少毛癥-淋巴水腫-毛細血管擴張-腎缺陷綜合征＊

劉 濤 王文紅

天津市兒童醫院(天津大學兒童醫院)、天津市兒童出生缺陷防治重點實驗室腎臟科(天津 300134)

少毛癥-淋巴水腫-毛細血管擴張-腎缺陷綜合(hypotrichosis－lymphedema-telangiectasia-renal defect syndrome,HLTRS)又稱少毛癥-淋巴水腫-毛細血管擴張-膜增生性腎小球腎炎綜合征，是由SOX18基因突變導致的以少毛癥、淋巴水腫、毛細血管擴張及補體正常的膜增生性腎小球腎炎為主要臨床特征的一種罕見遺傳性疾病。HLTS的患病率不足百萬分之一，目前國外只報道11例SOX18基因變異所致的HLTS患者，其中伴有腎損害的只有3例，2例腎損害表現為膜增生性腎小球腎炎[1]，1例表現為蛋白尿(未行腎穿刺病理檢查)[2]。另有2例未行基因檢測的病例報道，臨床表現均為少毛癥、毛細血管擴張，同時伴有膜增生性腎小球腎炎[3-4]。雖國內尚無HLTRS的相關病例報道，但可能存在對該病認識不足而導致HLTRS在國內的發病率被低估。HLTRS尚無明確有效的治療方法，其嚴重程度與SOX18基因突變的位點相關，嚴重胎兒期即死亡或發病，而目前報道有幸順利出生的患兒，雖可以達到長期存活，但多伴有嚴重癥狀性高血壓，并可進展至終末期腎病，需要腎臟替代治療或腎移植治療。本文主要對該病的發病機制及診治進展進行綜述。

1 病因及發病機制

HLTRS與SOX18基因變異有關，為常染色體顯性遺傳。SOX18編碼一種轉錄因子，常表達于生長中的脈管系統，參與血管、淋巴管、毛囊的發育過程，SOX18基因突變可引起這些系統不同程度的發育受損，從而導致HLTRS的發生[5]。

1.1 SOX18基因變異SOX18是自發性基因突變小鼠品系Ragged的人類同源物，SOX18有四個不同的突變體，分別為Ra、RaJ、Ragl和RaOp[6]。SOX18的雜合子(顯性)或純合子(隱性)突變最初出現在HLTS家族中，之后逐漸發現SOX18基因的雜合子突變(如c.720 C>A)與HTLRS相關。SOX18由一個DNA結合域(HMG盒)和兩個反式激活域(TAD)組成，一個TAD緊鄰HMG盒的下游(被稱為中央TAD)，另一個TAD是在C端結構域的9個氨基酸反式激活基序(被稱為9aa TAD)(見圖1)[6]。HLTS除一例患者為HMG 框最后一個氨基酸的無義突變，其余報道病例均是由位于 HMG 盒中的錯義突變(常染色體隱性遺傳)或中央 TAD中的無義突變(常染色體顯性遺傳)引起的[2,5]。直至目前，報道的HLTRS均為中央TAD的無義突變引起的，遺傳方式為常染色體顯性遺傳。

