老年惡性腫瘤化療患者血清促紅細胞生成素、血管內(nèi)皮生長因子及網(wǎng)織紅細胞參數(shù)變化及意義

夏晶穎, 張 倩

海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院 干部病房,上海 200081

惡性腫瘤是機體細胞過度增殖,失去正常調(diào)節(jié)而引起的疾病,被稱為三大非自然死亡疾病之一[1]。化療是目前治療癌癥的主要方法,可以有效地控制腫瘤細胞的增殖,延長患者生命。但老年患者免疫功能低下,機體重要臟器功能及儲備均嚴重下降,化療產(chǎn)生的不良反應(yīng)會引起骨髓造血抑制,影響整體治療效果[2-3]。因此,尋找能夠靈敏且有效監(jiān)測化療后患者骨髓造血功能情況的指標十分重要。網(wǎng)織紅細胞是未成熟階段的紅細胞,其在周圍紅細胞中的數(shù)量可用來反映機體的骨髓紅系造血功能,判斷是否貧血等異常情況[4]。促紅細胞生成素(erythropoietin,EPO)是一種酸性糖蛋白,也是紅細胞生成的主要調(diào)節(jié)因素[5]。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是具有高度特異性的血管生成因子,低氧環(huán)境下可與受體結(jié)合,誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞增殖,促進新生血管形成,并增加血管的通透性[6]。本研究擬通過檢測老年惡性腫瘤患者化療前后血清中EPO、VEGF及網(wǎng)織紅細胞參數(shù)的表達情況,探討其對評估骨髓抑制的臨床意義。報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取自2017年5月至2022年7月于海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的89例老年惡性腫瘤患者設(shè)為觀察組,其中,男性38例,女性51例;平均年齡(68.65±5.74)歲;疾病類型:胃癌22例,肺癌27例,結(jié)腸癌8例,乳腺癌5例,淋巴瘤4例,直腸癌9例,卵巢癌5例,食管癌4例,鼻咽癌5例。納入標準:(1)經(jīng)臨床和病理檢查確診為惡性腫瘤;(2)首次接受化療;(3)年齡60～82歲;(4)無相關(guān)基因突變;(5)可提供完整臨床資料。排除標準:(1)近期使用抑制骨髓造血功能的藥物;(2)近期接受血清VEGF、EPO治療;(3)患有自身免疫疾病、感染性疾病;(4)既往有骨髓抑制史;(5)有精神類疾病。另選取同期于本院進行健康體檢的80例老年人設(shè)為常規(guī)組,其中,男性34例,女性46例;平均年齡(68.71±5.66)歲。兩組研究對象的年齡、性別比例比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。所有研究對象均知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 標本采集 常規(guī)組于體檢當日清晨,觀察組在化療前及化療3 d、1周、2周、3周清晨抽取空腹靜脈血5 ml,放入抗凝管。將血樣在室溫下以3 400 r/min離心10 min,收集上清液,然后于-80℃儲存,直到使用。

1.2.2 臨床指標檢測 采用全自動血液分析儀器檢測血小板計數(shù)(platelet count,PLT)、白細胞計數(shù)(white blood cell,WBC)、網(wǎng)織紅細胞參數(shù)等指標。網(wǎng)織紅細胞參數(shù)包括:低熒光強度網(wǎng)織紅細胞(low fluorescent reticulocvte,LFR)比率、中熒光強度網(wǎng)織紅細胞(middle fluorescent reticulocyte,MFR)比率、未成熟網(wǎng)織紅細胞指數(shù)(immature reticulocyte fraction,IRF)、網(wǎng)織紅細胞計數(shù)(reticulocyte,RET)比率、網(wǎng)織紅細胞計數(shù)絕對值(RET#)、網(wǎng)織紅細胞血紅蛋白含量(hemoglobin content of reticulocyte,RET-He)、高熒光強度網(wǎng)織紅細胞(high fluorescent reticulocyte,HFR)比率。

1.2.3 血清中EPO、VEGF水平檢測 采用酶聯(lián)免疫吸附測定(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)法檢測血清VEGF、EPO水平,檢測步驟嚴格按照試劑盒說明進行,人VEGF ELISA試劑盒購自武漢菲恩生物科技有限公司(貨號:EH3953),人EPO ELISA試劑盒購自上海酶研生物科技有限公司(貨號:EK-H10513)。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清中EPO、VEGF及網(wǎng)織紅細胞參數(shù)表達水平比較 觀察組患者血清EPO、VEGF、RET#、MFR比率、HFR比率、RET比率、IRF均高于常規(guī)組,RET-He、LFR比率均低于常規(guī)組,組間比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1、表2。

表1 各組血清中EPO、VEGF表達水平比較

表2 各組血清網(wǎng)織紅細胞參數(shù)表達水平比較

2.2 觀察組患者血清中EPO、VEGF水平與網(wǎng)織紅細胞參數(shù)的相關(guān)性分析 Pearson法分析結(jié)果顯示,觀察組患者血清EPO、VEGF水平與RET#、MFR比率、HFR比率、RET比率、IRF均呈正相關(guān),與RET-He、LFR比率均呈負相關(guān)(P<0.05)。見表3。

