替雷利珠單抗藥物利用評價標準的建立與應用

周 煒,蔣俊杰,夏一淼,王利媛,王法財

0 引言

免疫檢查點抑制劑(Immunological checkpoint inhibitors,ICIs)的發現和應用改變了腫瘤的治療方式[1]。最受關注的ICIs主要有抗程序性死亡受體1(Programmed death-1,PD-1)藥物和抗程序性死亡受體配體1(Programmed death-ligand 1,PD-L1)藥物等[2-4]。2019年12月,替雷利珠單抗(Tislelizumab)首次通過國家藥品監督管理局(NMPA)批準,用于治療典型霍奇金淋巴瘤患者,之后又獲批多個適應證[5-6]。本文主要基于藥物利用評價(Drug use evaluation,DUE)標準,結合藥品說明書、指導原則、臨床指南和專家共識等參考資料,制定我院替雷利珠單抗的合理應用評價標準,為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料 自2019年12月替雷利珠單抗上市以來,已獲批多個適應證。經醫院藥事管理和藥物治療學委員會通過,替雷利珠單抗(商品名:百澤安,規格:10 ml∶100 mg,貯藏方式:避光,2～8 ℃保存,國藥準字:S20190045,生產企業:廣州百濟神州生物制藥有限公司)于2020年10月進入我院藥品目錄。采用醫院信息系統(HIS系統)及合理用藥系統(PASS系統)抽取2021年1月1日至2022年12月31日六安市人民醫院使用替雷利珠單抗的出院患者。納入標準:在醫院醫囑信息中共使用至少2個療程的替雷利珠單抗。

1.2 替雷利珠單抗DUE標準的建立 主要基于替雷利珠單抗藥品說明書,并參考《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則(2022版)》《2023CSCO免疫檢查點抑制劑臨床應用指南》《中國非小細胞肺癌免疫檢查點抑制劑治療專家共識(2020年版)》《免疫檢查點抑制劑相關不良反應的管理專家共識》、相關腫瘤診療規范和國內外相關文獻。根據DUE標準的基本要求,初步擬定替雷利珠單抗DUE標準,并通過抗腫瘤藥物治療管理組相關專家討論和修訂,最終確定替雷利珠單抗的DUE標準。確定替雷利珠單抗DUE標準為用藥指征、用藥過程、用藥結果和用藥監護共4個一級指標和16個二級指標。見表1。

表1 替雷利珠單抗DUE標準

1.3 建立替雷利珠單抗醫囑點評標準 設計點評表格,主要包括患者姓名、性別、年齡、住院號、住院科室、入院時間、住院時間、出院診斷以及替雷利珠單抗DUE標準所包含的所有內容。

1.4 替雷利珠單抗DUE標準的應用 采用醫院信息系統抽取使用替雷利珠單抗的用藥醫囑,同時獲取患者姓名、性別、年齡和住院號等信息。再次采用HIS系統查閱患者實驗室檢查和影像學檢查、用藥醫囑和病案信息等。根據患者以上的所有信息,采用替雷利珠單抗DUE標準進行用藥合理性評價。

2 結果

2.1 基本情況 抽取2021年1月1日至2022年12月31日使用替雷利珠單抗的病例704例,排除147例僅使用1個療程的病例,至少使用2個療程的病例共557例(有3例患者用藥8個療程,年齡23～94歲),557例均有檢查信息和完整的病案記錄,全部納入本次研究。男性455例(占81.69%),女性102例(占18.31%)。使用2個療程的例數最多,占23.70%,其次為3個療程(占22.08%)。呼吸科患者最多(占44.88%)。因肺癌使用替雷利珠單抗的次數最多(占70.74%),其次為肝癌患者(占22.98%)。見表2。

表2 患者基本分布情況

2.2 使用替雷利珠單抗合理性評價結果 臨床合理用藥直接關系到用藥的有效性、安全性和經濟性。本研究基于替雷利珠單抗DUE標準,由抗腫瘤藥物治療管理組相關專家和臨床藥學專家審核替雷利珠單抗使用的合理性,并對結果進行統計分析。合理率為100%的項目有禁忌證、基線要求、給藥方式、溶媒配制、配伍、適用年齡、患者肝腎損傷情況和器官移植情況。用藥指征不適宜15例,不合理率為2.69%。預防性使用激素68例,不合理率為12.21%。不良反應累及系統和器官及主要臨床表現見表3。臨床不合理用藥分布情況見表4。