圖1 SOX18蛋白組成示意圖

1.2 顯性負性SOX18突變蛋白的遺傳分子機制小鼠中的SOX18顯性突變可合成反式激活功能受損的截短SOX18蛋白[7]，相應的表型以皮毛缺陷、心血管異常以及淋巴缺陷為特征[6]。目前報道的人類SOX18顯性負性突變會導致罕見的HLTRS，患者表現出明顯的毛囊缺陷(如毛發稀疏或缺失)、淋巴缺陷(如淋巴管滲漏引起的四肢腫脹)以及血管缺陷(包括毛細血管擴張癥及導致腎衰竭的血管缺陷)[8]。Alex J McCann 等[8]利用SOX18的顯性負性突變體SOX18RaOp對SOX18的顯性負性機制進行了研究，發現SOX18RaOp突變蛋白主要通過以下幾方面產生致病作用：①SOX18RaOp突變蛋白是一種有效的轉錄抑制因子。這種截短的蛋白質仍然能夠與DNA結合，但不能激活基因轉錄，因此可將SOX18蛋白質的功能降低至25%以下，且SOX18RaOp與染色質的結合穩定性增加，使其在細胞核中積累，增加了轉錄因子核內濃度，放大了其有害作用。SOX18的顯性負性突變體為純合子時是胚胎致死性的，只有雜合子才能存活，在雜合子的情況下，SOX18與SOX18RaOp同時存在于細胞中，但增加野生型SOX18的劑量并不能抑制SOX18RaOp突變蛋白引起的轉錄活性缺乏。②SOX18RaOp突變蛋白在全基因組范圍內干擾SOX18的結合位置。SOX18RaOp與染色質的結合力更高，不僅具有抑制原本活躍的基因組區域的潛力，且使SOX18與染色質的結合數量急劇減少，并可將SOX18募集到基因組的轉錄沉默區域。③SOX18RaOp突變蛋白干擾SOX-F家族成員的轉錄活性。SOX18RaOp可以招募SOX7和SOX17，從而抑制SOX7和SOX17的作用，這種機制可以解釋為什么SOX18RaOp突變小鼠會出現嚴重的血管缺陷，而SOX18基因敲除的小鼠卻沒有心血管缺陷。④SOX18RaOp突變蛋白擾亂了SOX18的寡聚狀態。SOX18蛋白的一個功能特征是其形成同源二聚體的能力，這是一種與內皮細胞特異性轉錄特征密切相關的分子狀態。SOX18RaOp可能競爭性結合SOX18，干擾SOX18同源二聚體的產生。5.SOX18RaOp干擾SOX18同源二聚體的特異性蛋白伴侶MEF2C與染色質的結合。MEF2C對血管發育至關重要，其表達顯著增強了SOX18的轉錄能力，而SOX18RaOp無法使MEF2C穩定在染色質位點上。顯性負性SOX18突變蛋白不僅使SOX18轉錄功能下降，且其保留了結合蛋白伴侶及招募SOX-F家族的能力，這可能會干擾多個調節，從而使負面作用放大，因此不同的顯性突變位點與疾病表型嚴重程度相關，突變蛋白越長，臨床表型越嚴重，而隨著突變蛋白變短，它會失去對其他蛋白質復合物的干擾能力，臨床表現就相對較輕。盡管目前研究在顯性負性SOX18突變蛋白的分子機制方面取得了相當大的進展，但這些變化如何與人類和小鼠中觀察到的突變表型直接相關仍然未知。

1.3 SOX18基因突變與腎缺陷的關系顯性負性SOX18突變蛋白可以通過抑制SOX18的轉錄功能而影響腎臟血管及淋巴管發育，可導致與血栓性微血管病相似的MPGN[1]。研究發現，小鼠Sox-/-突變僅表現出輕度皮毛缺陷[9]，而Sox17/Sox18雙雜合子突變小鼠可見腎臟改變[10]，人類SOX17基因突變與先天性腎臟和泌尿道畸形(CAKUT)如膀胱輸尿管反流、腎盂輸尿管連接部梗阻相關[11]。顯性負性SOX18突變蛋白除可以通過抑制SOX18的轉錄功能而影響腎臟血管及淋巴管發育外，還可以通過招募SOX17而抑制SOX17的作用導致腎臟及泌尿道的異常。SOX18也可能通過與其他基因的相互作用在腎臟血管發育中發揮作用。例如，基質金屬蛋白酶 7(MMP7) 在先天性腎發育不良患者中過表達[12]，臨床特征是正常腎發育受阻、囊腫形成、腎生長受損以及腎單位減少或缺失。MMP7抑制某些受骨形態發生蛋白7(BMP7)刺激的細胞中分支結構的形成，而BMP7對正常的腎臟發育至關重要。 而MMP7是SOX18的靶標，并與SOX18共同表達于人體皮膚的血管中[11]。當SOX18基因發生突變后，也會干擾MMP7的作用，從而引起CAKUT的發生。

