單淋巴結腫大為首發癥狀的兒童結節病一例報告并文獻復習

林 敏

福建醫科大學附屬第二醫院兒科(福建 泉州 362000)

結節病是一種以非干酪性肉芽腫為特征的可累及一個或多個器官及系統的全身性疾病[1]，病因未明，臨床表現多樣且缺乏特異性，診斷困難，現將我科近期收治的一名兒童淋巴結結節病患者病例報道如下，并復習相關文獻，以期提高臨床醫師對該病的診療認知。

1 臨床資料

1.1 基本資料患兒，男性，9歲，因“發現右側腋窩腫物6天?！比朐?，6天前自行發現右側腋窩腫物，無發熱、咳嗽、皮疹、關節疼痛、消瘦等表現，于當地醫院查淺表彩超示：腫大淋巴結？，予口服藥物治療(具體藥物及劑量不詳)，腋窩腫物逐漸增大，伴疼痛及右上肢抬舉困難，遂就診我院。平素體健，既往史及家族史無特殊。入院查體：生命征平穩，右側腋窩可觸及一腫物大小約4.0cm×3.0cm，質韌，活動度差，邊界不清，觸壓痛(+)，皮溫不高，表面皮膚無紅腫、破潰。余淺表淋巴結未觸及腫大，心肺(-)，肝脾無腫大，神經系統無異常體征。

1.2 診斷過程入院后查CRP稍增高，查血常規、肝腎功能、異常白細胞形態檢查、EB病毒DNA檢測、EB病毒-傳單組合、PPD試驗、自身免疫性疾病相關抗體檢測、血培養、消化系彩超、腹膜后彩超、胸部正位片等均未見異常。TORCH示巨細胞病毒IgM抗體陽性(+)、巨細胞病毒DNA定量陰性。入院首次查淋巴結彩超示右側腋窩多個低回聲，最大約3.6cm×1.7cm(圖1)，形狀呈橢圓形，邊緣光整，淋巴門結構消失，內部未探及點狀強回聲，內部可探及明顯血流信號，左側腋窩未見腫大淋巴結。臨床診斷為“急性淋巴結炎”，予青霉素類抗感染治療1周后腋窩腫物明顯減小，疼痛消失，改為抗生素口服出院，出院4天后右側腋窩淋巴結再次增大伴疼痛，遂再入院治療，完善血感染指標、結核感染T細胞檢測、類風濕因子等未見明顯異常，行穿刺組織活檢病理檢查提示為多灶性肉芽腫病變(圖2)，未見壞死，特殊染色示未見明顯病原菌，免疫組化：ACE(-)特殊染色：抗酸(-)，PAS(-)，六胺銀(-)。最終診斷為淋巴結結節病，確診后予行基線病情評估，進一步完善顱腦MRI、肺部CT、心臟彩超、心電圖、眼底檢查未見明顯異常，血清血管緊張素轉化酶(ACE)35U/L(參考值5.0-52.0U/L)、免疫球蛋白G4 0.079g/L(正常范圍)、血鈣、堿性磷酸酶正常。

圖1 淋巴結彩超表現。圖2 淋巴組織活檢病理(HE,×40)。

1.3 治療及預后患兒為單發淋巴結結節病伴局部疼痛，抗感染治療有效，遂繼續予青霉素類抗感染治療滿2周，局部疼痛消失，出院前復查彩超示右側腋窩淋巴結較前減小，大者約2.76cm×0.8cm。出院后被建議定期門診隨訪，觀察淋巴結病變變化情況及其他系統受累情況。

2 討 論

結節病(Sarcoidosis)是一種可累及單個或全身多個器官的，以形成非干酪性肉芽腫性炎癥為特征的疾病。發病率存在地區、種族的差異，亞洲人群發病率偏低[2]，多見于中青年[3]，兒童常見于10歲至15歲，男女發病率相似[4]。目前病因未明，文獻報道，遺傳易感性、環境因素、免疫應答、感染等多種因素均可能參與結節病的發病機制，[5]其中免疫學機制發揮了關鍵作用，機體受到抗原刺激后，產生異常免疫應答，CD4+T細胞、CD8+T細胞、B細胞等活性增強，激活多種炎癥介質，導致Treg細胞等調節細胞數量減少，甚至功能缺失[6]，從而造成免疫應答失衡，形成肉芽腫。遺傳易感性也被認為是非常重要的一個因素，研究認為，TNF-α-308G/A的AA/AG基因型與結節病易感性存在關聯，ACE基因I/D基因型可能與結節病發病有關[7]。本例患兒發病初期有局部淋巴結腫大伴疼痛，予抗生素抗感染治療后疼痛很快緩解，考慮可能與急性感染誘發結節病有關，未能進行相關基因檢測，故無法證明是否存在相關基因變異。

