膿毒癥相關性急性腎損傷研究進展

曾江維 張夢新 馮凱 部璇 李金玉 張于 白靜

1華北理工大學附屬醫院重癥醫學科 河北唐山 063000; 2唐山市人民醫院重癥醫學科

膿毒癥(sepsis)是重癥醫學科(intensive care unit, ICU)感染患者常見的致命病癥,通常會導致腎臟在內的多個器官衰竭,病死率高。急性腎損傷(acute kidney injury, AKI)是膿毒癥常見的并發癥,相比于其他病因所致AKI,膿毒癥相關性急性腎損傷(sepsis-associated acute kidney injury, SA-AKI)存在尿量顯著減少、液體超負荷更大、住院時間更長、治療費用更高等特點,且其發生慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)的風險也更高[1]。全球每年因膿毒癥死亡的人數約800萬,住院死亡率占25%～30%,SA-AKI發生、發展與膿毒癥患者住院死亡率升高密切相關[2-4]。即使是短暫或輕度的AKI,未來出現CKD和終末期腎病(end-stage renal disease, ESRD)的可能性也明顯增加[5]。盡管對SA-AKI嚴重性的認識不斷提高,但目前尚無針對該綜合征確切有效的治療方法。本文參考相關部分文獻,對SA-AKI綜述如下,著重介紹其病理生理機制及治療。

1 AKI定義

2016年發布的Sepsis 3.0指南將膿毒癥定義為機體對感染反應失調致器官功能障礙的臨床綜合征。序貫器官衰竭(sequential organ failure assessment, SOFA)評分[6]2分及以上可認為存在器官功能障礙。AKI是各種原因致腎臟過濾功能在短時間內快速下降的臨床綜合征,其特點是氮質產物如肌酐(Scr)、尿素(BUN)累積,內環境紊亂,甚至出現全身多系統受累的并發癥[7-8]。2012年改善全球腎臟病預后組織(kidney disease improving global outcomes, KDIGO)提出AKI的新定義及分期[8],見表 1。SA-AKI需同時符合Sepsis 3.0指南定義和KDIGO指南定義,并排除其他原因(如腎毒性藥物、造影劑、手術)所致的AKI。

表1 AKI分期及定義

2 病理生理機制

2.1全身血流動力學紊亂 傳統觀念認為SA-AKI是因膿毒癥引起血流動力學紊亂致腎臟血管阻力增加、灌注不足,隨后誘發缺血-再灌注損傷的病癥。Prowle等[9]使用相差磁共振成像測量腎血流量和心輸出量,結果顯示腎血流量作為心輸出量一部分在減少。但膿毒癥早期可呈現出高動力性循環[10],表現為外周血管阻力降低、全身性血管擴張和心輸出量增加;而腎臟血流量可維持不變,甚至增加。膿毒癥早期出現高動力性循環和高腎血流量時,腎臟出球小動脈擴張程度較入球小動脈更明顯,腎小球毛細血管靜水壓下降,影響有效濾過壓,最終表現為腎小球濾過率下降。Maiden等[11]建立膿毒癥休克綿羊模型,結果表明腎血流量無明顯變化時,仍可出現腎功能損害。另外,非特異形態學改變是SA-AKI常見的組織病理學表現,呈現為輕度結構性損傷,這與血流動力學變化無關[12]。這些都在一定程度上解釋了為何單一校正血流動力學并不能阻止SA-AKI進展,說明存在組織低灌注以外的原因致SA-AKI。

2.2炎癥反應和免疫抑制 炎癥和免疫反應引起器官功能障礙也是膿毒癥特征之一[13]。全身炎癥調節失衡是膿毒癥病理生理學的主要特征,也是導致出現腎臟損傷在內的許多并發癥的主要原因。膿毒癥時期促炎反應和抗炎反應同時存在,有助于機體清除感染和組織恢復[14],但二者調節失衡可加重感染并促使器官功能障礙的發生。有研究顯示SA-AKI組比非SA-AKI組呈現出更明顯的全身炎癥反應[15]。當病原體入侵機體時,全身炎癥反應致損傷相關分子模式(damage associated molecular patterns, DAMPs)和病原體相關分子模式 (pathogen associated molecular patterns, PAMPs)與免疫細胞表面的模式識別受體系統(Pattern recognition receptors, PRRs)結合,激活免疫系統并啟動免疫炎癥反應,產生大量炎性介質如腫瘤壞死因子、白介素-1、白介素-6、白介素-8、白介素-18,引起細胞因子風暴,促進血小板活化和聚集,導致組織炎癥損傷,直接促進SA-AKI的發生[10,14,16]。也有研究表明,膿毒癥時期患者各年齡組固有免疫和適應性免疫均被抑制,包括T淋巴細胞、B淋巴細胞、樹突狀細胞、單核-巨噬細胞在內的免疫細胞數目下降明顯[17],這導致機體無法抵御病原體的入侵致多器官功能障礙。一定程度上解釋了為何抗炎治療、抗感染治療不能在所有膿毒癥患者治療中取得明顯療效。

