糖尿病腎病與中醫體質相關性研究*

卜祥輝，安海燕，陳 莉，趙 靜，張承承，丁昕宇

北京中醫藥大學東方醫院，北京 100029

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）即糖尿病腎臟疾病，是我國最常見的繼發性腎臟病，也是導致終末期腎臟病常見的原因［1-2］。前者偏重病理學診斷，強調糖尿病引起的腎小球病變，后者是根據腎臟結構及功能變化來定義的［3-4］。DN通常表現為臨床綜合征，其中最具特征性的癥狀是蛋白尿，其他表現還包括高血壓、水腫及腎小球濾過率進行性降低。近幾年，我國DN 在慢性腎臟病中所占比例不斷增大［5］，若不給予及時有效的干預，DN 有可能在短時間內成為我國終末期腎臟病的首位病因［6］，給患者的生命健康造成嚴重的威脅。

中醫體質學說是中醫基礎理論的重要組成部分。中醫所言的“體質”體現在人的形態結構、心理狀態及生理功能上，是先天稟賦與后天多種復雜因素共同作用下所形成的與外界環境相適應的相對穩定的特質［7］。其中“穩定”強調先天因素是體質形成的基礎，是受父母生殖之精的影響所形成的形神合一的固有特性，正如《靈樞·天年》篇云：“愿聞人之始生……以母為基，以父為楣。”人的生長發育情況，精氣是否充足、氣血是否和調、抗病能力強弱，與父母之精密切相關。“相對”則強調整體中個體體質的特殊性，即《靈樞·壽夭剛柔》篇所云：“人之生也，有剛有柔，有弱有強，有短有長。有陰有陽。”［8］而“與外界環境相適應”一方面指出人體內在因素與外界環境是相互統一的整體觀，另一方面強調體質在后天內、外因素影響下而變化，即體質的可調、可變性，如《景岳全書》載：“如以素稟陽剛，而恃強無畏，縱嗜寒涼，及其久也，而陽氣受傷，則陽變為陰矣”［9］，指出五味偏嗜會影響體質。《素問·陰陽應象大論篇》云：“喜怒不節，寒暑過度，生乃不固”［10］，說明七情變化，可引起臟腑功能失調、氣機紊亂，從而影響體質。而諸如起居方式、氣候特點、民俗習慣、地理環境等因素亦可使體質發生改變［11］。此外《靈樞·五變》篇載：“肉不堅，腠理疏，則善病風。”［8］《醫部全錄》云：“是以薄皮弱肉，則臟真氣虛矣”［12］，指出體質因素是疾病發生的內因，但并不否定邪氣的作用，但是否發病及既病之后的傳變在很大程度上取決于人的體質，即王琦教授提出的“體病相關”論［13］。現從中醫體質理論入手，以王琦教授體質九分法為基礎，探討體質與DN發生、發展的關系，為DN的防治提供參考，這也符合中醫學“未病先防”“既病防變”“因人施治”的理論思想。

