以嗎啉與環氧乙烷為原料的無催化劑連續快速合成嗎啉乙醇工藝研究

吳東鑫，王洪鵬，梁作飛，張利雄

(南京工業大學化工學院，材料化學工程全國重點實驗室，南京 210009)

嗎啉乙醇是重要的化工、農藥、醫藥中間體[1],主要用于合成金屬表面處理劑、植物生長調節劑,也廣泛用于嗎替麥考酚酯(Mycophenolate Mofetil)、福爾可定(Pholcodine)、匹維溴銨(Pinaverium Bromide)等藥物的合成。其中,嗎替麥考酚酯用于人體器官免疫系統的調節,具有良好的市場前景[2]。

目前,嗎啉乙醇的制備方法主要有三乙醇胺脫水法[3]、氨基乙醇烷基化法[4]、2-溴乙醇-嗎啉法[5]、乙二醇-嗎啉法[6]、環氧乙烷-嗎啉法[7]。其中,三乙醇胺脫水法是由三乙醇胺在強酸催化作用下進行分子內脫水并與嗎啉反應生成目標產物,該方法得到的嗎啉乙醇產率最高可達76%[3],但由于使用強酸作為催化劑,反應產生的含酸廢水會腐蝕設備且對環境不友好。氨基乙醇烷基化法是以1-氯-2-(氯乙氧基)乙烷、氨基乙醇、甲基嗎啉為原料,以氫氧化鉀為催化劑,氨基乙醇先進行烷基化反應,然后與甲基嗎啉反應生成嗎啉乙醇[4];該法原料不易得,且后續產物分離步驟較多,產品分離難度較高。2-溴乙醇-嗎啉法是以2-溴乙醇和嗎啉為原料,以碳酸鉀為催化劑,在室溫下反應18 h,得到淺紅色油狀的嗎啉乙醇,產率約為75%[5];該方法反應時間較長,且鹵代醇脫鹵會產生溴化氫廢水,對后續的廢水處理也提出了較高的要求。乙二醇-嗎啉法是以環胺衍生物和乙二醇為原料,以三(三苯基膦)二氯化釕為催化劑,在120 ℃下反應22 h制得嗎啉乙醇,產率達84%[6];該方法需使用貴金屬催化劑,并副產雙嗎啉,生產成本較為高昂,生產條件也比較苛刻。

環氧乙烷-嗎啉法采用嗎啉和環氧乙烷為原料,以氫氧化鈉為催化劑,在40 ℃和0.5 MPa下反應6 h后,嗎啉乙醇產率約為67%[7],其反應式見式(1)。該方法原料廉價易得,生產過程不產生含鹽廢水,后續廢料處理簡單,較為綠色環保,但該方法采用釜式工藝,換熱效果差,同時因環氧乙烷為氣態造成傳質過程較弱。若溫度和傳質控制不好,則環氧乙烷會發生自聚[見反應式(2)]且產物會發生聚合[見反應式(3)],從而導致產物收率不高,且需要的反應時間較長,因而研究開發連續、快速、高效的環氧乙烷-嗎啉法工藝有重要意義。

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以環氧乙烷等為原料制備化學品的反應均屬于強放熱反應,由于其在反應條件下大多為氣態,因而對反應器混合性能提出較高的要求。微通道反應器是一種連續流動的多通道、微結構、小型管道式反應器,流體在反應器內層流流動,大大強化過程的混合和傳遞特性,因此其傳熱/傳質特性優于傳統反應器 1～3個數量級,特別適合高放熱快速反應。利用微通道反應器進行上述反應,不僅能快速移走反應熱,還能實現環氧類原料與其他原料的良好混合,從而避免副產物的生成,提高產品收率。

