乳腺癌化療相關(guān)認(rèn)知障礙患者的腦結(jié)構(gòu)及靜息態(tài)功能MRI研究進(jìn)展

曹帥男，陳飛，戴真煜

作者單位：南通大學(xué)第六附屬醫(yī)院（鹽城市第三人民醫(yī)院）影像科，鹽城 224008

0 前言

乳腺癌已成為全球最常見的癌癥[1]。化療是乳腺癌應(yīng)用最廣泛的全身性治療方式，但化療會(huì)產(chǎn)生各種副作用，比如貧血、嘔吐、胃腸道不適、免疫抑制、骨髓抑制及認(rèn)知障礙等[2]。其中，化療相關(guān)認(rèn)知障礙（chemotherapy-related cognitive impairment,CRCI）是癌癥患者化療期間或者化療結(jié)束后的常見并發(fā)癥[3]。CRCI 患者常表現(xiàn)出注意力、記憶力、學(xué)習(xí)能力、執(zhí)行功能、信息處理速度和視空間域損害等方面的困難[4]。據(jù)統(tǒng)計(jì)50%～75%的癌癥患者在化療期間出現(xiàn)認(rèn)知障礙，30%～60%的患者在治療完成后仍然存在CRCI[5-7]。CRCI嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及工作能力，引起臨床醫(yī)生及患者的廣泛關(guān)注。

現(xiàn)階段，神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試的認(rèn)知評(píng)估是檢測(cè)CRCI 的金標(biāo)準(zhǔn)[8]。但目前除了主觀的認(rèn)知量表評(píng)估外，尚無有效、可靠且靈敏的客觀認(rèn)知篩查措施來檢測(cè)CRCI[9]。越來越多的證據(jù)表明，CRCI可能是大腦內(nèi)結(jié)構(gòu)及功能改變的結(jié)果。MRI 作為評(píng)估大腦結(jié)構(gòu)和功能改變的重要方法，可以提供獨(dú)特的認(rèn)知變化標(biāo)志[10]。三 維T1 加 權(quán) 成 像（three-dimensional T1 weighted imaging, 3D-T1WI）、擴(kuò) 散 加 權(quán) 成 像（diffusion weighted imaging, DTI）和靜息態(tài)功能磁共振成像（resting state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）已廣泛應(yīng)用于神經(jīng)病學(xué)和精神病學(xué)，可有效反映大腦灰質(zhì)（gray matter,GM）、白質(zhì)（white matter, WM）結(jié)構(gòu)及功能的變化。本文將對(duì)使用MRI 的乳腺癌CRCI 的相關(guān)臨床研究進(jìn)行綜述，并對(duì)其研究現(xiàn)狀進(jìn)行討論和展望，為乳腺癌CRCI 提供相對(duì)客觀的潛在神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志物，對(duì)CRCI 進(jìn)行早期檢測(cè)、診斷及干預(yù)，提高患者的生活質(zhì)量。

1 乳腺癌CRCI患者腦結(jié)構(gòu)改變

1.1 乳腺癌CRCI患者腦GM結(jié)構(gòu)改變

乳腺癌CRCI 患者的重要病理生理學(xué)基礎(chǔ)是部分大腦區(qū)域的GM 體積（GM volume, GMV）、GM 密度（GM density, GMD）及皮質(zhì)厚度（cortical thickness, CT）發(fā)生改變。LI等[11]基于體素的形態(tài)測(cè)量（voxel-based morphometry, VBM）的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照（healthy controls, HC）組相比，化療使乳腺癌患者額葉皮質(zhì)及小腦的GMD 下降，且發(fā)現(xiàn)右側(cè)額中回GMD降低介導(dǎo)了化療劑量對(duì)言語流暢性的影響，表明化療與認(rèn)知障礙之間的劑量反應(yīng)關(guān)系可能依賴于額葉皮質(zhì)GMD 的降低。PERRIER 等[12]基于VBM 方法的縱向研究發(fā)現(xiàn)與HC 相比，乳腺癌患者在化療后1 年額葉中部、枕葉下回及前扣帶回的GMV 顯著下降，也發(fā)現(xiàn)顳葉、頂葉回及小腦區(qū)域GMV 在化療后1 個(gè)月下降，又在化療后1 年恢復(fù)，而蚓部和舌回的GMV 呈持續(xù)下降；同時(shí)發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者的言語情景記憶檢索能力及執(zhí)行功能顯著低于HC。