表3 不良反應發生情況

表4 臨床不合理用藥分布情況[例(%)]

3 討論

由于ICIs的藥理機制基本一致,不具有靶向性,因此有多個適應證。在臨床應用中,可能出現超適應證用藥情況,導致療效降低、增加用藥風險和經濟負擔。ICIs引起的藥品不良反應發生時間中位數約為8周[7-9],因此,對于僅使用1次替雷利珠單抗者,無法準確判斷不良反應發生情況,甚至無法觀察用藥的結果。本研究納入至少有2次使用替雷利珠單抗醫囑的病例。

3.1 用藥指征合理性分析 本研究中,用藥指征不適宜15例。其中,有12例肝惡性腫瘤患者使用替雷利珠單抗不適宜。根據替雷利珠單抗藥品說明書和《2023CSCO免疫檢查點抑制劑臨床應用指南》,使用替雷利珠單抗時,患者應至少接受過1種全身肝細胞癌(HCC)治療。本研究中,有12例使用替雷利珠單抗之前,并未進行全身性肝細胞癌治療。有3例使用替雷利珠單抗治療腎癌,在藥品說明書及指南中并未提及其可以用于腎癌。

《原發性肝癌診療指南(2022年版)》[10]指出,替雷利珠單抗作為二線抗肝細胞癌證據等級3級,B類推薦。《肝細胞癌免疫治療中國專家共識(2021版)》中,替雷利珠單抗作為二線免疫治療方案證據等級Ⅱb,A類推薦[11]。一項全球、多中心的Ⅱ期研究(RATIONALE208)結果顯示,替雷利珠單抗用于接受過一線全身治療患者的客觀緩解率(ORR)為13.8%[12]。替雷利珠單抗并不作為肝細胞癌的一線用藥。研究表明,替雷利珠單抗用于治療腎癌具有較好的療效和安全性,但是由于病例數較少,并不具有較高的指導價值[13-14]。替雷利珠單抗說明書中并未提及其可用于治療腎癌,本文中,有3例使用替雷利珠單抗治療腎癌,屬于超說明書用藥。近年來,隨著新型ICIs研發投入增加,新的ICIs上市速度加快,一些具有高級別循證醫學證據的ICIs用法未能及時在藥品說明書中得到修訂,限制了臨床治療的發展。廣東省藥學會發布的《超藥品說明書用藥目錄(2022年版)》和《山東省超藥品說明書用藥專家共識(2021年版)》[15]均未表明替雷利珠單抗可以用于腎癌的免疫治療。本次合理用藥評價發現,3次替雷利珠單抗用于腎癌的治療屬于超說明書用藥,且屬于不合理用藥。

3.2 用藥過程合理性分析 本研究中,有8例使用替雷利珠單抗100 mg,每3周1次。替雷利珠單抗藥品說明書推薦劑量為200 mg/次,每3周1次,輕中度肝腎功能不全時無需調整劑量。此8例病例未出現嚴重的肝腎功能不全。ICIs的藥代動力學/藥效學特性與傳統的細胞毒性和小分子抗腫瘤藥物不同。因此,不能完全使用傳統的藥動學模型來確定ICIs的最佳劑量。ICIs最初根據體重給藥,隨著人群藥代動力學數據的積累,研究顯示,固定劑量的給藥方案可以改善ICIs治療效果[16-17]。只有患者療效得到保證的情況下,才能更改用藥方案。替雷利珠單抗說明書和《2023CSCO免疫檢查點抑制劑臨床應用指南》均未提到根據體重調整劑量,而是使用固定劑量。因此,此8例使用替雷利珠單抗100 mg (每3周1次)的醫囑判定為不合理。

