影像組學模型對肺腺癌譜病變病理侵襲性的診斷價值

孫希子,周舒暢,夏黎明

隨著低劑量肺部CT篩查的廣泛開展,肺結節的檢出率越來越高。現有肺結節管理指南都是基于臨床信息、影像學隨訪資料、PET/CT結果、活檢結果預測惡性概率而決定進一步管理方式[1]。對于高度懷疑惡性的結節,活檢和手術是需要選擇的管理方式。通過活檢和血清學腫瘤標志物檢測,可鑒別小細胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)與非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC),并可通過免疫組織化學染色進一步區分肺鱗癌與肺腺癌。然而不管是細針抽吸活檢還是切割針活檢都無法區分肺腺癌疾病譜。根據世界衛生組織(WHO)2021年第五版肺腫瘤分類[2],病理分型上肺腺癌譜分為腺體前驅病變-非典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia,AAH)、原位腺癌(adenocarcinoma in situ,AIS)和腺癌-微浸潤性腺癌(minimally invasive adenocarcinoma,MIA)、浸潤性腺癌(invasive adenocarcinoma,IAC),腺體前驅病變可逐步演變為肺腺癌[3]。AAH常在5 mm以內,很少被切除送檢,在此不作討論。據文獻報道,AIS和MIA患者術后的5年無病生存率(disease free survival,DFS)為100%[4,5],而IAC術后5年無病生存率為54.0%～94.9%(P<0.001)[6],取決于占主導的組織學亞型。由于有極佳的預后,AIS和MIA被研究者稱為“惰性病變”[7]。盡管尚有爭議,大多數研究者認為定期隨訪或亞肺葉切除(楔形切除或節段性切除)適用于AIS和MIA,而對IAC患者應該施行肺葉切除術[8-10]。因此術前非侵入性地鑒別“惰性病變”與IAC,對于存在肺腺癌譜病變患者的治療指導和預后預測都有重要意義。

影像組學的概念首先由荷蘭學者Lambin于2012年提出[11],是指應用自動化數據特征化算法,將從影像特征中提取的醫學影像數據轉化為高分辨率可挖掘的特征空間數據[12],即將醫學影像轉化為可進一步分析的高維數據,探索醫學影像特征與疾病診斷或預后之間的關聯。本研究旨在探討肺腺癌譜病變的影像組學模型對其侵襲性的預測價值,以及影像組學模型與一般指標、人工判讀能力的比較。

材料與方法

1.研究對象

回顧性分析我院2019年1月至2023年2月肺腺癌切除術后169例患者(172個結節)的臨床、病理及影像資料,其中男56例,女113例,年齡21～75歲,平均(51.87±11.06)歲。病例納入標準:①薄層CT圖像上表現為5～30 mm的肺結節;②術前1個月內進行直接增強CT檢查;③術中或術后病理證實為AIS、MIA、IAC;④年齡>18歲;⑤不限制有無淋巴結轉移;⑥不限制有無毛刺征、分葉征、胸膜牽拉征等惡性征象。

2.CT掃描和圖像分割

所有患者入院后均常規行胸部薄層MSCT檢查,層厚1 mm,矩陣512×512,標準算法重建。為增加研究的魯棒性,納入本研究的圖像攝自不同廠家不同掃描參數的設置。將最終獲得的數據和圖像,通過3D Slicer軟件完成結節的手動逐層分割。上述操作均由本院具有多年胸部影像學診斷經驗的醫師完成(工作年限3年左右),并進行觀察者內和觀察者間的可重復性研究-6個月后由該醫師和具備5年臨床經驗的醫生再次分割,以評估組內和組間的一致性。