目前常用VBM 方法測(cè)量整個(gè)大腦GMD 及GMV，很少有人在癌癥研究中利用基于變形的形態(tài)測(cè)量（deformation-based morphometry, DBM）的方法，DBM 的空間范圍比VBM 更寬，且不容易受到圖像質(zhì)量變化的影響。DE RUITER 等[13]基于VBM 及DBM 方法發(fā)現(xiàn)化療后雙側(cè)GMV減少，尤其是在前額葉腦區(qū)域，且額葉和小腦GMV 衰退和腦過早衰老有關(guān)。由于GM 形成大腦皮質(zhì)，大腦皮質(zhì)也可以用來評(píng)估GM的變化。可用基于表面的形態(tài)測(cè)量（surface-based morphometry,SBM）方法分析CT 這個(gè)參數(shù)，SBM 比VBM 更不容易受到部分體積效應(yīng)的影響。ZHOU 等[14]基于VBM 及SBM 的縱向研究發(fā)現(xiàn)在術(shù)前接受一個(gè)周期化療后的乳腺癌患者大部分腦區(qū)（雙側(cè)額葉、雙側(cè)頂葉、右側(cè)顳葉等區(qū)域）的GMV 及CT 廣泛減少，而海馬體及其周圍腦區(qū)增加，改變的大腦區(qū)域與認(rèn)知受損相關(guān)的區(qū)域一致，表明乳腺癌患者在化療后不久后出現(xiàn)廣泛的形態(tài)學(xué)改變。DANIEL 等[15]的一項(xiàng)縱向前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在5～15年前接受過輔助化療的老年乳腺癌患者（≥65歲）左腦半球（左側(cè)梭狀回、三角部和顳下皮質(zhì)）區(qū)域的皮質(zhì)變薄，表明CT 變薄是接受化療的老年乳腺癌患者認(rèn)知障礙及加速衰老的潛在神經(jīng)影像學(xué)生物標(biāo)志物。

既往還有相似研究發(fā)現(xiàn)化療后乳腺癌患者的GMV、GMD 及CT 的變化，只是GM 發(fā)生變化的區(qū)域略有不同[16-17]。額葉和顳葉的GM變化是較為常見的發(fā)現(xiàn)，其他大腦區(qū)域（如小腦、丘腦）的GM 變化也有報(bào)道。額葉作為易受化療影響的敏感區(qū)域，在工作記憶、執(zhí)行功能和處理速度等認(rèn)知方面有著重要作用，這些認(rèn)知過程在很大程度上服從于額葉介導(dǎo)的大腦系統(tǒng)。這些研究發(fā)現(xiàn)為接受化療的乳腺癌患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙提供了結(jié)構(gòu)性神經(jīng)證據(jù)。

1.2 乳腺癌CRCI患者WM結(jié)構(gòu)改變

盡管血腦屏障對(duì)大腦具有部分保護(hù)作用，但是各種化療藥物可能通過氧化應(yīng)激、血管損傷或免疫反應(yīng)失調(diào)等造成直接或間接的神經(jīng)毒性作用，從而損傷腦實(shí)質(zhì)和改變腦WM 微觀結(jié)構(gòu)，造成患者的認(rèn)知功能下降[18-19]。目前，無創(chuàng)的擴(kuò)散張量成像（diffusion tensor imaging, DTI）已成為檢測(cè)活體組織WM 微觀結(jié)構(gòu)改變的重要方法。DTI 通過測(cè)量水分子的自由擴(kuò)散來實(shí)現(xiàn)對(duì)WM 結(jié)構(gòu)進(jìn)行可視化和表征的技術(shù)，對(duì)WM結(jié)構(gòu)的損傷會(huì)改變定量DTI的參數(shù)，常用的指標(biāo)有平均擴(kuò)散率（mean diffusivity, MD）、各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy, FA）、徑向擴(kuò)散率（radial diffusivity, RD）和軸向擴(kuò)散率（radial diffusivity,AD）等[20-21]。