2.3微血管功能障礙 微血管功能障礙指包括血管內皮細胞、平滑肌細胞、循環血細胞等在內的微血管成分出現損傷[18]。血管內皮細胞是血液中物理和化學變化的主要傳感器,在控制液體進入組織、凝血、調節血壓等方面有重要意義。糖萼是內皮細胞合成的一層富含硫酸乙酰肝素的凝膠狀蛋白質-多糖復合物,具有維持血管內皮結構功能穩定、保護血管壁完整性、抑制血栓形成、限制白細胞粘附于內皮細胞等作用[19-20]。Kataoka等[21]的研究顯示,感染膿毒癥時糖萼結構完整性被破壞,導致血管內皮通透性和白細胞粘附增加;此外,微血管功能障礙還導致凝血系統和纖溶系統紊亂,促使微血栓形成進而影響腎臟灌注,出現腎功能損傷。上述研究結果表明即便維持腎血流量不變,甚至增加腎血流量,腎皮質或腎髓質的微循環仍可能發生變化,導致腎損傷。

2.4線粒體功能障礙和氧化應激 正常情況下,腎臟血流量占總血流量近25%[22]以確保氧氣輸送。腎小管上皮細胞是腎臟代謝活性最高的細胞,需要大量ATP氧化磷酸化以滿足腎小管上皮細胞主動運輸及吸收離子、肽類等所需要的能量消耗[1],但其對低灌注和缺氧等損傷非常敏感。已有研究表明感染膿毒癥時線粒體結構和功能均發生變化,衍生出的一氧化氮(NO)代謝產生過氧亞硝酸鹽致細胞氧化應激水平上升,病理狀態下高水平的活性氧會損害線粒體通透性轉換孔的功能,產生ATP所需要的電化學梯度也被影響,導致電子傳遞鏈功能障礙,ATP水平下降,進而促發AKI[1,10]。此外,受損的線粒體還可能向細胞外環境釋放一些警報性物質(如線粒體DNA、甲酰肽),這些物質可激活中性粒細胞造成腎損傷[23]。

3 治療

3.1液體復蘇治療 及時有效的液體復蘇能一定程度改善膿毒癥引起的腎臟低灌注,降低腎前性AKI的風險。液體復蘇應保證機體從最初不受限制的液體正平衡到穩態平衡,最后過渡為液體負平衡[24]。多項研究表明膿毒癥患者限制輸注富含氯化物可降低AKI的發生,羥乙基淀粉和葡聚糖溶液可致滲透性腎病;而平衡晶體液能改善膿毒癥患者的腎臟預后[13,24-25]。此外,補液時測量液體反應性也至關重要:復蘇不足會減少腎臟灌注,過度復蘇會導致液體堆積和組織水腫,也會影響腎功能。

3.2抗生素治療 篩查并及時控制感染源是SA-AKI治療的關鍵。2021年國際膿毒癥和膿毒癥休克指南建議對于可能患有膿毒癥的患者,應該在1h內盡快、合理使用抗菌藥物;對于極有可能感染或確診膿毒癥的患者,立即行抗生素治療[26]。感染膿毒癥時細胞因子和炎癥介質的大量消耗以及機體免疫抑制增加了機體感染和多器官功能衰竭的風險。Ferrer等[27]通過對17990名嚴重膿毒癥患者抗生素治療進行綜合評估,結果顯示抗生素治療能降低膿毒癥患者的第1h病死率,每延遲1h使用抗生素治療,病死率顯著增加。早期快速合理使用抗生素有助于降低發生器官功能障礙的風險,也是降低膿毒癥病死率最有效的干預措施之一[28]。

3.3血管活性藥物 適當的平均動脈壓能改善腎臟灌注,預防AKI。2021國際膿毒癥和膿毒癥休克指南建議使用血管活性藥物的膿毒癥患者初始平均動脈壓目標為65mmHg(1mmHg=0.133kPa)[26],再給予個體化治療以改善組織灌注。研究發現在平均動脈壓目標分別為65～70mmHg和80～85mmHg兩組膿毒癥休克患者中,28d和90d病死率差異無統計學意義;慢性高血壓患者平均動脈壓較高,在疾病后期對腎臟替代治療的需求降低,但病死率無明顯下降[22,29]。目前膿毒癥和膿毒癥休克患者的一線升壓藥仍是去甲腎上腺素。一方面,去甲腎上腺素激動α受體促進血管廣泛收縮,增加平均動脈壓;另一方面,去甲腎上腺素還能激動心肌β受體產生正性變時、正性變力作用,增加心輸出量、改善腎臟灌注。研究表明使用去甲腎上腺素將平均動脈壓維持在65mmHg以上時,可在增加心輸出量的同時降低血清乳酸水平并改善微血管功能[30]。此外,血管緊張素Ⅱ可作用于全身微動脈以增加外周血管阻力,恢復血壓;但其可能會導致微循環障礙,目前并不推薦其作為膿毒癥休克患者的主要升壓藥。