Andreev等[8]以液氨和環氧乙烷為原料,在具有諸多波紋結構的交叉微通道反應器中合成了三乙醇胺,在物料摩爾比為1∶1、溫度為180 ℃、壓力為3.4 MPa、停留時間為3.3 min的條件下產物收率達80%。與傳統釜式反應相比,該過程未出現局部過熱現象,產品顏色指數合格。季國堯等[9]以環氧乙烷和三甲胺鹽酸鹽為原料,利用Miprowa微反應器連續合成了氯化膽堿,在三甲胺鹽酸鹽與環氧乙烷摩爾比為1.02∶1、壓力為1.5 MPa、溫度為70 ℃、停留時間為180 s的條件下,氯化膽堿的收率為99.2%,純度達99.6%。相較于釜式反應內的氣液混合狀態,該反應條件下環氧乙烷和三甲胺鹽酸鹽均為液態,利用反應器良好的傳熱和混合特性,反應物間的傳質得以大幅提高,加快了反應速率,縮短了反應時間。本課題組在以SIMM-V2型微混合器后接不銹鋼毛細管組成的微通道反應器中,進行了以甘油與環氧丙烷為原料制備聚醚多元醇的反應[10],發現其在較寬泛的反應條件下,均能獲得很高的產品收率,如在環氧丙烷與甘油摩爾比為4∶1、壓力為10 MPa、反應溫度為210 ℃、停留時間為20 s的條件下,聚醚多元醇的收率可達97%;產品品質優于釜式反應產品,且反應時間大大縮短。

基于以上研究成果,本研究擬利用微通道反應器,對以嗎啉與環氧乙烷為原料合成嗎啉乙醇的連續化工藝進行研究,并考察反應溫度、壓力、停留時間、原料配比、流量等因素對反應收率的影響,以優化反應條件,以期為該工藝工業放大應用提供理論和試驗指導。

1 實 驗

1.1 試 劑

嗎啉(質量分數98.5%)、嗎啉乙醇(質量分數99%),上海凌峰化學試劑有限公司產品;環氧乙烷,分析純,國藥集團化學試劑有限公司產品;乙腈,分析純,永華化學科技(江蘇)有限公司產品;無水乙醇,分析純,無錫亞盛化工有限公司產品。

1.2 試驗過程

以嗎啉與環氧乙烷為原料合成嗎啉乙醇的微通道反應器連續化工藝流程如圖1所示。其中,微通道反應器由SIMM-V2型微混合器(德國IMM公司產品)后接不銹鋼毛細管構成,反應溫度由高溫油浴控制。原料分別用兩臺雙柱塞恒流泵泵入到系統中,先經預熱器后在微混合器中混合,再進入到不銹鋼管中進行反應。為使環氧乙烷在反應過程中保持液態,后接背壓閥控制反應器中的壓力,反應液經背壓閥后收集到產品罐中。典型的反應條件:嗎啉與環氧乙烷摩爾比為1∶1.2,反應停留時間為5 min,總流量為1.4 mL/min,體系壓力為2.5 MPa,反應溫度為120 ℃。

圖1 嗎啉與環氧乙烷合成嗎啉乙醇微通道反應器連續化工藝流程

1.3 分析及表征

采用安捷倫公司制造的7890B型氣相色譜儀分析反應液中嗎啉和嗎啉乙醇的含量,分析條件:色譜柱為HP-5石英毛細管柱(30 m×0.32 mm×0.25 μm);初始溫度為60 ℃,保溫1 min,以速率20 ℃/min升溫至200 ℃,保持5 min,然后以40 ℃/min升溫至300 ℃,保留1 min;汽化室和檢測器溫度為280 ℃;進樣量為1 μL(以乙腈為溶劑),分流比為10∶1,柱流量為1.0 mL/min。通過外標法得到矯正因子y,由w=y×A(A為色譜峰峰面積)得到其在反應液中的質量分數,按式(4)和式(5)分別計算嗎啉轉化率和嗎啉乙醇的選擇性。

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式中:w1和w2分別為嗎啉和嗎啉乙醇的質量分數;M1和M2分別為嗎啉和嗎啉乙醇的摩爾質量,g/mol;m為接樣時間τ(min)所接樣品的質量,g;C為嗎啉的濃度,mol/L;Q為嗎啉的體積流量,mL/min;X和S分別為嗎啉的轉化率和目標產物嗎啉乙醇的選擇性。

同時,采用Agilent公司生產的7890B-7000D型氣相色譜-質譜聯用儀確定反應液中的產物組成,采用Nicolet公司生產的NEXUS 870紅外光譜儀(FTIR)判斷產物結構。