ZHANG 等[21]的橫斷面研究統(tǒng)一治療方案，發(fā)現(xiàn)與HC相比，基于特定AST方案（表柔比星和環(huán)磷酰胺+多西他賽+他莫昔芬）治療的乳腺癌患者不僅會(huì)出現(xiàn)多個(gè)WM區(qū)域的FA下降，還有AD下降、RD增高，在胼胝體體部與右側(cè)放射冠還出現(xiàn)低FA 與低AD 重疊，且該區(qū)域與執(zhí)行和言語工作記憶下降顯著相關(guān)。秦學(xué)娟[22]的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌CRCI 患者的胝體膝部、胼胝體體部、胼胝體壓部FA 值低于對(duì)照組，表明CRCI患者存在胼胝體的變性，而且嚴(yán)重程度與其認(rèn)知障礙嚴(yán)重程度成正比。

TONG 等[20]的縱向研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者化療后2～3 周內(nèi)雙側(cè)后扣帶回的FA 值下降，且該區(qū)域FA 值下降與記憶功能障礙相關(guān)，表明乳腺癌CRCI 與后扣帶回的神經(jīng)元損傷有關(guān)。DE RUITER等[23]的縱向研究發(fā)現(xiàn)接受蒽環(huán)類藥物化療的乳腺癌患者全腦FA值的減少與認(rèn)知能力的下降直接相關(guān)，全腦FA降低作為乳腺癌患者化療后早期和晚期認(rèn)知功能下降的危險(xiǎn)因素。BLOMMAERT等[24]的縱向研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)前（＜52歲）與絕經(jīng)后（＞60 歲）乳腺癌患者在化療后均出現(xiàn)認(rèn)知障礙，且絕經(jīng)后患者更加嚴(yán)重，同時(shí)絕經(jīng)前患者在化療后5～6 個(gè)月出現(xiàn)廣泛的大腦區(qū)域WM 體積擴(kuò)張，該變化與較低的認(rèn)知功能下降相關(guān)，表明相對(duì)年輕的大腦出現(xiàn)WM 體積的改變，從而對(duì)化療誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性起保護(hù)作用。該研究也提示衰老和化療引起的神經(jīng)結(jié)構(gòu)變化之間存在相互作用，衰老亦是產(chǎn)生認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素。

這些研究表明，腦WM的異常與認(rèn)知能力相關(guān)，這些區(qū)域存在著WM纖維的完整性破壞及神經(jīng)細(xì)胞的變性的結(jié)構(gòu)變化，從而影響了認(rèn)知功能的處理。目前，各種化療方案和各種細(xì)胞毒性藥物的直接和間接神經(jīng)毒性構(gòu)成了治療相關(guān)認(rèn)知障礙的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制。然而既往大部分對(duì)乳腺癌CRCI的神經(jīng)影像學(xué)研究都采用了不一致的化療方案。化療的劑量、周期數(shù)和不同的輔助藥物對(duì)認(rèn)知的作用都是有差異的，化療方案的異質(zhì)性會(huì)削弱識(shí)別化療引起大腦結(jié)構(gòu)和功能改變的結(jié)果。因此在后續(xù)研究中應(yīng)統(tǒng)一化療方案，并可比較不同化療方案對(duì)腦結(jié)構(gòu)和功能改變的影響，從而指導(dǎo)臨床選擇神經(jīng)毒性較小的合適化療方案。

2 rs-fMRI在乳腺癌CRCI中的應(yīng)用研究

rs-fMRI 評(píng)價(jià)局部腦區(qū)功能的指標(biāo)包括低頻振幅（amplitude of low frequency fluctuation,ALFF）、局部一致性（regional homogeneity, ReHo）等。還有評(píng)估不同腦區(qū)間的同步活動(dòng)指標(biāo)包括功能連接（functional connectivity, FC）、腦連接組（腦網(wǎng)絡(luò)）分析等，研究不同腦區(qū)之間的關(guān)系以及相互作用。

