中醫藥對肺結節的管理與干預策略

李 玥 劉 瑞 花寶金

1.北京中醫藥大學研究生院，北京 100029；2.中國中醫科學院廣安門醫院腫瘤科，北京 100053

肺癌是威脅居民生命健康的重大慢性疾病，其發病率與死亡率位居我國首位，是惡性腫瘤防控面臨的重大挑戰。隨著低劑量螺旋CT（low-dose computed tomographic，LDCT）作為肺癌篩查公認的標準工具，肺結節檢出率顯著上升，其作為早期肺癌與癌前病變的主要表現形式，具有異質性強、分類復雜、良惡性不明的特點[1]；惡性率可達6%～82%[2]。肺結節的檢出即進入長期隨訪復查-穩定-等待循環階段，處于“易檢難治”的局面，帶來較多臨床與社會問題。近年來，現代醫學對肺結節管理與干預體系的建設漸趨完善；同時，“治未病”思想指導下的中醫藥已經在腫瘤防治中展現其優勢作用，學者對中醫藥參與肺結節臨床管理的探討與研究逐漸增多[3-4]。本文對肺結節標準化管理與干預體系，及具有中醫藥特色的肺結節管理與干預體系進行論述，并結合個人臨床與科研體會，對中醫藥管理與干預肺結節的不足之處進行探討，以期為肺結節中西醫臨床診療與研究提供新思路。

1 肺結節標準化管理與干預體系

1.1 肺結節管理體系的形成

1992 年國際早期肺癌行動計劃首次提出LDCT能夠在較早階段檢出肺癌[5]。2011 年，國家肺癌篩查試驗表明，LDCT 能夠將肺癌死亡率相對降低20%[6]。此后，各國陸續開展肺癌篩查試驗，基于我國人群開展的試驗結果顯示，肺結節陽性檢出率為29.89%，Ⅰ期肺癌檢出率為0.97%，LDCT 篩查在肺癌早期防治中的作用被進一步證實[7]。2021 年，國家癌癥中心發布《中國肺癌篩查與早診早治指南（2021，北京）》[8]，建議對肺癌高風險人群開展LDCT 篩查，并根據肺結節性質與大小規范影像學隨訪時間，形成較為完備的肺結節管理體系，為臨床工作者提供指導。

1.2 肺結節篩查診斷的完善

人工智能（artificial intelligence，AI）在處理高通量、多維度信息中具有顯著優勢，已在肺結節篩檢中彰顯成效并達成專家共識[9]。研究表明，AI 輔助的肺癌篩查能夠顯著縮短閱片時間，其靈敏度可達96.7%，降低了肺癌篩查的假陰性率[10-11]。同時，將AI 技術與腫瘤三級預防策略相結合，提出AI 有望為闡明惡性腫瘤病因和實現人群精準風險評估提供證據，并在輔助判斷惡性腫瘤病理分型、預測療效方面展現價值。基于AI 的肺結節風險預測模型研究在現階段正逐步開展，為腫瘤防控提供新的機遇。

1.3 肺結節風險評價的優化

影像組、液體活檢、轉錄組等多組學技術的融合為肺結節的風險預測提供了新方向。研究證實，基于影像組構建的肺結節良惡性預測模型敏感度與可信度顯著提高，在學習集及驗證集的曲線下面積分別為0.836 和0.809[12]；腫瘤自身抗體PGP9.5、SOX2、GAGE7等在早期非小細胞肺癌中表達較高[13]；外泌體、microRNA 等能夠為非小細胞肺癌的早期診斷提供輔助[14-15]；循環腫瘤DNA 甲基化測序在良惡性結節的早期鑒別中展現出較高的靈敏度與特異度[16]。由于肺結節異質性高，單組學模型精度受限，建立多組學技術融合的預測模型成為研究的新方向。

