冷球蛋白血癥相關性腎病1例

林 萍,賈紅彥,張 瑜

(1.吉林大學第一醫院 腎病內科,吉林 長春130021;2.吉林大學第二醫院 老年病科及全科醫學科,吉林 長春130041)

1 臨床資料

患者,女,62歲,因“雙下肢水腫1個月”入院。患者緣于1個月前無明顯誘因出現雙下肢水腫,就診于當地醫院,輔助檢查提示尿蛋白4+,予以保腎、補充白蛋白及對癥治療后未見明顯好轉,患者及家屬為求進一步診治就診。病程中1周前有發熱,體溫最高達37.8℃,給予物理降溫后體溫降至正常,后未再發熱。既往有高血壓史1個月,血壓最高達199/104 mmHg,口服替米沙坦 40 mg每日1次及吲達帕胺 2.5 mg每日1次口服,血壓控制尚可。18年前因乳腺癌行左側乳腺切除術,15年前因膽囊結石行膽囊切除術。

入院查體:體溫36.3℃,脈搏88 次/min,呼吸18 次/min,血壓158/98 mmHg,腹部針尖大瘀點,下肢甲面大瘀斑,皮損壓之不褪色。

輔助檢查:類風濕因子1 019.00 IU/mL,超敏C反應蛋白4.78 mg/L,免疫球蛋白G 0.99 g/L,補體C3 0.45 g/L,補體C4 0.04 g/L,總蛋白36.7 g/L,白蛋白23.3 g/L,球蛋白13.4 g/L,尿素15.33 mmol/L,肌酐125.4 μmol/L,尿酸437 μmol/L,胱抑素C 1.84 mg/L,低密度脂蛋白膽固醇3.24 mmol/L,鈣1.97 mmol/L,無機磷1.59 mmol/L,eGFR 39.66 ml/min,丙肝抗體(發光法) 9.22S/CO,丙肝病毒定量:7.42E+006 IU/ML,丙肝基因分型:2a,尿微量白蛋白測定(24 h) 2 240.82 mg/24 h,尿蛋白定量(24 h) 3.292 g/24 h,尿α1微球蛋白(24 h) 26.03 mg/24 h,尿免疫球蛋白G(24 h) 119.36 mg/24 h,尿λ輕鏈(24 h) 26.29 mg/24 h,尿κ輕鏈(24 h) 46.15 mg/24 h。類風濕因子分型(A.G.M):類風濕因子RF-IgG 267 U/ml,類風濕因子RF-IgM >300 U/ml。免疫固定電泳(血清):免疫球蛋白κ輕鏈 陽性,免疫球蛋白IgM 陽性;冷球蛋白沉積實驗陽性。便常規查到真菌孢子。心電:竇性心律,正常心電圖。US:雙腎實質彌漫性病變,左腎囊腫伴囊內結石。

腎臟穿刺病理報告:穿刺腎組織見腎小球24個,其中1個球性硬化,其余腎小球內皮細胞和系膜細胞彌漫中-重度增生伴系膜基質彌漫輕度增生,節段性足細胞腫脹伴輕度增生,增生基質節段性向毛細血管壁插入,腎小球基底膜節段性輕度增厚,節段性不典型雙軌征形成,部分腎小球毛細血管袢內見明確微血栓樣結構,部分腎小球內明顯炎細胞浸潤。腎小球上皮細胞明顯空泡顆粒變性,少部分小管輕度擴張,小灶狀輕度腎小管萎縮。腎間質小灶狀淋巴、巨噬細胞浸潤伴輕度纖維化。小動脈未見明顯異常。剛果紅特殊染色:陰性,冰凍切片見腎小球4個,無硬化。免疫熒光:腎小球4個,IgA(-)、IgM(+)、IgG(-)、C3(-)、C4(-)、Clq(++)、F(+/-),IgG1(-),IgG2(-),IgG3(-),IgG4(-),Kappa(++),lambda(++)在部分毛細血管袢內沉積,診斷:符合腎小球膜增樣病變,伴腎小管內微血栓樣結構,結合臨床符合冷球蛋白血癥腎病。

2 討論

冷球蛋白血癥(cryoglobuliemia)是一種以血液中出現低溫下凝固的免疫球蛋白(冷球蛋白)為特征的系統性血管炎疾病,通過免疫復合物(主要是IgG-IgM型冷球蛋白和補體)沉積血管引起白細胞碎裂性小血管炎,主要累及皮膚、腎臟、周圍神經等[1]。臨床多表現為血尿、蛋白尿、紫癜、潰瘍、關節痛等。中國是全球丙型肝炎病毒(HCV)感染人數最多的國家之一,HCV作為一種外來的抗原,持續激活B淋巴細胞可導致B細胞淋巴增殖性疾病,包括混合型冷球蛋白血癥(MC)和淋巴瘤[2]。據報道,約1/3的HCV相關性混合型冷球蛋白血癥患者存在腎臟損害,主要為Ⅱ型冷球蛋白血癥,腎臟受累提示預后不良,其中膜增生性腎小球腎炎(MPGN)是最常見的腎臟病變[3]。冷球蛋白血癥是HCV感染患者發生肝硬化的高風險因素,明顯降低患者的生存質量,所以對合并冷球蛋白血癥的HCV感染患者進行抗病毒治療是必要的。利妥昔單抗(RTX)是首個被批準用于治療腫瘤的單克隆抗體,是通過基因合成的結合抗CD20的人鼠嵌合型單克隆抗體,可通過抗體依賴和補體依賴的細胞毒作用,導致B細胞溶解消除[4],近年來多項研究證實RTX可有效清除擴增的B細胞從而改善冷球蛋白血癥血管炎癥狀,有效緩解MPGN的尿蛋白水平,穩定腎功能,不良反應少[5]。RTX治療冷球蛋白血癥相關腎炎國外研究不少,國內關于RTX治療冷球蛋白血癥及相關MPGN的研究僅有個案報告[6-8]。血漿置換可清除血液中異常免疫球蛋白,降低循環免疫復合物,2013年美國血漿置換協會制定的血漿置換指南[9]中指出,治療性血漿置換術為冷球蛋白血癥的一線治療方案。

本例患者因雙下肢水腫,蛋白尿入院,病程中檢查發現丙型肝炎抗體和病毒定量均為陽性,血清冷球蛋白沉淀陽性,腎穿刺活檢病理為膜增生性腎小球腎炎,考慮為丙型病毒性肝炎相關性冷球蛋白血癥。請肝病科教授會診后,建議應用維帕他韋抗病毒治療,口服1周后丙肝病毒定量:<30 IU/mL。患者入院后一直有惡心、腹部不適癥狀,雙下肢凹陷性水腫,應用靜點藥物后全身不適,停用藥物。由于患者血液中異常球蛋白較多,占血清1/3,行頸內靜脈置管進行血漿置換2次,單純超濾透析1次,2 d后給予利妥昔單抗1 g靜點,患者惡心腹痛癥狀消失,水腫情況明顯好轉。患者出院后規律口服抗丙肝病毒藥物,降壓藥物,糾正貧血藥物,根據復查結果確定下次利妥昔單抗靜點時間,目前患者規律隨訪中。