2 結果與討論

文獻[7]報道的環氧乙烷-嗎啉法制備嗎啉乙醇的反應條件為:溫度40～45 ℃、壓力0.5 MPa,將氫氧化鈉溶液逐滴滴加至嗎啉與環氧乙烷的混合液中,攪拌反應6 h。借鑒上述條件,先在不添加氫氧化鈉的條件下,將嗎啉和環氧乙烷按摩爾比1∶1.2分別泵入到微通道反應器中,于80 ℃、2 MPa、停留時間5 min條件下進行反應,結果發現嗎啉的轉化率為50%,嗎啉乙醇的選擇性為97%,初步說明利用微通道反應器可以在不添加催化劑的條件下達到和釜式反應接近的轉化率。下一步,將深入考察各反應條件對反應物轉化率和產物選擇性的影響。

2.1 產物結構表征

首先,對該反應的產物進行氣相色譜-質譜聯用(GC-MS)分析和紅外光譜分析,結果如圖2所示。由圖2(a)的GC-MS圖譜圖可知,在保留時間2.26 min處的峰為1,4-二氧六環,3.21 min處的峰為嗎啉,6.00 min處的峰為嗎啉乙醇,7.79 min處的峰為雙嗎啉基二乙基醚。由圖2(b)的紅外分析圖譜可知,波數3 386 cm-1處為羥基中O—H鍵的伸縮振動峰,2 807 cm-1處為亞甲基中C—H鍵的伸縮振動峰,1 454 cm-1處為環上—CH2—鍵的變形振動吸收峰,1 272 cm-1處為雜環上的C—O—C鍵伸縮振動吸收峰,1 114 cm-1處為雜環上的C—N鍵伸縮振動吸收峰,1 064 cm-1處為連接羥基的碳與氧形成的C—O鍵伸縮振動吸收峰,856 cm-1處為雜環上的C—H鍵的伸縮振動吸收峰,與文獻[7]報道結果一致。

圖2 反應產物的組成與結構分析結果

2.2 反應條件對嗎啉轉化率和嗎啉乙醇選擇性的影響

2.2.1溫度的影響

在嗎啉與環氧乙烷摩爾比為1∶1.2、壓力為4.5 MPa、停留時間為5 min的條件下,考察在80～160 ℃溫度區間下反應時的嗎啉轉化率和嗎啉乙醇選擇性,結果見圖3。由圖3可以看出:當溫度由80 ℃升高到120 ℃時,嗎啉轉化率從50%快速提高到97.5%,而嗎啉乙醇選擇性僅下降了約2%,表明溫度的升高大大提高了反應速率,轉化率提升幅度較大,但隨著溫度的升高,反應自身所放熱量也逐漸增加,所以產品中副產物含量也有所增加[11];當溫度由120 ℃升到160 ℃時,嗎啉轉化率變化不再明顯,但嗎啉乙醇選擇性有較大幅度下降,同時產物由淡黃色變為深黃色,這可能是由于隨著溫度的升高,嗎啉乙醇繼續反應生成雙嗎啉基二乙基醚[12]。此外,環氧乙烷自聚生成的1,4-二氧六環在GC-MS圖譜上峰面積占比非常小,變化亦不明顯,表明溫度對該反應影響較小。在此條件下,合適的反應溫度為120 ℃,可同時保證較高的反應物轉化率和產物選擇性。

圖3 溫度對嗎啉轉化率和嗎啉乙醇選擇性的影響

2.2.2停留時間的影響

在嗎啉與環氧乙烷摩爾比為1∶1.2、溫度為120 ℃、壓力為2.0 MPa、物料總流量為1 mL/min的條件下,考察停留時間對嗎啉轉化率和嗎啉乙醇選擇性的影響,結果見圖4。由圖4可以看出,隨著停留時間從3 min增加到11 min,嗎啉轉化率從96%左右增長到近100%,提升約4百分點,而嗎啉乙醇的選擇性從96.5%降至91%左右,下降約5.5百分點。表明在該反應條件下,隨著停留時間的延長,生成的嗎啉乙醇易轉化為副產物。對于在微通道反應器中進行的類似連串反應,也符合同樣的規律[13]。為此,需要選定適宜的停留時間,以獲得最高產物產率。綜合分析,在停留時間為5 min時,嗎啉乙醇的產率最高,達到93.7%。