2.1 乳腺癌CRCI患者的腦ALFF改變

ALFF 是靜息狀態(tài)下能夠直接反應(yīng)大腦區(qū)域中的自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)。ALFF 分析的是大腦某個(gè)區(qū)域的活動(dòng)幅度信息，其計(jì)算方法是將特定低頻范圍內(nèi)的振幅相加。分?jǐn)?shù)低頻振幅（fractional amplitude of low frequency fluctuations, fALFF）是ALFF 的衍生指標(biāo)，可有效去除腦室的非特異性信號(hào)，是對(duì)ALFF標(biāo)準(zhǔn)化的一種分析措施。既往研究發(fā)現(xiàn)與HC 相比，認(rèn)知障礙患者的認(rèn)知相關(guān)大腦區(qū)域的ALFF 值會(huì)減低，意味著這些區(qū)域大腦神經(jīng)元的自發(fā)活動(dòng)減弱，同時(shí)由于補(bǔ)償效應(yīng)，其他區(qū)域的大腦活動(dòng)將會(huì)增加[25]。

馮偉等[26]的橫斷面研究統(tǒng)一化療方案，發(fā)現(xiàn)接受EC-T（E：表柔比星，C：環(huán)磷酰胺，T：紫杉醇）方案的乳腺癌患者左側(cè)背外側(cè)額上回ALFF值增高，小腦蚓、左側(cè)前扣帶回ALFF 值降低，這些腦區(qū)出現(xiàn)自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)異常并與整體認(rèn)知功能損傷密切相關(guān)。CHEN 等[25]的縱向研究發(fā)現(xiàn)老年乳腺癌患者（≥60 歲）化療前和在化療完成后一個(gè)月內(nèi)的變化：雙側(cè)胼胝體下回和右側(cè)前扣帶回ALFF 增高、左楔前葉的fALFF 降低。該研究側(cè)重于接受輔助化療的老年乳腺癌患者，老年乳腺癌患者較易發(fā)生CRCI。而前扣帶回作為額葉的一部分，調(diào)節(jié)著動(dòng)機(jī)、決策和學(xué)習(xí)等基本認(rèn)知過程[27]。額葉的重要認(rèn)知功能，容易受到化療相關(guān)的功能改變的影響[28]。楔前葉作為默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default mode network, DMN）的功能核心，是化療相關(guān)大腦改變的關(guān)鍵大腦區(qū)域[25]。既往這些研究都局限于掃描期間大腦活動(dòng)是靜態(tài)的，但在靜息狀態(tài)下，大腦中仍存在持續(xù)的自發(fā)激活和信息傳遞，而目前對(duì)乳腺癌CRCI 動(dòng)態(tài)自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)的研究較少，因此在后續(xù)研究中可利用動(dòng)態(tài)滑動(dòng)窗口方法有效地捕獲大腦自發(fā)活動(dòng)的動(dòng)態(tài)特征，對(duì)大腦功能的改變提供更加全面的了解。

2.2 乳腺癌CRCI患者的腦ReHo改變

ReHo 是評(píng)估體素與其相鄰體素之間的神經(jīng)活動(dòng)同步性，描述血氧水平依賴信號(hào)的局部同步性，是一種高效、可重復(fù)和可靠的神經(jīng)影像學(xué)指標(biāo)。很多研究利用ReHo分析方法來探討靜息狀態(tài)下大腦自發(fā)活動(dòng)異常與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系。SHEN 等[29]的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)化療完成后6～12 個(gè)月乳腺癌組額頂葉平均ReHo值顯著低于對(duì)照組。MO等[30]的縱向研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者化療后2～3 周的右側(cè)顳中上回、左側(cè)背外側(cè)前額葉皮層和中央前回等區(qū)域的ReHo值顯著降低，并且左側(cè)背外側(cè)前額葉皮層的ReHo 變化與注意表現(xiàn)相關(guān)，而中央前回的ReHo 變化與短時(shí)記憶的改變相關(guān)。BAI等[31]的縱向研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者化療后2～3周識(shí)別記憶明顯下降，右側(cè)眶額區(qū)和左側(cè)背外側(cè)前額葉皮層的ReHo值升高，小腦前下葉、小腦葉、右側(cè)顳中回和顳上回等ReHo值上升。這些大腦區(qū)域與執(zhí)行功能、記憶和學(xué)習(xí)以及情緒調(diào)節(jié)方面有關(guān)[32]。

