多囊性腎臟發育不良胎兒的遺傳學病因、影像學表現及妊娠結局分析*

姜璐璐， 梁喆， 彭圓， 許良云

（揚州大學附屬淮安市婦幼保健院 醫學遺傳與產前篩查科， 江蘇 淮安 223000）

多囊性腎臟發育不良是一種伴隨輸尿管閉鎖、正常腎實質被多個大小不等且互不相通的腎囊腫替代的先天性發育異常，腎臟一般無功能，是常見的出生缺陷疾病之一，在兒童時期較為常見[1-2]。該病多為單側發病，常出現腎臟增大、腎實質回聲增強等，當雙腎受累時，還可表現為羊水過少及膀胱不充盈，導致腎臟的彌漫性發育不良，最終發展為腎衰竭甚至尿毒癥[3-4]。

有研究顯示，多囊性腎臟發育不良與染色體拷貝數變異有關，只有遺傳學檢測能明確致病基因，從基因層面明確病因[5]。此外，大多數胎兒多囊腎可在懷孕20～24 周行排畸檢查時被發現，一般表現為胎兒腎臟異常增大，腎內回聲異常增強，但易與其他腎臟多囊性疾病混淆[6]。胎兒腎臟在胚胎期不承擔排泄廢物、維持體內穩定的功能，此時即使腎臟存在嚴重的結構和功能缺陷，胎兒仍可正常生長發育，但出生后腎臟功能迅速成熟，患腎不可避免地出現萎縮，但若對側腎正常，則不會對患兒發育造成太大影響，但如果雙腎均嚴重發育異常，最終可能導致不良后果[7]。基于此，本研究旨在分析胎兒多囊性腎臟發育不良的遺傳學病因、影像學表現及妊娠轉歸，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2017 年5 月—2023 年5 月揚州大學附屬淮安市婦幼保健院收治的80 例多囊性腎臟發育不良胎兒的臨床資料。孕婦年齡20～40 歲，平均（29.14±5.07）歲；孕周16～32周，平均（23.52±4.39）周。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，胎兒家屬均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①超聲檢查診斷為多囊性腎臟發育不良；②孕婦及家屬同意進行遺傳學檢測；③臨床資料完整。

1.2.2 排除標準 ①有超聲檢查禁忌證；②雙胎妊娠；③孕婦患有嚴重內科疾病。

1.3 方法

1.3.1 遺傳學檢測 超聲引導下行羊膜腔穿刺術或臍血管穿刺，留取羊水或臍帶血，送實驗室對組織樣本進行細胞培養、收獲、制片，進行G 顯帶染色，分析染色體核型。采用染色體微陣列分析技術檢測，美國Affymetrix 公司提供CytoScan 750K 芯片，依次進行DNA 的消化、連接、PCR 擴增、純化、標記、芯片雜交、洗滌、掃描及數據分析等實驗流程。對拷貝數變異（copy number variation, CNV）≥ 100 kB 的片段進行分析，參考公共數據庫進行結果判讀，以此判斷CNV 的性質，可分為良性CNV、致病性CNV、臨床意義不明CNV（可能致病性、可能良性、不確定性）。對致病性CNV 用實時熒光定量聚合酶鏈反應進行驗證，同時抽取父母外周血樣本進行親代驗證遺傳或新發變異檢測。

1.3.2 影像學檢查 應用彩色多普勒超聲診斷儀（美國GE 公司，Voluson E8 型），探頭頻率3.5 MHz。孕婦仰臥，經腹行超聲檢查，評估胎兒生長發育情況，常規掃查胎兒系統結構，觀察腎臟大小、形態、回聲、血流及輸尿管、膀胱情況等，由2 名專業醫師對圖像進行分析。

1.3.3 妊娠轉歸 對胎兒進行隨訪，收集分娩信息（活產、胎死宮內、自然流產、人工終止妊娠、新生兒死亡）、是否合并其他系統異常、產后影像學檢查結果、是否進行手術治療及手術效果等。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 24.0 統計軟件。計數資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 遺傳學病因

11 例（13.75%）胎兒存在染色體檢查異常。其中，染色體數目異常1 例（1.25%），為21-三體綜合征；10 例（12.50%）存在染色體CNV，其中9例（11.25%）含有致病性CNV，包括6 例（7.50%）22q11.2缺失綜合征、2 例（2.50%）22q13.2 缺失綜合征、1 例（1.25%）7q11.23 缺失綜合征，剩余1 例（1.25%）為臨床意義不明CNV。見表1。