3.4腎臟替代治療(renal replacement therapy, RRT) RRT在糾正機體內環境紊亂的同時能維持機體一定的平均動脈壓以及腎臟灌注壓。普遍認為在AKI患者出現難以糾正的酸堿平衡紊亂、嚴重高鉀血癥、明顯的尿毒癥癥狀、對利尿劑治療無效的容量超負荷以及藥物中毒時開始RRT。研究表明早期RRT可以通過限制液體負荷、減少炎性細胞因子、抑制細胞凋亡以保護腎功能,甚至提高總生存率;但是,抗生素劑量不足的風險也隨之增加[31-32]。研究報道不同模式的RRT(如連續靜脈-靜脈血液濾過模式、連續靜脈-靜脈血液透析模式)對SA-AKI患者生存率的影響差異無統計學意義[33]。但Poston等[13]指出不同RRT模式在一定程度上均能為患者帶來益處。RRT是一種有效的控制液體穩態的療法,雖然最佳開始時間、劑量、模式尚存在爭議,但不可否認其在治療SA-AKI中具有重要作用。

3.5其他治療 堿性磷酸酶是線粒體釋放的一種內源性酶,具有減輕炎癥反應、促進血管內皮穩定等作用。堿性磷酸酶通過對各種化合物去磷酸化發揮作用,其中,革蘭氏陰性菌外壁的脂多糖可以被堿性磷酸酶去磷酸化,對長期腎功能恢復具有一定保護作用[34-35]。但Pickkers等[3]對301名SA-AKI患者進行隨機臨床試驗,結果表明堿性磷酸酶并不能明顯改善短期腎功能。機體在炎癥和缺氧時釋放的三磷酸腺苷可被堿性磷酸酶轉化為對機體有益的腺苷已被證實[36],但由于許多研究涉及的SA-AKI患者存在腎功能不平衡,且堿性磷酸酶的劑量、給藥時間和治療持續時間有較大異質性及研究樣本有限,堿性磷酸酶治療SA-AKI的有效性還有待考證。此外,識別免疫抑制狀態并使用藥物進行免疫增強治療具有良好的臨床前景。研究表明粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子、干擾素γ可以增強固有免疫,白介素-7、免疫球蛋白能增強適應性免疫[17],均在一定程度上改善膿毒癥患者免疫抑制并降低繼發感染的風險。但免疫治療的關鍵在于識別免疫抑制狀態并進行個體化治療,目前尚未提出統一的膿毒癥免疫抑制診斷標準。

4 預防

臨床對AKI的診斷和分期主要依據Scr濃度和尿量,但以尿量和Scr作為診斷標準對SA-AKI早期診斷存在一定的局限性及滯后性。Scr在危重癥患者體內產生可減少,藥物的相互作用以及容量狀態或者一些合并癥都會影響其測量值;尿量容易被營養狀態、手術、創傷、激素等情況影響[10]。多數SA-AKI患者在確診時早已發生了AKI,錯過了早期識別的時機,也耽誤了早期治療。因此,認識SA-AKI的危險因素至關重要。

Matejovic等[15]在豬模型中發現SA-AKI組和非SA-AKI組的腎臟基因表達存在差異:SA-AKI組較非SA-AKI組Toll樣受體4、環加氧酶-2、血管緊張素Ⅱ受體、半胱天冬酶3表達增加;過氧化物酶體增殖物受體γ共激活因子1α表達減少。Gameiro等[37]發現膿毒癥患者中,肥胖者比非肥胖者更容易發生AKI。另有研究表明糖尿病直接破壞腎臟組織,在膿毒癥階段增加腎臟氧化劑水平,提高SA-AKI的發病率[38]。膿毒癥患者發生AKI的其他獨立危險因素還包括高齡、既往慢性腎臟病史、血培養陽性、休克、白細胞和血小板計數偏低、使用腎毒性藥物等[39]。一些生物標記物例如中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白、腎損傷分子-1、胱抑素C、腦啡肽原、神經軸突導向因子-1、胰島素樣生長因子結合蛋白-7、基質金屬蛋白酶-8、中性粒細胞彈性蛋白酶-2等被廣泛研究,旨在于器官功能喪失前檢測出早期損傷;但臨床SA-AKI患者病情程度不同,且各項研究生物標志物的具體機制不同,其靈敏性、特異性和診斷準確性不同,故上述生物標志物支持早期診斷SA-AKI的數據尚不足,還需進行嚴格驗證。

綜上所述,SA-AKI發病率和病死率高,與病理生理機制復雜、早期診斷不明確、缺乏確切治療方案有關。多數研究者認為SA-AKI的病理生理機制是多因素所致,但是具體的機制尚未闡明。臨床研究中SA-AKI患者具有合并癥多、治療史復雜等特點,再加上動物實驗存在偏差,未來需要設計更加全面的研究方案來規避上述不足。SA-AKI是一個動態演變的過程,臨床中任何治療措施均可能引起個體宿主反應,雖然目前的支持療法提高了一部分患者的存活率,且有許多新的治療靶點不斷被提出和反復驗證,但還有很大的研究空間。將來需提高臨床動物模型建模水平,復現膿毒癥患者的復雜性以更好地模擬膿毒癥和器官衰竭的后期階段。