大多數(shù)關(guān)于非中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥認(rèn)知變化的研究都集中在接受化療的乳腺癌女性。但其他類型癌癥幸存者在化療后也普遍存在CRCI，包括結(jié)直腸癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌和血液系統(tǒng)惡性腫瘤。比如LIU 等[33]的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)接受不同化療方案的非小細(xì)胞肺癌患者認(rèn)知功能下降，雙側(cè)額上回、額中回及左側(cè)額下回的ReHo值降低，雙側(cè)島葉和尾狀核的ReHo值升高。然而，在局限性、轉(zhuǎn)移性癌癥和血液系統(tǒng)癌癥之間CRCI 可能存在差異，不同癌癥的不同治療方式也會(huì)導(dǎo)致CRCI的不同。

2.3 乳腺癌CRCI患者的腦FC改變

FC 是分析不相鄰腦區(qū)血氧水平依賴信號(hào)的時(shí)間一致性，評(píng)估不同解剖腦區(qū)間的同步活動(dòng)，一個(gè)特定與認(rèn)知相關(guān)的行為動(dòng)作的實(shí)現(xiàn)，需要不同的腦區(qū)進(jìn)行信息傳遞，如果不同腦區(qū)存在神經(jīng)活動(dòng)模式的相關(guān)性，則表明這些不同腦區(qū)在時(shí)間維度上具有高度的功能同步性。分析FC的主要方法是基于種子點(diǎn)相關(guān)分析和基于體素的相關(guān)分析。

BUKKIEVA 等[34]的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)與HC 相比，乳腺癌患者治療后患者內(nèi)側(cè)前額葉皮層與右側(cè)梭狀回、左中央前回皮層的FC減少，內(nèi)側(cè)前額葉皮層與兩側(cè)頂葉皮層之間的FC增加。WANG等[35]的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者化療后一個(gè)月右側(cè)背外側(cè)前額葉皮層與右額下回、右額內(nèi)側(cè)回、左顳上回的FC 較HC 組顯著降低，且發(fā)現(xiàn)執(zhí)行功能障礙與右側(cè)背外側(cè)前額葉皮層與右額下回的FC相關(guān)。另外PARK等[36]的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)化療后六個(gè)月出現(xiàn)認(rèn)知障礙的乳腺癌患者右側(cè)背外側(cè)前額葉皮層與對(duì)側(cè)小腦小葉Ⅶ區(qū)和小腦蚓部Ⅺ區(qū)之間的FC增加。前額葉皮層是一個(gè)關(guān)鍵的皮質(zhì)區(qū)域，作為腦部的控制中心，可以對(duì)多個(gè)輸入結(jié)構(gòu)的信息進(jìn)行整合、優(yōu)化，并通過與其他皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域的連接將更新的信息聚集到輸出結(jié)構(gòu)，梭狀回是顳葉和枕葉腹側(cè)皮層交界處的重要區(qū)域，它們?cè)谡J(rèn)知過程、情緒調(diào)節(jié)、動(dòng)機(jī)、社交能力及視覺感知過程中起著至關(guān)重要的作用[34,37]。

ZHUANG 等[38]的縱向研究發(fā)現(xiàn)化療誘導(dǎo)閉經(jīng)的乳腺癌患者在化療后一周雙側(cè)海馬體與大腦后部區(qū)域（左側(cè)梭狀回、顳下回和顳中回、枕下回、左側(cè)舌回和海馬旁回）的FC增加，化療可能會(huì)介導(dǎo)化療誘導(dǎo)閉經(jīng)患者視覺處理的海馬-后皮質(zhì)回路，造成乳腺癌患者出現(xiàn)記憶及視覺移動(dòng)方面的認(rèn)知障礙。既往也有相似結(jié)果發(fā)現(xiàn)海馬體與其他大腦區(qū)域的異常FC，只是區(qū)域略有不同[39-40]。海馬體是乳腺癌CRCI 患者中易受影響的大腦區(qū)域，更容易受到化療誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性的影響[41]。海馬體在編碼和存儲(chǔ)記憶、調(diào)節(jié)壓力和情緒方面起著重要作用[42]。乳腺癌化療患者的認(rèn)知功能障礙與海馬體和顳枕區(qū)、額葉的異常FC 密切相關(guān)。