2 臨床表現

2.1 HLTS相關臨床表現目前國外報道共11例SOX18基因突變相關的HLTS(其中包括2例HLTRS)，臨床表現除少毛癥、淋巴水腫及毛細血管擴張外，還存在多臟器受累、特殊面容等異常表現[2,13-14]。⑴少毛癥：所有SOX18突變的患者均沒有眉毛和睫毛，頭皮毛發稀疏，或完全脫發，癥狀出現早，多在生后6月內出現。其次隨著年齡增大，會發現陰毛及腋毛缺如。⑵淋巴水腫：①胎兒期：可有腹水、心包積液、胸腔積液、乳糜胸、乳糜性腹水、腎積水、腸管擴張、羊水過多、胎兒水腫、胎兒窘迫、死胎、早產、過期產。②出生后：最常見為下肢淋巴水腫，發病年齡差異很大，從出生至15歲不等。其他可見的水腫部位為面部、眼瞼、鞘膜積液、全身皮膚水腫、漿膜腔積液(心包積液、胸腔積液或腹水)。需要注意的是，并不是每位患者均會出現淋巴水腫的癥狀，即使出現了該癥狀，亦不是持續存在，可能會間斷出現。⑶血管缺陷：①毛細血管擴張：表現為紅色或紫紅色絲狀、點狀、星芒狀或片狀紅斑，最常見部位為手掌，其次為足底、頭皮、陰囊、下肢等部位。亦可表現為皮膚小的丘疹性血管病變、濕疹、血管瘤、血管痣、大理石樣皮膚、網狀青斑、靜脈曲張或皮膚異色病。②其他血管缺陷表現：肺動脈高壓、主動脈擴張、鞘膜積液、頻繁鼻出血。⑷其他系統異常表現：HLTS還可以引起其他各器官系統的病變，包括①顱面部畸形：短頭畸形，鼻梁變寬，唇厚，牙齦肥厚，凸頜；②神經系統：可有學習障礙、閱讀障礙、頭痛、腦鈣化表現；③頭頸部：可有先天性斜頸；④心血管系統：可有高血壓、升主動脈擴張、主動脈根部擴張、肺動脈高壓、雙向動脈導管未閉；⑤呼吸系統：可有出生時呼吸窘迫綜合征、嬰兒期肺水腫、新生兒乳糜胸、間質性肺疾病；⑥消化系統：可有腸套疊、無癥狀類癌腫瘤、可復性腹股溝疝、先天性回腸閉鎖；⑦泌尿系統：可有腎衰竭、膜增生性腎小球腎炎、蛋白尿、血尿；⑧內分泌系統：可有身材矮小、骨齡延遲；⑨皮膚及附屬器官：可有皮膚薄而透明，趾甲發育不全，下肢皮膚硬化，臍帶短，汗多，傷口愈合不良，皮膚損傷后的萎縮性瘢痕；⑩癌癥：可有基底細胞癌[1]。

2.2 補體正常的膜增生性腎小球腎炎目前報道的4例HLTRS腎組織病理均顯示膜增生性腎小球腎炎(MPGN)，其中3例明確為I型MPGN[3-4,15]，1例未描述MPGN的病理分型[2]。4例HLTRS臨床上可表現為腎炎(1/4)、腎病綜合征(1/4)及腎衰竭(2/4)。本病幾乎均存在血尿及蛋白尿，其中1例可見發作性肉眼血尿，其余為持續鏡下血尿，蛋白尿可表現為輕度至大量蛋白尿不等。表現為腎病綜合征的患兒亦伴有高脂血癥、低白蛋白血癥、正細胞正色素性貧血。3例HLTRS出現嚴重高血壓。3例確診HLTRS時有血肌酐升高，其中2例在確診后5～8年出現腎衰竭，并接受腎移植治療，移植腎在隨診過程中功能維持正常。

2.3 總結既往HLTRS病例的臨床表現目前國內尚無HLTRS的相關報道，國外共報道4例確診為HLTRS的病例，其中2例經基因檢測為SOX18基因顯性突變，另2例未行基因檢測。4例患兒行腎活檢均提示MPGN。Richard等[2]還報道1例SOX18基因顯性突變的HLTS伴有蛋白尿，但未行腎穿刺病理檢查。表1總結了4例確診為HLTRS病例的臨床資料。