表3 觀察組患者血清中EPO、VEGF水平與網(wǎng)織紅細胞參數(shù)的相關(guān)性分析

2.3 觀察組化療前后患者血清中EPO、VEGF及網(wǎng)織紅細胞參數(shù)表達水平比較 化療后3 d,觀察組患者的MFR比率、HFR比率、LFR比率、PLT、WBC均開始下降,但與化療前比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);化療后1周,觀察組患者的MFR比率、HFR比率、LFR比率、PLT、WBC均明顯下降,化療后2周下降至最低值,化療后3周逐漸上升,各指標與化療前比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。觀察組患者的VEGF、EPO、RET-He、RET#、IRF、RET比率在化療后3 d均呈明顯下降趨勢,且均在化療后1周降至最低值,化療后2周開始呈現(xiàn)上升趨勢,與化療前比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);各指標上升趨勢持續(xù)到化療后3周,且VEGF、EPO、RET比率與化療前比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 觀察組患者化療前后血清中各指標表達水平比較

3 討論

隨著人們生活、工作方式的變化,以及社會老齡化加重,惡性腫瘤發(fā)病率逐年上升[7-9]。化療治療產(chǎn)生的毒副作用如骨髓抑制可導(dǎo)致外周血細胞數(shù)量減少,增加患者感染、貧血和出血的風(fēng)險,影響腫瘤的有效治療并增加病死率[10-11]。因此,化療后及時、準確地判斷患者骨髓抑制發(fā)生情況仍是目前研究的重點。

網(wǎng)織紅細胞是反映骨髓造血功能、鑒別貧血的重要指標[12]。近年來,隨著網(wǎng)織紅細胞檢測技術(shù)的進步,其相關(guān)新參數(shù)正逐步應(yīng)用于臨床。在既往研究中,WBC、PLT是用于監(jiān)測惡性腫瘤患者化療后骨髓造血功能的主要指標,當二者出現(xiàn)下降時,骨髓造血功能已被顯著抑制。寧軍等[13]研究發(fā)現(xiàn),網(wǎng)織紅細胞參數(shù)IRF、RET比率在檢測骨髓造血功能時表現(xiàn)出更高的靈敏度。王春陽等[14]研究發(fā)現(xiàn),RET、RET比率、IRF、MFR比率等指標的下降與惡性腫瘤化療患者發(fā)生骨髓抑制關(guān)系密切。本研究通過對腫瘤患者化療前后各指標動態(tài)變化比較發(fā)現(xiàn),患者化療后3 d,MFR比率、HFR比率、LFR比率、PLT、WBC均開始下降,但與化療前比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);化療后1周下降明顯,2周下降至最低值,至3周時,表達逐漸上升。RET-He、RET#、IRF、RET比率在化療后3 d均呈明顯下降趨勢,且均在化療后1周降至最低值,化療后2周開始呈現(xiàn)上升趨勢,直到第3周。從上述結(jié)果可以發(fā)現(xiàn),網(wǎng)織紅細胞相關(guān)參數(shù)RET-He、RET#、IRF、RET比率4個指標相較于MFR比率、HFR比率、LFR比率下降更明顯,可對以上指標進行嚴格監(jiān)測,為臨床早期評估骨髓造血功能提供參考依據(jù)。

EPO可以作用于骨髓中的紅系造血祖細胞,促使造血紅細胞的增殖及分化[15]。VEGF是機體重要的細胞因子,其與血管生成等關(guān)系密切[16]。此外,VEGF還是影響骨髓微環(huán)境的關(guān)鍵細胞因子之一。骨髓微環(huán)境又被稱為造血干細胞的“土壤”[17]。有研究報道,VEGF在再生障礙性貧血患者中呈低表達[18]。因此,EPO、VEGF二者均有可能與化療后骨髓抑制的發(fā)生有關(guān)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),老年惡性腫瘤患者血清中EPO、VEGF水平明顯高于健康人群,通過與網(wǎng)織紅細胞參數(shù)相關(guān)性研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),EPO、VEGF與RET#、MFR比率、HFR比率、RET比率、IRF均呈正相關(guān),與RET-He、LFR比率均呈負相關(guān),提示EPO、VEGF可能會影響網(wǎng)織紅細胞相關(guān)參數(shù)的變化。通過對患者化療前后血清中VEGF、EPO的動態(tài)監(jiān)測發(fā)現(xiàn),VEGF、EPO在化療后3 d均呈明顯下降趨勢,且在化療后1周下降至最低值,分析其原因,VEGF、EPO與骨髓造血均存在密切聯(lián)系,VEGF、EPO水平異常降低,會造成血管通透性降低,造血環(huán)境逐漸惡化,導(dǎo)致造血功能障礙趨于嚴重,因此,推測二者與骨髓抑制程度也存在一定聯(lián)系。化療后2周開始呈現(xiàn)上升趨勢,直到3周腫瘤患者接受化療后,VEGF、EPO水平進一步增高,其原因可能是化療導(dǎo)致骨髓造血產(chǎn)生抑制,引起紅系祖細胞對VEGF、EPO的利用度減少。以上結(jié)果提示,相對于臨床常用的血清指標WBC、PLT,EPO、VEGF具有更高的敏感度,在患者化療后3 d即可檢測到下降趨勢。這也提示,EPO、VEGF也可作為診斷老年惡性腫瘤化療患者化療后發(fā)生骨髓抑制的生物學(xué)標志物,可為患者的臨床化療提供參考依據(jù)。

綜上所述,EPO、VEGF及網(wǎng)織紅細胞參數(shù)指標可用來監(jiān)測老年惡性腫瘤患者化療后骨髓抑制的發(fā)生。其中,VEGF、EPO、RET-He、RET#、IRF、RET比率在化療后檢測骨髓抑制發(fā)生的敏感度較高,對老年惡性腫瘤的臨床治療具有重要指導(dǎo)意義。但本研究樣本納入量較少,將在今后的研究中進行完善驗證。