TAO 等[43]使用體素-鏡像同位連接（voxel-mirrored homotopic connectivity, VMHC）方法評(píng)估乳腺癌患者同位腦區(qū)中的FC，通過計(jì)算一側(cè)腦半球中每個(gè)體素在另一側(cè)腦半球中的鏡像體素之間的靜止?fàn)顟B(tài)FC，是一種有效且敏感的評(píng)估腦半球間功能協(xié)調(diào)性的技術(shù)；該橫斷面研究發(fā)現(xiàn)接受化療后的乳腺癌患者在記憶和執(zhí)行功能方面存在顯著的認(rèn)知障礙，同時(shí)后扣帶回、島葉和中央后回VMHC降低，而執(zhí)行功能改變與后扣帶回VMHC 改變相關(guān)、記憶損害與島葉VMHC改變相關(guān)。

以上關(guān)于乳腺癌FC 的研究都是基于FC 在靜息掃描過程中保持穩(wěn)定的假設(shè)，但是實(shí)際上腦內(nèi)FC 會(huì)隨著時(shí)間產(chǎn)生波動(dòng)。而動(dòng)態(tài)功能連接（dynamic functional connectivity, dFC）是一種反映時(shí)間窗內(nèi)連接強(qiáng)度變化的指標(biāo)，可以體現(xiàn)大腦短期內(nèi)FC 動(dòng)態(tài)變化，揭示更深層次的腦神經(jīng)活動(dòng)。KESLER 等[44]的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌治療前患者出現(xiàn)全腦dFC的下降，而較低的dFC與較嚴(yán)重的整體認(rèn)知功能障礙相關(guān)。LUIJENDIJK 等[45]的縱向研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者化療后六個(gè)月DMN 的dFC 降低與記憶功能降低有關(guān)，表明化療改變了dFC在記憶功能中的作用。

2.4 乳腺癌CRCI患者的腦網(wǎng)絡(luò)改變

人類的認(rèn)知活動(dòng)是大腦中多個(gè)功能神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)協(xié)同作用的結(jié)果，有網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部的活動(dòng)，也有網(wǎng)絡(luò)之間的協(xié)同活動(dòng)[46]。rs-fMRI 中研究最廣泛的功能網(wǎng)絡(luò)是DMN，由高度互聯(lián)的新皮層區(qū)域組成，通常包括后扣帶回、楔前葉、內(nèi)側(cè)額葉、中顳葉、外側(cè)頂葉以及海馬[47]。在乳腺癌患者中，DMN 比其他大腦網(wǎng)絡(luò)更容易受到化療的影響[48]。

MIAO 等[49]的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者化療后一個(gè)月DMN 中樞與背內(nèi)側(cè)前額葉皮層和內(nèi)側(cè)顳葉子系統(tǒng)之間的FC 顯著降低，內(nèi)側(cè)顳葉子系統(tǒng)中部分腦區(qū)的低FC 與乳腺癌化療后注意力功能障礙相關(guān)。CHEN 等[50]基于圖論分析方法縱向評(píng)估DMN 各子網(wǎng)絡(luò)之間的相互連接，與HC組相比，發(fā)現(xiàn)化療前老年乳腺癌患者（≥60 歲）的前DMN 子網(wǎng)絡(luò)連接較弱、后DMN 子網(wǎng)絡(luò)連接較強(qiáng)，但化療完成一個(gè)月后，這種模式被逆轉(zhuǎn)，表明化療后老年癌癥患者的DMN 改變、認(rèn)知功能和衰老密切相關(guān)。FENG 等[51]的縱向研究基于獨(dú)立成分分析發(fā)現(xiàn)化療可能會(huì)誘發(fā)靜息狀態(tài)網(wǎng)絡(luò)的廣泛異常，在化療后一周靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)FC出現(xiàn)廣泛下降，但后DMN 與感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)之間的連接在化療后六個(gè)月呈現(xiàn)恢復(fù)趨勢(shì)，而前DMN 與中央網(wǎng)絡(luò)、感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)和視覺網(wǎng)絡(luò)之間的FC 繼續(xù)下降。以上這些研究表明DMN 的改變可以為發(fā)現(xiàn)乳腺癌CRCI 的潛在神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志物提供支持，為觀察腦功能損害過程和隨后的認(rèn)知康復(fù)干預(yù)提供了重要依據(jù)。同時(shí)，既往也有與CRCI相關(guān)的功能和結(jié)構(gòu)研究發(fā)現(xiàn)部分腦區(qū)會(huì)恢復(fù)到基線水平，急性損傷大多在化療后1個(gè)月出現(xiàn)，1年后（部分）恢復(fù)。表明化療引起的腦結(jié)構(gòu)和功能損傷可能是暫時(shí)的，后續(xù)會(huì)隨著時(shí)間的推移而恢復(fù)，但部分腦結(jié)構(gòu)和功能改變會(huì)持續(xù)存在，導(dǎo)致長(zhǎng)期的認(rèn)知功能損傷。并且這些異常的腦區(qū)改變不確定是化療后急性效應(yīng)的持續(xù)變化，還是化療后某一時(shí)間發(fā)生的遲發(fā)性腦損傷。因此，乳腺癌CRCI 需要進(jìn)一步的長(zhǎng)期隨訪研究。