表1 多囊性腎臟發育不良胎兒染色體微陣列分析結果

2.2 影像學表現

80 例多囊性腎臟發育不良胎兒中，39 例（48.75%）為左側多囊性發育不良腎（見圖1），37 例（46.25%）為右側多囊性發育不良腎（見圖2），剩余4 例（5.00%）為雙側多囊性發育不良腎（見圖3）。單純泌尿系統異常64 例（80.00%）（見圖4），合并其他系統異常16 例（20.00%），常見心血管系統異常8 例（見圖5）、肢體骨骼異常3 例（見圖6）和神經系統異常3 例（見圖7），部分胎兒合并顱腦、面部或消化系統等異常。

圖1 孕26周胎兒產前超聲檢查顯示左腎多囊性發育不良（縱切面）

圖2 孕30周胎兒產前超聲檢查顯示右腎多囊性發育不良（橫切面）

圖3 孕23周胎兒產前超聲檢查顯示雙側多囊性發育不良腎（橫切面）

圖4 孕25周胎兒產前超聲檢查顯示左腎多囊性發育不良（橫切面）合并單純泌尿系統異常

圖5 孕22周胎兒產前超聲檢查顯示右腎多囊性發育不良合并心血管系統異常

圖6 孕23周胎兒產前超聲檢查顯示右腎多囊性發育不良合并肢體骨骼異常

圖7 孕23周胎兒產前超聲檢查顯示右腎多囊性發育不良合并神經系統異常

單純性泌尿系統異常胎兒、合并其他系統異常胎兒的致病性CNV 檢出率分別為10.94%（7/64）和12.50%（2/16），經χ2檢驗，差異無統計學意義（χ2=0.070，P=0.791）。單純性泌尿系統異常胎兒中，單側多囊性發育不良胎兒、雙側多囊性發育不良胎兒的致病性CNV 檢出率分別為9.84%（6/61）和33.33%（1/3），經χ2檢驗，差異無統計學意義（χ2=0.106，P=0.745）。

2.3 妊娠結局

對80 例多囊性腎臟發育不良胎兒進行隨訪，失訪8 例（10.00%），父母不愿承受孩子可能出現腎功能不全風險選擇人工終止妊娠31 例（38.75%，包括11 例染色體異常者），胎死宮內0 例（0.00%），活產41 例（51.25%），其中產后死亡1 例（1.25%）。

31 例人工終止妊娠胎兒中，22 例為單側多囊性發育不良腎，1 例為雙側多囊性發育不良腎，6 例為單側多囊性發育不良腎合并其他系統異常，2 例為雙側多囊性發育不良腎合并其他系統異常。

41 例出生胎兒中，38 例為單純泌尿系統異常，3 例合并其他系統異常。單純泌尿系統異常中，3 例出生后復查超聲提示雙腎發育正常，15 例出生后出現患腎逐漸萎縮甚至消失，1 例切除患腎后生長發育正常，19 例出生后生長發育均無異常，家長未帶患兒進行泌尿系統檢查。合并其他系統異常中，2例合并室間隔缺損，1 例合并十二指腸梗阻，患兒出生后均出現患腎發育不全、逐漸萎縮甚至消失，僅有1 例患兒接受了其他系統手術治療。

1 例產后死亡患兒為雙側多囊性發育不良腎，產前、產后診斷一致，染色體檢查未見異常，出生后小便不暢，腎功能異常，2 個月后死亡。

3 討論

胎兒腎臟囊性疾病因其病因和遺傳方式明顯不同，臨床特征及預后也不同，遺傳因素導致的胎兒腎囊性疾病主要是嬰兒型多囊腎和成人型多囊腎，嬰兒型多囊腎又稱常染色體隱性遺傳性多囊腎，在父母均為攜帶者的情況下患病風險為25%，成人型多囊腎又稱常染色體顯性遺傳性多囊腎，父母有一方患病，子女患病風險為50%[8]。多囊性腎臟發育不良屬于非遺傳性腎發育異常，既可發生于嬰幼兒時期也可成年后才發現，大多數病變位于一側腎臟，亦可發生于馬蹄腎的一側或重復腎的上半腎，常伴隨泌尿系統發育異常，如原發性巨輸尿管、腎盂輸尿管連接處梗阻、對側膀胱輸尿管反流等[9-10]。胎兒發育早期，腎盂、漏斗部或輸尿管閉鎖或嚴重狹窄，導致同側后腎退化，實質喪失，殘存擴張的集合管被原始發育不良的組織分隔，其病理改變如同超聲所見為大小不等的囊泡，而囊間互不相通，患腎形態失常，總體明顯縮小，可有殘余功能[11-12]。