表1 4例LTRS病例的臨床資料總結

表1 4例LTRS病例的臨床資料總結

注：“－”表示文獻中未描述。

病例1 病例2 病例3 病例4參考文獻 Sherwood MC, et al [1987] [1999] Irrthum, et al [2003] Proesmans W, et al [1989]Moalem S , et al [2015] Moalem S, et al [2015]性別 男 女 男 男診斷時年齡 4歲 10.5歲 6月齡 10歲家族史 有/無 有 無 有成員及表現 患兒父親終末期腎病、高血壓、－ 哥哥于胎齡3周時宮內死亡，尸 祖母、姐姐均表現為少毛癥(頭發稀疏，皮膚異色病，腎臟病理為MPGN 檢顯示胎兒水腫，心包、胸腔、 眉毛及睫毛缺如)、高血壓或局灶節段性腎小球硬化 腹腔乳糜性積液，全身血管充血伴肺淋巴管擴張SOX18基因突變－－ c.720C>A p.Cys240＊ 雜合子 c.720C>A p.Cys240＊ 雜合子遺傳方式 常顯？－ 常顯 常顯種族(國籍/人種) 英國/白種人 加拿大/白種人－/白種人 比利時/白種人產前B超－－ 無特殊 無特殊分娩方式 孕周 足月－－－方式 剖宮產－－－原因－－－－少毛癥 頭發 稀疏 發際線后移 質地正常 稀疏 發際線后移 非常稀疏 非常稀疏眉毛 短 缺如 缺如 缺如睫毛 短 缺如 缺如 缺如陰毛、腋毛－ 缺如－－發現時間－－6月齡 出生時淋巴功能障礙面部水腫－－ +(嬰兒期發現) +(出生時發現)眼瞼水腫－－－ +(出生時發現)下肢水腫－ + +(出生時發現)－鞘膜積液 無－ +(嬰兒期發現) +(出生時發現)皮膚 細血管擴張 +(面頰、手指伸側、肘部伸側) +(手指及腳趾伸側) +(頭皮、陰囊、下肢) +(雙手伸側、膝蓋、肘部、鼻、牙齦)其他－－ 面部濕疹 面部雀斑皮膚附屬器官 指甲正常 指趾甲正常－－面像 面色蒼白 內眥贅皮 眼距寬 凸頜 面色蒼白 眼距寬凸頜 嘴唇厚 凸頜 鼻根及鼻尖寬 嘴唇厚 凸頜 鼻根及鼻尖寬 鼻子狹長神經系統－－－ 學習困難 腦脈絡叢鈣化 右側海馬硬化頭頸部 扁桃體、腺樣體切除 聽力檢查正常 頻繁鼻出血 眼科檢查正常 頻繁鼻出血 長期頻繁鼻出血 面部基底細胞癌心血管系統 血壓正常 高血壓 5歲時行房缺修補術 高血壓 高血壓呼吸系統－－ 肺水腫(嬰兒期)－消化系統 幽門梗阻(1月齡)－－ 腸套疊泌尿系統 臨床表現 腎炎表現 腎病綜合征表現 腎衰竭(5歲) 腎移植(14歲) 腎衰竭(18歲) 腎移植(27歲)血尿 2次粉紅色尿；鏡下血尿 鏡下血尿(4～6個/HP)－ 鏡下血尿(0～145/μl)(9～ 50個/HP)蛋白尿 輕度蛋白尿(定性-～3+，半定量 大量蛋白尿(2.4g/24h)－ 中度至大量蛋白尿[45～75 mg/(kg·24 h)]0.5～1.99)腎功能 血肌酐持續輕微升高(55～96μm 血肌酐升高(84μmol/l)－ 血肌酐正常；腎小球濾過率90～112ml/ol/l)；腎小球濾過率140ml/(min 腎小球濾過率55.8ml/ (min·1.73m2)·1.73m2) (min·1.73m2)血壓 正常 嚴重高血壓(212/124 嚴重高血壓(207/155mmHg) 高血壓mmHg)補體 C3、C4、CH50均正常 C3、C4、CH50均正常－ C3、C4、CH50、C3D、C1q均正常腎臟B超 正常 大小正常，腎實質回聲－ 腎動脈硬化輕微增強腎臟病理 Ⅰ型MPGN Ⅰ型MPGN 慢性腎 MPGN 慢性微血管病變累及腎小 Ⅰ型MPGN 微血管病變血管病變 球及腎小球外血管其他化驗 凝血功能、免疫球蛋白(Ig)、 血白蛋白28g/l；高脂血－ 血清膽固醇、甘油三酯長期升高；類風自身免疫抗體、乙肝五項、 癥(膽固醇10.2mmol /l)； 濕因子、免疫球蛋白、自身免疫抗體、ASO 、染色體均正常 正細胞正色素性貧血(血 染色體均正常紅蛋白81g/l)；IgA、IgM正常，IgG降低；凝血功能、自身免疫抗體、乙肝五項、ASO、血小板、血友病因子、染色體均正常發育 生長發育正常(身高位于第25百 生長輕度發育遲緩(身高－ 生長輕度發育遲緩(身高和體重均在第3分位，體重位于第50百分位) 131cm位于第10～25百分 百分位)；皮下脂肪發育不良；精神運動位，體重31.9kg位于第 發育遲緩25～50百分位)其他 幾次不明原因發熱 容易擦傷－ 過早衰老；容易擦傷