3.特征提取

提取的特征可分為腫瘤強度、紋理、形狀及小波特征四類。對體素大小重采樣至1 mm×1 mm×1 mm,將體素強度值使用64 HU的固定間隔寬度進行離散化,對像素進行歸一化處理后,提取包括形狀特征、一階特征、灰度共生矩陣(gray level cooccurrence,GLCM)特征、灰度區域大小矩陣(grey level size zone matrices,GLSZM)特征、灰度游程長度矩陣(gray level run length matrices,GLRLM)特征、鄰域灰度差矩陣(neighbourhood gray-tone difference matrix,NGTDM)特征、灰度依賴矩陣(gray level dependence matrix,GLDM)特征和小波特征在內的特征用于進一步統計分析。采用組內相關系數(intra-class correlation coefficient,ICC)評估組間和組內一致性(ICC>0.75說明具有較好的一致性)。

4.影像組學模型構建和人機競賽

數據預處理:隨機選擇60%的樣本用于訓練模型,40%的樣本用于測試。劃分好數據集后,首先對各數據集分別標準化,然后在訓練集上通過帶L2懲罰項的邏輯回歸進行嵌入式特征篩選。

模型構建與評價:構建模型所使用的3種分類器分別為邏輯回歸(logistic regression)、隨機森林(random forest)和極致梯度提升(extreme gradient boosting,XGboost)。繪制對應的受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線并計算曲線下面積(area under curve,AUC)以評價模型的診斷效能。通過Delong檢驗比較不同分類器之間AUC的差異。

人機競賽:由另2位事先不知道病理結果的高年資放射科醫生對所有圖像進行侵襲性概率評分(0～1分)。醫生對于侵襲性的評價主要結合患者年齡、實性成分比例、毛刺征、胸膜凹陷等,根據臨床經驗對侵襲性概率進行主觀評分,醫生對侵襲性概率的最終評分為兩高年資醫生的評分均值。通過Delong檢驗比較醫生與最優分類器的診斷效能。

5.統計學分析

采用SPSS 25.0軟件進行統計學分析。t檢驗用于正態分布的兩獨立樣本的均值比較,皮爾遜卡方檢驗用于樣本間構成比的比較,曼-惠特尼U檢驗用于非正態獨立樣本中位數的比較。采用組內相關系數(ICC)以及帶L2懲罰項的邏輯回歸進行特征篩選。通過邏輯回歸(LG)、隨機森林(RF)、極致梯度提升(XGboost)分別構建鑒別肺腺癌譜分型的影像組學模型。采用ROC曲線及AUC評價單個特征及模型的預測效能,Delong檢驗比較不同診斷途徑的診斷效能。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.一般資料

本研究共納入169例患者,172個結節,其中AIS37個,MIA47個,IAC88個。惰性病變組(AIS/MIA)與IAC組的患者年齡差異有統計學意義(P<0.05),而兩組在性別、有無吸煙史、病灶部位上差異無統計學意義(P>0.05)。其中,惰性病變組無實性結節,而IAC組有16個實性結節 ,純磨玻璃結節(pure ground glass nodule,pGGN)在惰性病變組中的比例顯著高于IAC組,兩組的病灶性質差異有統計學意義(P<0.05)。惰性病變組的ROI體積顯著小于IAC組,差異有統計學意義(P<0.05,表1)。

表1 惰性病變組與IAC組的一般資料比較 (n,%)

2.分類器預測效能

通過特征提取和ICC篩選共得到863個特征,通過進一步嵌入式特征篩選(對ICC>0.75的特征進行帶L2懲罰項的邏輯回歸),共篩選得到420個特征。三種分類器的ROC曲線見圖1,邏輯回歸、隨機森林以及XGboost的AUC分別為0.921、0.956和0.958。XGboost模型在測試集上的混淆矩陣見圖2。Delong檢驗結果提示三種分類器的診斷效能差異無統計學意義(P>0.05,表2)。