多囊性腎臟發育不良的病因較為復雜，可由病毒感染或藥物所致，也常合并染色體異常。有研究發現，22q11 微缺失綜合征常見臨床表型為心畸形、異常面容、胸腺發育不良、腭裂和低鈣血癥，還可出現體格和智力發育遲緩等，是導致腎臟畸形的遺傳病因之一，其中泌尿系統異常通常表現為重復腎、腎積水、尿道下裂、腎臟囊性病變、雙側或單側腎臟發育不全等[13-14]。因此，臨床多建議多囊性腎臟發育不良胎兒行侵入性產前診斷，其中染色體微陣列分析技術是一種高分辨率、高通量檢測人類全基因組DNA CNV 的分子核型分析技術，廣泛應用于胎兒結構畸形、原發性智力低下、生長發育遲緩、自閉癥及多發畸形等異常的診斷等[15-16]。本研究應用該技術，在80 例多囊性腎臟發育不良胎兒中檢出11 例（13.75%）染色體異常，其中染色體數目異常1 例（1.25%），10 例（12.50%）存在CNV。

胎兒腎囊性疾病通常在孕期行超聲檢查發現，主要表現為雙腎體積明顯增大，雙腎實質回聲明顯增強，且雙腎內可見細小囊泡。病變可單獨存在，也可合并其他異常，胎兒腎發育不良的超聲表現為單側或雙側腎實質結構由大小不等、互不相通的無回聲囊腫替代，常伴有輸尿管閉鎖[17]。本研究結果顯示，80 例多囊性腎臟發育不良胎兒中，39 例（48.75%）為左側多囊性發育不良腎，37 例（46.25%）為右側多囊性發育不良腎，剩余4 例（5.00%）為雙側多囊性發育不良腎；單純泌尿系統異常64 例（80.00%），合并其他系統異常16 例（20.00%）。多囊性腎臟發育不良屬于一種常見的泌尿系統先天性發育畸形，是由胚胎早期腎臟在形成過程中泌尿系梗阻引起腎臟實質受壓，致使腎皮質內出現大小不等的囊腫，最終造成腎臟發育不良，因此該病以泌尿系統異常為主[18]。

既往學者多傾向于采取手術切除患側腎臟來解決多囊性腎臟發育不良，但多項研究均證實多囊性腎發育不良不需要特殊治療，隨著時間推移，不正常的腎臟逐漸退化并消失，發生惡變的風險較低，因此手術切除不再是臨床初始管理方法，只有在復發性泌尿道感染、高血壓及腎母細胞瘤等情況下，才需手術切除患側腎臟[19-20]。本研究對80 例多囊性腎臟發育不良胎兒進行隨訪，失訪8 例（10.00%），人工終止妊娠31 例（38.75%），胎死宮內0 例（0.00%），活產41 例（51.25%），其中產后死亡1 例（1.25%），可見活產胎兒預后較好。

此外，單純性泌尿系統異常胎兒、合并其他系統異常胎兒的致病性CNV 檢出率分別為10.94%和12.50%，差異并無統計學意義。單純性泌尿系統異常胎兒中，單側多囊性發育不良胎兒的致病性CNV檢出率與雙側多囊性發育不良胎兒比較，差異無統計學意義。可能是由于本研究樣本量較小，致病性CNV 檢出率可能存在偏倚，后續需擴大樣本量，以得到更全面可靠的評估。

綜上所述，多囊性腎臟發育不良胎兒采用染色體微陣列分析技術可提高遺傳學檢出率，影像學檢查在多囊性腎臟發育不良診斷中具有一定價值，可為多囊性腎臟發育不良胎兒的產前診斷、遺傳咨詢、預后評估提供依據。同時本研究也存在一定的局限性，例如研究性質為回顧性，在患者選擇上可能存在偏倚。