圖4 停留時間對嗎啉轉化率和嗎啉乙醇選擇性的影響

2.2.3反應物配比的影響

在反應溫度為120 ℃、壓力為2.0 MPa、停留時間為5 min、總流速為1 mL/min的條件下,考察嗎啉與環氧乙烷摩爾比對嗎啉轉化率和嗎啉乙醇選擇性的影響,結果見圖5。由圖5可以看出:將嗎啉與環氧乙烷摩爾比從1∶0.8調整到1∶1時,嗎啉轉化率從75%升至95%左右,而嗎啉乙醇選擇性由近100%降到98.7%,表明增大環氧乙烷的量有利于嗎啉轉化。進一步將嗎啉與環氧乙烷摩爾比調整到1∶2.0,嗎啉轉化率僅提升了4%,但嗎啉乙醇的選擇性從98.7%下降到62%,表明過多的環氧乙烷不利于目標產物的生成。文獻[9]指出,環氧乙烷過量不僅對產物后處理安全性上提出了更高的要求,而且過量的環氧乙烷會轉化成乙二醇和氯乙醇,影響產物的收率和品質。

圖5 反應物配比對嗎啉轉化率和嗎啉乙醇選擇性的影響

2.2.4體系壓力的影響

在嗎啉與環氧乙烷摩爾比為1∶1.2、反應溫度為120 ℃、停留時間為5 min、總流量為1 mL/min的條件下,考察體系壓力對嗎啉轉化率和嗎啉乙醇選擇性的影響,結果見圖6。由圖6可以看出,當體系壓力從1.0 MPa升至2.0 MPa時,嗎啉轉化率從25%提高至98%,嗎啉乙醇選擇性從99.6%降至95%。這是因為環氧乙烷在120 ℃時的飽和蒸氣壓為1.9 MPa,當體系壓力低于1.9 MPa時,環氧乙烷發生汽化破壞了物料的混合形式而引起沖料,導致反應停留時間大幅縮短而造成反應不完全,因此嗎啉轉化率降低;當體系壓力接近環氧乙烷飽和蒸汽壓時,其汽化不嚴重,物料流量較為穩定,停留時間接近理論值,原料轉化率提高,而此時產物選擇性有所下降,可能與高壓時生成的副產物增多有關[14];進一步提高壓力到3.0 MPa,嗎啉轉化率基本不變,而嗎啉乙醇選擇性略有升高,原因在于高壓下環氧乙烷完全液化使其與嗎啉的混合效果更好[15]。因此,體系壓力需保證管道中物料混合為液-液混合形式,不出現氣泡擾動即可,此時壓力對反應幾乎無影響[16]。

圖6 體系壓力對嗎啉轉化率和嗎啉乙醇選擇性的影響

2.2.5物料流量的影響

在嗎啉與環氧乙烷摩爾比為1∶1.2、溫度為120 ℃、壓力為2.5 MPa、停留時間為5 min的條件下,考察物料流量對嗎啉轉化率和嗎啉乙醇選擇性的影響,結果見圖7。從圖7可知,隨著物料流量從0.8 mL/min增大到2.0 mL/min,嗎啉轉化率有較大提高,而嗎啉乙醇選擇性先升高后下降,但幅度較小。這是因為在該流量范圍內,物料混合強度隨著流量增大而增強[17],使嗎啉轉化率提高;而物料混合強度增強也導致生成的嗎啉乙醇接觸概率增大,副產物增多,嗎啉乙醇選擇性有所降低。繼續增大物料流量到2.6 mL/min,嗎啉轉化率變化不明顯,嗎啉乙醇選擇性下降2百分點,這是因為物料流量的進一步增大不會使混合強度進一步提升,反而導致單位時間內反應放熱量增大[18],副產物增多,嗎啉乙醇選擇性下降。

圖7 物料流量對嗎啉轉化率和嗎啉乙醇選擇性的影響

2.3 多因素復合影響

對比圖3和圖7可以看出,在停留時間為5 min時、溫度為140 ℃、總流量為1 mL/min條件下的嗎啉轉化率和嗎啉乙醇選擇性與溫度為120 ℃、總流量為2.5 mL/min條件下的反應結果均相當,這可以解釋為后者的大流速導致放熱量增大,物料反應時間-溫度效應與前者小流速時相當,二者在反應結果上接近。可見,微通道反應器中各因素會相互影響[10],值得進一步研究。考慮到本反應為強放熱和連串反應特點,又分別對總流量-停留時間,溫度-停留時間和溫度-摩爾比的影響進行了考察,以期獲得高產率的反應條件窗口。