另外，HENNEGHAN 等[52]的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者治療后有更嚴(yán)重的主觀執(zhí)行功能障礙、更差的記憶能力和更低的突顯網(wǎng)絡(luò)連接，還發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者執(zhí)行功能障礙與前扣帶回和島葉的連接相關(guān)。SHEN 等[29]的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者化療后6～12 個(gè)月額頂葉平均fALFF 升高、枕葉平均fALFF 降低，造成功能性背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)（dorsal attention network, DAN）的改變，DAN 起源于額頂葉，并在枕葉做出反應(yīng)，在人類大腦自上而下的注意力自主控制中起重要作用。SHEN 等[53]在此研究的基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者DAN 改變的潛在機(jī)制可能是由于額頂葉神經(jīng)活動(dòng)不足而無法驅(qū)動(dòng)DAN，并且可能與神經(jīng)心理困擾的影響有關(guān)。YANG 等[54]基于圖論方法的縱向研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前進(jìn)行化療的乳腺癌患者大腦形態(tài)網(wǎng)絡(luò)發(fā)生了重組，在整體和局部水平上都表現(xiàn)出異常的拓?fù)涮匦裕貏e是在中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)中，表明術(shù)前化療破壞了乳腺癌患者腦形態(tài)學(xué)網(wǎng)絡(luò)的認(rèn)知平衡。

3 總結(jié)與展望

目前大量乳腺癌化療后腦MRI的研究表明，大腦結(jié)構(gòu)和功能異常改變可能是CRCI的生物標(biāo)志物。雖然在化療多年后乳腺癌患者可能會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知、結(jié)構(gòu)及功能的恢復(fù)，但一些改變會(huì)隨著時(shí)間的推移而持續(xù)存在。然而現(xiàn)階段，相同成像模式的研究間存在一些不一致的結(jié)果，這可能是由認(rèn)知評(píng)估、化療方案、人群特征及圖像處理方法的差異導(dǎo)致的。未來的研究需要建立一種標(biāo)準(zhǔn)化的認(rèn)知評(píng)估、化療方案和MRI 圖像后處理方法。采用前瞻性、縱向、多中心的研究方法，使用先進(jìn)的多模態(tài)MRI發(fā)現(xiàn)更具特異性的大腦結(jié)構(gòu)及功能的動(dòng)態(tài)變化。目前主要是對(duì)接受化療的乳腺癌患者進(jìn)行大規(guī)模隊(duì)列研究，但也仍然不確定認(rèn)知缺陷是否由治療、癌癥本身或心理因素引起，而年齡、遺傳多態(tài)性和心理社會(huì)因素等因素可能導(dǎo)致更高的認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)。因此未來研究應(yīng)不應(yīng)局限于化療，需要結(jié)合癌癥患者的治療軌跡對(duì)CRCI進(jìn)行進(jìn)一步研究，并研究哪些因素更易造成CRCI。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：戴真煜、陳飛設(shè)計(jì)本研究方案，對(duì)稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改；曹帥男起草和撰寫稿件，分析文獻(xiàn)及研究進(jìn)展；陳飛主要負(fù)責(zé)檢索既往研究文獻(xiàn)，分析或解釋文獻(xiàn)，對(duì)稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改；曹帥男、陳飛、戴真煜獲得了江蘇醫(yī)藥職業(yè)學(xué)院臨床學(xué)院科研項(xiàng)目的基金資助；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對(duì)本研究的所有方面負(fù)責(zé)，確保本研究的準(zhǔn)確性和誠(chéng)信。