3 診 斷

因該病罕見，目前無明確的診斷標準，通過總結文獻報道，臨床上出現以下線索時應懷疑HLTRS：1.少毛癥；2.淋巴水腫；3.毛細血管擴張；4.伴有腎損害如血尿、蛋白尿、腎功能異常等。對于臨床疑似病例，需行腎穿刺病理檢查及基因檢測，若腎活檢符合補體正常的MPGN或存在SOX18基因突變，并除外其他引起MPGN的繼發因素，則可考慮診斷HLTRS。

4 治 療

關于HLTRS的治療，目前尚無指導方針及較多的臨床經驗，通過查閱總結文獻發現HLTRS無有效的治療方案，主要是對癥治療。

4.1 SOX18轉錄因子抑制劑普萘洛爾是非選擇性β-腎上腺素能阻滯劑，是嬰幼兒血管瘤的一線治療藥物。動物實驗發現普萘洛爾以劑量依賴性方式恢復野生型SOX18的功能，其對野生型SOX18同源二聚體形成的抑制作用較溫和，但對非功能SOX18/RaOp蛋白復合物的組裝的抑制作用更強，普萘洛爾的R(+)對映異構體是一種有效的SOX18活性選擇性抑制劑[16]。Jeroen Overman等[16]提出存在SOX18顯性突變的HLTS病例[14,17]未發生腎臟損害可能是因為應用普萘洛爾治療減輕了患兒的臨床癥狀有關。對HLTS伴有心包積液患兒，應用布洛芬及潑尼松抗炎治療無好轉，改為普萘洛爾治療，普萘洛爾起始量從0.8mg/(kg·d)分3次口服，每2～3周逐漸增加，直至達到4.1mg/(kg·d)，在普萘洛爾增加至3mg/(kg·d)時心包積液開始消退，口服53周后心包積液完全消失[16]。這些基礎實驗及臨床治療經驗可以看到普萘洛爾對HLTRS的治療潛力，但仍然需要進一步觀察。

4.2 關于MPGN治療⑴糖皮質激素 Gupta IR等[4]報道先證者表現為腎病綜合征型，給予甲強龍10mg/(kg·d)，共3天，后改為潑尼松2mg/(kg·d)，每日分2次進行治療。后潑尼松逐漸減量，減量方式未描述。隨診2年后口服潑尼松20mg qod，血清白蛋白水平正常，尿蛋白持續存在，但由最初的2.4g/d下降至0.9g/d，存在持續高脂血癥，腎功能未得到明顯改善，血肌酐從最初84μmol/l上升至149μmol/l。⑵控制血壓 建議參照兒童青少年高血壓管理臨床實踐指南[18-19]。⑶其他 對于存在持續高脂血癥的患兒，予降脂藥物如他丁類藥物非諾貝特治療[4]。對于合并單純蛋白尿的患兒可給予血管緊張素轉換酶抑制劑如賴諾普利治療。⑷腎臟替代治療及腎移植 對于腎衰竭患者，需腎臟替代治療及腎移植治療。在表X-1關于HLTRS的報道文獻中，病例1的父親、病例3、病例4均出現了腎衰竭，接受了腎臟替代治療，且并隨后接受了腎移植，且腎移植后移植腎功能一直穩定，病例4腎移植后出現單側特發性周圍神經麻痹，經糖皮質激素治療得以改善。

4.3 其他對癥治療對于合并肺動脈高壓的患兒可給予西地那非、波生坦、依前列醇治療[14]，但療效不確切。對于嚴重鞘膜積液、腸套疊等患兒需外科手術治療。對于合并嚴重心包積液、胸腔積液等的患兒需要引流治療。對于合并淋巴水腫的患兒可以予壓力支持治療[6]。

5 小 結

HLTRS為罕見的遺傳性疾病，但其在國內的發病率可能被低估，本文著重從該病的發病機制、臨床表現、診斷及治療這四方面進行了綜述。該病的嚴重程度與SOX18基因突變的位點相關，嚴重胎兒期即死亡或發病，有幸順利出生的患兒，雖可以達到長期存活，但多伴有嚴重癥狀性高血壓，并可進展至終末期腎病，需要腎臟替代治療或腎移植治療。對于臨床疑似病例需進一步行腎穿刺及基因檢測，盡早診斷及調整治療，或可延緩疾病尤其是腎損害進展。該病尚無明確有效的治療方法，SOX18顯性突變蛋白抑制劑或基因療法有待進一步探索。