2.3.1總流量-停留時間的影響

在不改變微通道反應器體積的情況下,通過改變物料流量來調變其停留時間[16],考察物料總流量-停留時間對反應轉化率和產物選擇性的影響,結果見圖8。反應條件:嗎啉與環氧乙烷摩爾比為1∶1.2,溫度為120 ℃,壓力為2.5 MPa。

圖8 總流量-停留時間對嗎啉轉化率和嗎啉乙醇選擇性的影響

由圖8可知,隨著停留時間從3 min增加到7 min(即物料流量由1.7 mL/min減小到0.7 mL/min),嗎啉轉化率從96.7%左右增長到98.7%,提升約2.0百分點;而嗎啉乙醇選擇性從99.8%下降到92.6%左右,下降約7.2百分點。這是由于增大流量時,物料的混合效果更好[19],環氧乙烷和嗎啉間接觸概率更高,在較短停留時間下副反應較少,因此停留時間為3 min時的產物選擇性較高;同時,也因停留時間過短,嗎啉轉化率較低。在同樣溫度下,總流量為1 mL/min(對應停留時間為5 min)時的嗎啉轉化率和嗎啉乙醇選擇性與總流量為1.7 mL/min(停留時間為3 min)時相當,這是因為高流量下反應放熱量增大,導致物料實際溫度高于設定溫度,也驗證了多因素的相互影響。

進一步,將停留時間從7 min增加到11 min(即物料流量由0.7 mL/min減小到0.45 mL/min),嗎啉轉化率基本沒有變化,而嗎啉乙醇選擇性明顯下降。這既與停留時間過長導致中間產物發生二次反應有關,也與流量減小導致混合效果變差、原料間接觸不充分有關。可見,在一定范圍內增加流量對反應有利,甚至在同樣的停留時間下,流速增加會提高反應轉化率以及產物選擇性;但是,單純增加流量難以產生更好的反應效果,這是因為在相同的管路中當流體線速度達到層流邊界層的極限時,傳質效果不再提高[19],見式(6)。

(6)

式中:u為流體的線速度,m/s;VS為嗎啉和環氧乙烷的總流速,mL/min;d為管徑,mm。

對比圖7和圖8(a)可知,停留時間和總流量的增加均會提高嗎啉轉化率,同時降低嗎啉乙醇的選擇性。在嗎啉與環氧乙烷摩爾比為1∶1.2、溫度為120 ℃、保持停留時間為5 min不變的條件下,總流量從1.0 mL/min升至2.2 mL/min時嗎啉轉化率從98.3%升高到99.8%,嗎啉乙醇選擇性從96.8%降低到94.3%;而物料總流量由1.0 mL/min增加到1.7 mL/min,停留時間由5 min減為3 min時,嗎啉轉化率為96.7%～98.5%,嗎啉乙醇選擇性為96.4%～95.1%,嗎啉乙醇收率均在94%以上。可見該流量和停留時間范圍是獲得產品收率大于94%的適宜操作窗口,如圖8(b)所示。

2.3.2溫度-停留時間的影響

在嗎啉與環氧乙烷的摩爾比為1∶1.2、總流量為1 mL/min的條件下,調變反應溫度分別為120,140,150 ℃,停留時間分別為3,5,7,11 min下進行反應,結果如圖9所示。從圖9可知:在低溫、短停留時間(如120 ℃、3 min)條件下,嗎啉轉化率僅為95.8%,而嗎啉乙醇選擇性高達97.1%,但產物收率僅為93.0%,說明較低溫度、較短停留時間下,反應速率小導致反應不充分;在低溫、較長的停留時間(如120 ℃、11 min)下,嗎啉可以完全轉化,但產物選擇性下降至90.7%,這是由于嗎啉乙醇作為中間產物,隨著反應時間延長會進一步發生二次副反應,生成雙嗎啉基二乙基醚(DMDEE),導致嗎啉乙醇選擇性下降;在高溫短停留時間(如150 ℃,3 min)下,嗎啉轉化率為100%,嗎啉乙醇選擇性提高,副產物DMDEE相對較少:而在高溫、長停留時間(如150 ℃,11 min)下,由于嗎啉乙醇發生副反應增多,導致其選擇性大幅下降。