表2 Delong檢驗結果

圖1 三種分類器的ROC曲線和人機競賽。圖2 XGboost在測試集上的混淆矩陣。圖3 年齡、ROI體積、XGboost 診斷的ROC曲線。

3.各種診斷方法比較與人機競賽

單獨用年齡以及ROI體積診斷的ROC曲線見圖3,AUC分別為0.620和0.863,兩者診斷效能差異有統計學意義(P<0.05)。ROI體積與XGboost的診斷效能差異無統計學意義(P>0.05)。高年資醫生診斷的AUC為0.896,Delong檢驗結果提示高年資醫生與三種分類器的診斷效能差異均無統計學意義(P均>0.05,表2)。

討 論

本研究探討了CT影像組學對肺腺癌譜病變侵襲性的診斷價值,并將其與一般診斷指標以及人工判讀進行客觀比較,研究結果表明CT影像組學用于術前判斷肺腺癌譜病變侵襲性的準確性較高,與ROI體積及人工判讀的診斷效能相當。

CT作為臨床上應用最為廣泛的診斷技術之一,可為肺腺癌的診斷提供瘤體形態、邊緣形態、瘤-肺界面、內部結構、瘤周征象等信息。傳統的診斷方法依賴于這些肉眼可分辨的特征,而影像組學則利用大量可重復性強且精確的特征數據進行準確診斷。已有的對肺腺癌譜病變侵襲性診斷的影像組學研究集中于磨玻璃結節[13-15]或部分實性結節[16,17]。將實性結節和亞實性結節綜合在一起的研究較少-She等[7]通過最小絕對收縮選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)-邏輯回歸構建了基于402例肺腺癌譜病變的病理分型CT影像組學模型,發現模型評分和性別是預測肺腺癌譜病變侵襲性的獨立因素。該研究模型的診斷效能較高,也更適用于臨床情境。不過有基于分層分析的研究結果表明影像組學在預測磨玻璃結節/腫塊浸潤性中的效能高于在預測實性結節良惡性中的效能[18]。因此,影像組學在不同類型肺結節/腫塊中的獨立及綜合診斷效能有待進一步研究。

多項研究表明CT圖像中肺腺癌譜結節實性成分含量與腫瘤浸潤性顯著相關[19,20],這與本研究中純磨玻璃結節(pGGN)在惰性病變中比例顯著高于IAC組的結論相符。根據Fleischner指南[21],臨床上常使用肺結節同一平面的長徑和短徑的均值作為球的直徑計算結節體積。影像組學則是將ROI內體素的個數與體素的體積相乘得到結節體積,這種原理得出的體積更接近于結節的實際體積。本研究首次將影像組學中的ROI體積單獨用于診斷效能評估,并得到ROI體積AUC與最優機器學習算法AUC差異無統計學意義的結論。

本研究所采用的三種分類器--邏輯回歸、隨機森林、XGboost均屬于常規廣泛應用的算法,其中XGboost被最晚提出(2016年),也表現出了最優的性能。Delong檢驗是用于不同ROC曲線下面積差異顯著性檢驗的算法,該算法不斷被優化以適用于更多的科研場景[22]。基于此,筆者在Python 3.7.6中編寫了相應的程序以實現不同診斷方法之間AUC客觀便捷的比較。

本研究存在以下局限性:①樣本量較少且為單中心回顧性研究,而提取分析的特征相對較多;②圖像分割均由人工手動實現,耗時耗力;③從XGboost在測試集上的混淆矩陣來看,影像組學的預測準確率還不夠理想,但隨機森林和XGboost算法在訓練集上均無一例誤判,說明這兩種影像組學模型可能存在一定過擬合的情況;④圖像來自多組參數的多臺設備,對圖像質量有一定影響。在今后的研究中,需要擴大樣本量開展多中心前瞻性研究,并開發自動勾畫感興趣區的軟件以及更優化的算法,更加深入便捷地探討影像組學特征在肺腺癌譜病變術前病理診斷中的價值,早日實現影像組學在臨床診斷中的應用。

綜上所述,影像組學分類器模型進行肺腺癌譜病變的術前病理診斷具有較高的準確性,其診斷效能與ROI體積及高年資醫生相當,能為臨床診療提供一定依據。