1.4 肺結節干預措施的改進

手術切除是高危肺結節的首選治療措施，肺葉切除是常見術式，術后腫瘤復發率低，多數患者無需進行放化療等后續治療。研究發現，術中病理診斷可指導術式選擇，避免過度治療[17]；但目前循證等級不足，方案尚未得到普及。經皮消融技術常被用于不能耐受或拒絕手術的早期肺癌患者中，這類治療手段創傷較小，手術風險低，為存在基礎疾病的患者提供了治療可能。但是這類方法對肺結節的直徑依賴性高，腫瘤大小與預后具有較強相關性，且術后是否會出現新發結節、治療后是否存在腫瘤細胞殘留仍需進一步明確[18]。

目前，基于現代醫學技術的肺結節標準化管理與干預體系已經形成，但仍存在隨訪等待期長、術前缺乏有效干預措施、AI 假陽性率高等問題。中醫藥具有人用普遍性強，個體化診療的優勢。因此，將中醫藥應用于肺結節的管理與干預中，與現代醫學優勢互補具有重要意義。

2 建立具有中醫藥特色的肺結節管理與干預體系

2.1 基于體質的肺癌篩查

體質是個體在先天遺傳和后天獲得的基礎上表現出的形態結構、生理機能、心理狀態等方面綜合的、相對穩定的特質，是疾病形成與進展的土壤條件[19]。既往研究對體質與各學科疾病發生的相關性進行探索發現，氣郁質、痰濕質、血瘀質人群易患乳腺增生病[20]；痰濕質是痛風發病的前提條件[21]；氣虛質、陽虛質、氣郁質可能是肺結節的主要偏頗體質[22-23]。上述結論均提示體質可能在預測疾病發生的過程中發揮優勢作用，目前已有研究將體質與疾病危險因素相關聯[24]。LDCT 篩查能夠早期發現肺癌并降低其死亡率，但無法預防肺癌的發生，建議將中醫體質篩查引入肺癌防治體系，結合體質進行肺癌發生風險預測，改變機體內部土壤環境，預防肺結節與肺癌的發生。

2.2 基于證候的風險評估

證候是疾病當前階段的病理概括，是機體內在狀態的外在表征，能夠伴隨疾病進展動態演變。既往研究發現，乳腺良性結節多為肝郁氣滯證，乳腺惡性腫瘤多為痰瘀互結證[25-26]；大腸息肉患者以大腸濕熱證為主，大腸癌患者多為濕熱瘀毒內聚[27-28]；伴隨病程進展，惡性風險較高的肺結節證候常由虛實夾雜向實證轉化[29]。課題組前期研究發現，肺結節進展者痰濕證、血瘀證占比更高，進一步證實證候與肺結節的惡性風險存在顯著相關性，是肺結節良惡性判斷重要依據[30]。現有肺結節惡性風險預測模型尚無中醫證候參與，構建納入證候的肺結節惡性風險預測模型，對于提升模型靈敏度與特異度、指導治療方案的制訂具有重要價值。此外，其可操作性強、成本較低，具有更好的普適性與外推性。

2.3 肺結節的多維度中醫治療

“整體觀”“恒動觀”思維指導下的中醫藥具有無創傷、個體化的特點，能夠在肺結節的早期干預中發揮優勢作用，中醫藥早期干預肺結節總體有效率可達37.43%[31]。基于中醫藥多維診療的特點，臨床醫生可將辨體論治與辨證論治相結合，對隨訪期肺結節早期干預，或可抑制結節進展、避免手術創傷。同時，中醫藥治療方法多樣，對于評估惡性風險較低的肺結節，可予藥食同源類中藥治療或采用中藥外治法治療，如穴位貼敷、導引術（太極拳、五禽戲、八段錦）等[32]。由于情志變化與肺結節的發生、發展具有相關性，運用情志療法治療肺結節具有顯著效果[33]。

