Scr 散點分布不均勻，且部分散點分布于可信區間外，可能存在發表偏倚。進一步通過Egger 檢驗，結果顯示P=0.028，95%CI[-18.341 46，-1.225 93]，提示存在發表偏倚（P＜0.05）。因此運用非參數剪補法評估發表偏倚對Meta 分析結果的影響，結果顯示剪補前后的隨機效應模型P 值均＜0.05，表明Scr 的Meta 分析結果穩定，存在發表偏倚但對本研究結果未造成影響。

圖8 發表偏倚漏斗圖（左：Scr；右：BUN）Fig.8 Publication bias funnel plot (Left：Scr；Right：BUN)

通過圖8（右）可知BUN 散點分布不均勻，且部分散點分布于可信區間外，可能存在發表偏倚。進一步通過Egger 檢驗，結果顯示P=0.036，95 %CI[-10.922 06，-0.453 844 54]，提示存在發表偏倚（P＜0.05）。因此運用非參數剪補法評估發表偏倚對Meta分析結果的影響，結果顯示剪補前后的隨機效應模型P 值均＜0.05，表明Scr 的Meta 分析結果穩定。

2.6 GRADE 證據等級 運用GRADEprofiler3.6 軟件，從偏倚風險、不一致性、間接性、不精確性及發表偏倚5 個方面對本研究涉及的5 個結局指標進行證據質量評價。其中高、中質量等級0 條，低質量證據2 條，分別是有效率和Ccr，極低質量證據3 條，分別是血Scr、BUN 和中醫證候積分，見表2。

表2 納入研究指標的GRADE 證據評價Tab.2 GRADE evidence evaluation of included study metrics

3 討論

CRF 是諸多慢性腎臟病的后期表現，根據其臨床特征，中醫多將其劃為“腎勞”“癃閉”“關格”等范疇。《小兒藥證直訣》提出“腎主虛，無實也”，反觀CRF 患者多為長期腎臟疾病所累，久病多虛故多致先天之本虧耗。腎藏先天之精，具有推動人體生長發育的作用，若腎虛失封藏則氣化乏源，氣虛無力行血故留而為瘀。正如王清任《醫林改錯》所云：“元氣既虛，必不能達于血管，血管無氣必停留而為瘀。”可見CFR 的基本病機具有本虛標實的特點。隨病情發展腎臟替代是疾病治療的最終結局，而研究已表明無論透析頻次多少，本虛標實的疾病特點貫穿疾病始終[29]，同時透析會誘發諸多并發癥，會影響透析效果[7]。張大寧教授在長期臨床治療基礎上提出了“補腎活血法”治療腎臟疾病，將補腎法與活血法有機結合，并且提出兩者相互協調，通過補腎促進活血，應用活血增強補腎的觀點[9]。

本次Meta 分析共計納入14 項研究，對補腎活血法治療后的Scr、BUN、Ccr 率、中醫證候積分、臨床有效率等結局指標進行了評價。研究結果顯示，補腎活血法聯合血液透析能顯著降低Scr、BUN、中醫證候積分，提高臨床有效率及Ccr。安全性方面，本研究納入的研究只有1 項[23]報道了不良反應，且試驗組與對照組未見統計學差異，說明安全性良好。試驗序貫分析顯示補腎活血法聯合血液透析臨床有效率高于單純血液透析。

根據Cochrane 手冊進行偏倚風險評估與GRADE 證據等級分級結果發現本研究尚存在下述不足：1）納入研究普遍質量較低，多數研究未提及分配隱藏方法與盲法的實施方案，故不排除實施偏倚和測量偏倚的可能性，影響結果的可靠程度。2）未進行長期的隨訪，不能對補腎活血法聯合血液透析的療效進行更為客觀的評價。3）雖然對多數指標均進行了敏感性分析及發表偏倚校正，但是研究多為小樣本RCT，納入樣本量較少，存在病情、地域、治療方案等偏差的影響。

本研究除上述不足外，尚有許多臨床試驗設計的問題：長期透析患者會出現營養不良、微炎癥狀態、繼發性甲狀旁腺功能亢進等并發癥，多數研究在補腎活血中藥聯合血液透析同時會運用對癥的基礎治療，但是治療用藥及藥量多數醫生會根據自身經驗進行調整，而這些差異性會造成研究間的不均衡；腎衰竭患者腎虛血瘀癥的判定尚無統一標準，臨床醫生多根據自身的經驗進行判定并運用補腎活血法，可能會造成研究間的偏倚；本研究納入的多數試驗缺乏對不良反應的記錄及未進行長期隨訪。以上多種因素降低了本次Meta 分析的可信度，故在今后的相關研究中，應開展多中心、分層、大樣本的RCT，注重盲法及分配隱藏的實施，規范入組標準、基礎治療方案，及時記錄匯報不良反應并進行長期隨訪，以提高研究質量，從而更好地評估補腎活血法聯合血液透析的臨床療效。