圖9 溫度-停留時間對嗎啉轉化率和嗎啉乙醇選擇性的影響

綜合來看,溫度和停留時間相互影響,形成了較高收率的操作窗口:在嗎啉和環氧乙烷摩爾比為1∶1.2、總流量為1 mL/min的條件下,當溫度為120 ℃、停留時間為5 min,或溫度為130～140 ℃、停留時間為3～5 min,以及溫度為150 ℃、停留時間為3 min時,嗎啉乙醇的收率均達到94%以上,見圖9(c)。

2.3.3溫度-摩爾比的影響

在反應溫度為120 ℃的條件下,嗎啉與環氧乙烷摩爾比為1∶1.2時產率最高(圖5),但嗎啉并未反應完全。結合溫度影響反應的規律,存在提高溫度、減小嗎啉與環氧乙烷摩爾比以使嗎啉完全轉化的可能。為此,固定停留時間為3 min、總流量為1 mL/min,分別在溫度為120,140,150 ℃、嗎啉與環氧乙烷摩爾比為1∶1.08,1∶1.12,1∶1.16,1∶1.2的條件下進行反應,結果如圖10所示。由圖10可以看出:在120 ℃下,嗎啉轉化率不高,且隨著嗎啉與環氧乙烷摩爾比的減小而增大,這是因為低溫下反應速率較小;但嗎啉乙醇的選擇性較高,且隨嗎啉與環氧乙烷摩爾比的減小而減小,這是因為該反應是連串反應[20],較高的摩爾比和較短的停留時間下產物發生的副反應少。在150 ℃和較低嗎啉與雙氧乙烷摩爾比下,嗎啉轉化率已接近和達到100%,嗎啉乙醇的選擇性也較高,這是因為高溫時反應速度高,原料轉化快,減緩了自聚反應的發生,加上停留時間適宜,副反應較少,產物選擇性高[21]。綜合來看,溫度與原料配比相互影響,構成了獲得較高收率的操作窗口:總流量為1 mL/min,停留時間為3 min時,溫度為140～150 ℃,嗎啉與環氧乙烷摩爾比為(1∶1.08)～(1∶1.12),[見圖10(c)]。在此操作窗口內,嗎啉乙醇的收率均達94%以上,展現出寬泛的操作彈性。

圖10 溫度-摩爾比對嗎啉轉化率和嗎啉乙醇選擇性的影響

3 結 論

利用微通道反應器對嗎啉與環氧乙烷制備嗎啉乙醇的連續流工藝進行了研究,發現該工藝不但可以不用催化劑,而且可以大幅提高反應速率,在數分鐘之內即可獲得較高的嗎啉轉化率和嗎啉乙醇選擇性。

單因素試驗結果表明,溫度、停留時間、物料流量、反應壓力、嗎啉與環氧乙烷摩爾比等均對反應結果有明顯影響:反應溫度小幅升高,有利于提高嗎啉轉化率,而嗎啉乙醇選擇性無明顯變化;進一步升高溫度,則導致副產物增多,嗎啉轉化率不再升高,而嗎啉乙醇選擇性大幅下降;停留時間小幅延長,嗎啉轉化率提高,嗎啉乙醇選擇性降低,但進一步延長停留時間,則導致副產物增多、嗎啉乙醇選擇性大幅降低;反應壓力應稍高于反應溫度下環氧乙烷的飽和蒸氣壓;嗎啉與環氧乙烷摩爾比需控制在適宜的值;物料流量增加,混合強度增大,放熱量增大,嗎啉轉化率提高而嗎啉乙醇選擇性先升高后降低。

多因素試驗結果表明,溫度、停留時間、原料配比、流量等因素之間相互影響,從而形成了多個可獲得較高產品收率的操作窗口:溫度120 ℃,停留時間5 min,摩爾比1∶1.2,流量1.0～2.2 mL/min;溫度140 ℃,流量1 mL/min,停留時間3～5 min,摩爾比(1∶1.08)～(1∶1.12);溫度150 ℃,停留時間3 min,流量1 mL/min,摩爾比(1∶1.08)～(1∶1.12)。在這些操作窗口中,嗎啉乙醇收率均可達94%以上,展現出較為寬泛的操作靈活性。