1 中醫體質學說概述

《黃帝內經》以五行陰陽理論為基礎，從體質的形成、分類、特點等多個角度對體質學說進行了論述，是中醫體質學說理論的發端［14］，不僅指出個體體質在形態、生理、心理等方面的差異，還從不同的方面對人的體質進行了分類，如體型肥瘦分類法、稟性勇怯分類法等。《素問·異法方宜論篇》載：“東方之域，天地之所始生也……故其民皆黑色疏理，其病皆為癰瘍……西方者，金玉之域，沙石之處。”指出不同居住環境及生活習慣造成東、南、西、北、中五方人的體質差異及不同的易患疾病，同時還提出“雜合以治”“散而寒之”“收而溫之”等治療大法，體現出體質可分、體質可調及因人制宜的初形。此外，《黃帝內經》中還注意到不同體質對某些病因和疾病有特殊的易感性，即“同氣相求”，如《素問·骨空論篇》云：“任脈為病，男子內結七疝，女子帶下瘕聚。”《素問·奇病論篇》載：“肥者令人內熱，甘者令人中滿。”［10］性別、年齡、體態等都是體質形成的后天因素，不同體質的人有明顯的患病傾向性，《素問·刺法論篇》言：“正氣存內，邪不可干。”指出正氣的虛實關系到疾病的發生、發展與轉歸，而機體正氣的虛實又取決于體質的強弱，所以疾病發生與否與體質息息相關。陽盛者為熱，陰盛者為寒；肥人善病熱中；瘦人易患癆嗽；黃色薄皮肉不勝春風；青色薄皮肉不耐秋風，凡此種種均說明某些體質人群容易感受相應邪氣，體質的偏頗是造成機體易患某病的重要原因。后世醫家在《黃帝內經》基礎上，進一步豐富了體質學說，如喻昌的《醫門法律》云：“男子病多在氣分，婦人病多在血分”［15］，指出體質方面存在性別差異。吳鞠通在《溫病條辨》載：“小兒稚陽未充，稚陰未長者也”［16］，強調年齡是影響體質的重要因素之一。金元四大家之一的朱丹溪在其《格致余論》提出治病應先觀形色后查脈證［17］，強調病證雖同，但人各有殊，治則亦異，疾病治療需要顧及體質因素，體現了以人為本，辨體施治的思想。除此之外，還有許多醫著典籍中都有對體質的記載，古代醫家積極探索、不斷完善對體質的認識，這為現代體質學說的研究奠定了良好基礎。王琦［18］教授在總結前人的經驗基礎上，明確提出了“中醫體質學說”的概念，認為個體對不同病因的易感性及發病后機體功能、代謝及形態結構等病理變化的傾向性都是由體質所決定的，并通過流行病學研究，提出了我國人群九種體質分類及其特征，奠定了現代中醫體質學說的基礎。趙進喜［19］教授受張仲景陰陽學說的啟發，提出“三陰三陽”體質分型，他認為疾病的發生與體質因素有關，而疾病發生后病理性質往往也發生不同的變化，即體質的“從化”，表明體質因素是不同患者可表現出不同證候、癥狀及病情變化的重要原因。各醫家雖對體質學說持不同的觀點，但都秉承以人為本的思想，重視體質與“治未病”的關系，既符合中醫“同病異治”“異病同治”的治療方法，也為更全面地認識疾病提供思路。