兒童結節病的臨床表現多樣且無特異性，小于5歲的兒童多表現為皮疹、葡萄膜炎和關節炎三聯征，其中皮損最為常見，且形式多樣，缺乏特異性，易被誤診。可呈紫紅色斑丘疹、苔蘚狀丘疹、結節性紅斑、瘢痕和魚鱗樣等皮膚表現，或是皮下結節[8-10]，皮膚活檢典型的病理表現為位于真皮或皮下組織的非干酪壞死性肉芽腫[11]，由上皮細胞及多核細胞組成，周圍可有少量淋巴細胞浸潤，巨噬細胞的胞漿中可含有星狀小體或舒曼小體[12]。眼部表現以前葡萄膜炎或虹膜炎多見，亦可有結膜肉芽腫、角膜炎、青光眼，甚至視網膜炎或視網膜出血[13]。關節炎可有疼痛、活動受限，關節滑膜增厚表現，有的可累及腱鞘、肌肉，甚至骨髓。大于5歲兒童表現類似于成人的多系統累及疾病，肺部受累最常見(>90%)，還可累及全身各個器官，包括淋巴結、涎腺、胸膜、心肌、心包、肝脾、皮膚、骨骼、腎臟、中樞神經系統等，臨床表現的差異大，取決于起病急緩和受累臟器不同，可有全身表現如發熱、乏力、體質量減輕等非特異癥狀及咳嗽、氣促、胸悶、發紺、呼吸困難、關節炎、肌肉疼痛、肝脾增大、房室傳導阻滯、心律失常、心肌炎、肺動脈高壓[14]等局部器官受累表現。

臨床上因受累臟器不同而表現差異巨大，故而迄今尚無規范化的診斷標準。主要還是依據以下幾點：①相應的臨床表現；②病理活檢提示為非壞死性肉芽腫性炎；③除外其它原因所致的肉芽腫性疾病[15]。半數兒童結節病檢測出血清血管緊張素轉換酶(angiotensin converting enzyme，ACE)水平升高，可用于協助判斷疾病活動性及治療效果，但并非特異性試驗，故不推薦單獨用于診斷。部分患兒可有高血鈣、高尿鈣、堿性磷酸酶升高、血漿免疫球蛋白增高、支氣管肺泡灌洗液 (bronchoalveolar lavage fluid，BALF) 淋巴細胞計數增多、T淋巴細胞及CD+4/CD+8比值升高(>3.5提示高度活動性)等，可用于輔助診斷。臨床上根據胸部X線對肺部受累情況評估為標準分為5期[16]：0期無異常；I期僅有肺門和(或)縱膈淋巴結腫大；II期肺部彌漫性病變伴肺門淋巴結腫大；III期僅有肺部彌漫性病變；IV期肺部纖維化。分期對臨床鑒別診斷、選擇治療方案及評估預后上有一定指導性意義，0-II期有一定自愈可能，III期以上則預后差。

本例病變單表現為局部淋巴結腫大，需注意與感染性淋巴結炎、結核病、EB病毒感染、腫瘤性疾病如淋巴瘤等、及其他肉芽腫病變相鑒別，超聲檢查存在局限性，活檢標本是確診的重要方法，活檢部位首選淺表、易于取材的病變部位，如周圍淋巴結、皮膚、涎腺；其次選擇胸內受累部位。病理診斷需與臨床相結合，排除其他肉芽腫性病變后才能診斷。當病理提示為結節病時，需進行基線病情評估，進一步排除其他系統是否累及，特別是肺部[17]。通常需進行以下檢查來全面評估：推薦行肺部CT掃描，特別是多排螺旋CT在肺孤立性結節病灶診斷具較高價值，可對結節的良、惡性起到鑒別診斷作用，比胸片更為敏感[18]；眼科檢查、心電圖、超聲心動圖、轉氨酶、堿性磷酸酶、尿素氮、肌酐、血清鈣水平等檢查化驗仍被推薦作為常規項目[19]。

治療及預后方面，需根據個體制定治療方案。結節病有一定自限性，部分可自行緩解，緩解期多是在發病后6個月內。對于無癥狀、無活動性者可先定期隨訪觀察6個月；對于多系統累及者首選糖皮質激素口服，推薦口服潑尼松或潑尼松龍，以1～2 mg/( kg·d) 為起始劑量，4～8周后緩慢減量至維持劑量5～10mg/天，總療程不少于6個月，部分需要療程至少1年[20-21]。糖皮質激素無效或出現激素抵抗、激素相關性不良反應者，可加用免疫抑制劑如甲氨蝶呤[22]、環磷酰胺等，但兒童病例報道較少。其他藥物如生物制劑如抗腫瘤壞死因子、英夫利昔單抗等對兒童結節病治療上也有個案報道。有研究表明，約1/5的結節病患者在確診結節病3年內可能出現其他的結節病相關表現，故建議每年監測血清鈣、堿性磷酸酶及肌酐指標，有相應臨床癥狀者，還需注意眼科及心臟方面的檢查。本例患兒為輕癥病例，臨床分期為0期，故被建議長期隨訪觀察，在隨后隨訪的2個月內，患兒右側腋窩淋巴結無進行性增大，且無其他系統累及臨床表現，其后續病情進展如何，有待進一步隨訪觀察。

本文報告了1例單累及淋巴結的兒童結節病病例，通過詳細描述該疾病的診斷過程及復習相關文獻知識，希望讓讀者對兒童結節病有更充分的認識，但因該病兒童中罕見，缺乏足夠數量的病例研究，參考文獻多為成人病例或研究，對于兒童結節病，目前仍認識不足。對于單淋巴結腫大的患兒，在診療過程中應警惕結節病可能，病理組織活檢可進一步明確疾病診斷。