2.4 肺結節中醫藥管理與干預平臺

在肺結節的全程診療中，有效的管理能夠避免過度檢查、過度治療及病情遷延，緩解患者緊張、焦慮情緒，減輕社會醫療負擔。基于此，重慶醫科大學附屬第一醫院建立肺結節與肺癌全程智能管理云平臺，為肺結節患者提供網絡化全程管理[34]；花寶金教授團隊最早建立中醫藥早期預防肺癌（肺結節）平臺，動態評估肺結節風險狀況，為患者提供及時的醫療咨詢與指導，實施個體化管理與診治。目前，相關管理平臺仍在起步階段，提升動態風險評估的特異性，輔助制訂個體化診療方案，給予飲食、運動、情緒紓解等生活指導，納入地方及鄉鎮人群、擴大平臺覆蓋范圍，是完善平臺建設的下一目標。

盡管中醫藥在肺結節的管理與干預中已經發揮一定優勢作用，并開展了小規模的臨床研究，但仍存在個體診療差異大、缺乏規范診療方案、療效評價標準尚不完備等問題，體系亟待進一步完善。

3 優化中醫藥管理與干預肺結節的策略與思考

3.1 中醫藥管理與干預方案的規范

國內外指南以肺結節的性質、大小為依據制訂隨訪復查方案，未將隨訪期干預措施納入指南，目前尚無中醫藥管理與干預肺結節的規范實施方案形成[8]。中醫藥具有多維診療的特點，需綜合證候、體質及結節影像學特征以判斷預后，將辨體論治與辨證論治相結合、內治與外治相結合以制訂個體化臨床管理與干預方案。因此，臨床醫生具有較強的主觀性，亟須形成規范的肺結節中醫藥管理與干預方案，優化中醫藥在肺癌高危人群的使用及應用策略，并為相關臨床研究的開展提供客觀依據，為早期肺癌防控奠定基礎。

3.2 中醫藥最佳干預周期的明確

研究表明，中醫藥干預3～6 個月能夠使肺結節惡性風險降低，臨床療效顯著，但干預最佳節點與時長尚不明確[31,35]。肺結節異質性高，其對藥物的敏感度存在較大個體差異，尋找不同類型肺結節的最佳干預節點及有效干預時長，是避免過度治療、減輕患者和社會經濟負擔的關鍵。現有的肺結節中醫類臨床研究缺乏對時間藥效學的探索，亟須開展多中心、大樣本的臨床研究，在不同節點給予不同時長的分層干預，尋找最佳干預節點與時長，對于明確、提升中醫藥治療肺結節的效果具有重要意義。

3.3 中醫藥療效評價體系的完善

肺結節直徑變化是目前療效評價的直接標準，但尚未形成國際統一規范，多發性肺結節療效評價標準尚不完善，當部分肺結節體積縮小伴隨新發結節出現時，應如何進行療效評價尚無定論。研究表明，惡性純磨玻璃結節的平均容積倍增時間可達848 d[36]；肺結節經治后大小可能長期穩定，但伴隨惡性風險的下降與微觀結構的改變，由于療效評價手段欠缺，無法進行精準評價。中醫藥在肺結節的診療中具有多階療效，在證候、情志等方面均有體現，現有療效評價體系未納入以上因素，導致研究結果可靠性受限。因此，進一步規范與優化肺結節療效評價標準，將其微觀結構及微環境改變納入療效評價中，尋找療效評價的新型生物標志物，結合影像組學、證候辨識、情志變化等因素，形成可量化的多學科交叉融合的肺結節療效評價體系，對于明確中醫藥治療肺結節的效果具有重要意義。

4 展望

肺癌是世界范圍內癌癥死亡的首要原因，降低發病率、延長生存期是肺癌防控的最終目標，作為早期肺癌的主要檢出形式，肺結節的管理成為腫瘤領域關注的重點。中醫藥在肺結節的全程診療中發揮了優勢作用，但仍需規范管理體系，達成學界共識，進一步完善中醫藥治療肺結節的時間藥效學研究以明確最佳干預時長與節點，避免過度治療。同時，亟須形成具有中醫藥特色的肺結節療效評價體系，為臨床研究的開展提供理論依據。