另外,有3例為替雷利珠單抗與鉑類藥物同日輸注,并未在鉑類藥物輸注前用藥。在使用ICIs前使用鉑類藥物,可能會抑制ICIs藥物的藥效。一項關于PD-1/L1和MAPK靶向治療用藥先后順序的研究表明,PD-1/L1抑制劑先于MAPK抑制劑用藥,可能會克服先天和后天的抗性[18]。通過促進巨噬細胞的促炎癥極化和巨噬細胞的克隆性擴展,使反應的持久性得到提高,進而提高用藥的有效性。唐浩淳等[19]研究ICIs與化療用藥順序對免疫相關不良反應的影響,結果表明,先使用ICIs后行化療治療的患者,其免疫治療相關不良反應(Immune-related adverse events,irAEs)發生率(44.0%)遠低于先行化療后使用ICIs的患者(64.0%)。丘九望等[20]關于ICIs與化療使用先后順序的研究表明,先使用ICIs激發人體的免疫系統以達到更好的效果,同樣可減少藥品不良反應。因此,這3例在使用鉑類藥物之后應用替雷利珠單抗,屬于不合理用藥。

在用藥過程中發現預防性使用激素不合理的例數最多,共68例,不合理率為12.21%。ICIs影響機體的免疫系統,在使用過程中可影響所有的器官和系統[21]。常見的不良反應有疲勞、瘙癢、皮疹和腹瀉等,也可能會出現肺炎、肝炎和神經毒性等嚴重的irAEs[22]。研究表明,ICIs的發生率在20%左右[23-24]。有臨床醫生在臨床治療過程中因擔心出現irAEs而預防性使用糖皮質激素。糖皮質激素通過多種作用影響免疫細胞的凋亡、分化、細胞因子的釋放和克隆擴增,從而影響T細胞的活化和降低免疫調節作用[25]。研究表明,預防性使用糖皮質激素可降低ICIs治療非小細胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)的療效[26-27]。替雷利珠單抗藥品說明書中明確表示不能預防性使用糖皮質激素,可以在使用替雷利珠單抗后使用糖皮質激素治療irAEs。因此,68例預防性使用糖皮質激素屬于不合理用藥。

3.3 用藥監護情況分析 在用藥監護過程中,患者年齡、肝損傷、腎損傷和器官移植情況全部符合用藥條件。然而,藥品不良反應發生率較高(26.57%),主要表現為皮膚及其附件系統損害、內分泌系統損害和消化系統損害等。Shen等[28]一項隨機Ⅲ期研究(RATIONALE-302)顯示,替雷利珠單抗引起的irAEs發生率約為73.3%。Lu等[29]一項隨機Ⅲ期研究(RATIONALE-304)顯示,替雷利珠單抗引起的3級及以上irAEs發生率高于20%。另外,有研究表明,ICIs的irAEs總體發生率約為50%,甚至更高[8-9]。本研究中的irAEs發生率低,可能與藥物本身性質、數據量較少以及實際發生irAEs但病程中并未詳細記錄有關。本研究中,患者irAEs經停藥與積極對癥治療后均好轉。需要警惕ICIs可引起嚴重的irAEs,其中結腸炎、肺炎、肝炎和神經毒性可能導致死亡,有研究表明,ICIs致死亡的發生率約為0.6%[30]。因此,在使用ICIs期間,需要密切監測患者可能發生的irAEs。

3.4 用藥效果情況分析 使用替雷利珠單抗的臨床療效主要是根據患者的臨床癥狀是否好轉及影像學顯示腫瘤體積是否縮小和保持不變進行判斷。張敬寶等[31]考察替雷利珠單抗聯合吉西他濱+順鉑 (GP)化療方案治療晚期NSCLC的療效及其對免疫功能的影響,其ORR為54.67%。另外,一項關于替雷利珠單抗聯合化療一線治療局部晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌的腫瘤緩解特征研究顯示,其ORR為57.4%[32]。上述研究結果與本研究結果基本一致,表明替雷利珠單抗具有較好的抗腫瘤作用。

綜上所述,建立藥物利用評價標準,可幫助臨床醫生準確、快速掌握如何正確合理地使用ICIs。基于藥品說明書、《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則(2022版)》、《2023CSCO免疫檢查點抑制劑臨床應用指南》等權威性資料,結合我院臨床數據制定的替雷利珠單抗藥物利用評價標準,可促進臨床合理用藥,提高替雷利珠單抗的使用效果,減少藥品不良反應和經濟負擔。