2 中醫學對DN的認識

中醫學古籍對DN 病因病機及臨床表現等都有詳盡的描述。《黃帝內經》首提消渴病名，不僅概括了消渴的病機——“陽結化熱”，還提到了多個與消渴相關的病名，其所指內涵各不相同。《素問·通評虛實論篇》云：“凡治消癉仆擊，偏枯痿厥，氣滿發逆，甘肥貴人，則膏梁之疾也。”消癉經由脾癉、消渴發展而來，在此期還可并見仆擊偏枯（腦血管病變）、痿厥（周圍神經病變）等疾病，DN 作為糖尿病并發癥之一，屬三消中的消癉，并強調DN形成與過食肥甘厚膩有關。《素問·靈樞》篇載：“五臟皆柔弱者，善病消癉”，認為五臟虛弱、精虧液奪、氣血不足與DN 的發生密不可分，而五臟的柔脆很大程度上是因先天稟賦不足，而先天稟賦是體質形成的前提基礎，可見體質因素在DN 發病中起著重要作用。隨著病程進展，DN 患者可出現下肢、眼瞼水腫，古人也早已認識到消渴病可繼發水腫，張仲景在《金匱要略·消渴小便不利淋篇》指出消渴日久，腎氣虛衰，氣不化水而見“小便不利、水氣、苦渴”等癥，水氣即水腫，方用瓜蔞瞿麥丸以期溫腎行水［20］。而《證治準繩》則指出“消渴后成水氣”，宜用“五皮飲送服濟生腎氣丸”或“東垣中滿分消方”［21］，這些方劑在后世腎臟疾病的治療中均有廣泛應用［22-24］。《圣濟總錄》中亦強調消渴病“此病久不愈，能為水腫癰疽之病”，并將其病機概括為“腎氣虛衰，水液停聚”“脾土受濕，不能制水”［25］，可見DN 的發病與脾腎虧虛有關，水濕則為病理因素。蛋白尿是DN 常見臨床表現，從微量白蛋白尿到大量蛋白尿不等［26］，患者可出現小便渾濁、泡沫尿，古代醫家將其命名為“尿濁”。朱震亨在《丹溪心法》云：“下消者，腎也，小便濁淋如膏之狀。”［27］中醫認為蛋白尿為體內精微物質外泄，而精微下泄過多，可導致正氣受損、脾腎兩傷［28］，這與現代醫學“蛋白尿是加速腎臟損害的危險因素”的論點不謀而合［29］。此外，朱丹溪就消渴病并發尿濁，提出“養血而肅清”的治法。《秘傳證治要訣及類方》曰：“三消久而小便不臭。反作甜氣。在溺桶中滾涌。其病為重。”［30］明代戴思恭指出消渴病合并尿濁系重病，預后多不佳。清代張路玉在其《張氏醫通》中也有關于消渴病久而見小便如“豬脂”“地瀝青”的描述，認為此因“腎虛不能約制，脾胃之膏液下流”所致［31］，亦強調DN 的病位在腎、涉及脾胃等多個臟腑。古代關于DN 的相關描述還有許多，如唐代王燾在《外臺秘要》中首提“腎消病”病名［32］，其所描述的小便頻數、性欲減退、腿腫、消瘦等腎體受損、腎用失司的癥狀均可見于DN。又如諸多古籍關于“消腎”的描述，亦與DN 有關。古人對DN 的描述大多屬于癥狀性描述，對于DN 的中醫命名也存在不夠明確、缺乏特征性等問題，但中醫古籍中眾多關于DN 的散在特點，確為今后DN 中醫理論的繼承與發揚提供了基礎。有學者［33］將DN命名為“消渴病腎病”，強調DN的發生與消渴病治不得法和腎元素虧有關，認為DN 從早期陰虛熱結、氣陰兩傷，到中期氣血俱虛，陰損及陽，痰熱瘀互結，到晚期五臟受損、濁毒內停，始終處于一個動態變化過程，主張分期、分型、分候論治，并提出“微型癥瘕”假說，重視在辨證的基礎上輔用活血化瘀、軟堅散結的藥物。趙進喜［34］教授認為，DN 是因消渴病內熱傷陰耗氣，導致陰損及陽，久病入絡，進而多種病理因素相互膠結所形成的本虛標實之證，治療時應重視調氣陰、理氣機、化血瘀。此外，趙教授還提出“伏風致病”假說，認為“腎絡扶風”是DN 發展中不可忽略的因素，臨床上應重視祛風通絡法的應用［35］。吳以嶺等［36］提出“三維立體網絡系統”，為絡病學說建立了理論框架，認為DN 是在氣陰兩虛的基礎上，痰濁、瘀血互為影響、膠著凝滯于腎之脈絡，從而引起腎臟繼發性的病理變化，并提出“通絡消積、益氣養陰”的治法。王耀獻等［37］基于“肝為萬病之賊”“乙癸同源”等理論，從臟腑論治DN，概括其病機為“肝熱腎損”，主張柔肝清熱的治法。張喜奎教授［38］從六經論治DN，認為DN以少陰為主，兼以太陰，終致厥陰陽衰。楊蘭等［39］從生理及病理上分析了腎與三焦的密切關系，指出DN可從三焦論治。

3 DN與中醫體質相關性研究

3.1 基于DN 病因病機探討易感體質其一，DN系糖尿病久病不愈引起的腎臟病變，而糖尿病屬于中醫學“消渴”范疇，其基本病機為陰津虧損、燥熱偏盛［40］，在消渴病的病理變化中，燥熱可傷陰耗氣，而陰損及氣又可及陽，因此，其病機演變大抵遵循陰虛燥熱-氣陰兩虛-陰陽兩傷這一基本規律，而DN 總屬本虛標實之證，繼發于消渴病，在陰虛燥熱、氣陰虧虛或陰陽兩虛的基礎上發病，根據正邪交爭理論，人體體質虛弱時，不能耐受外邪、飲食、情志、勞倦等致病因素，因此陰虛質、氣虛質、陽虛質之人在外感或內傷等致病因素的影響下易產生DN。其二，氣虛運血無力或統攝無權成瘀，陰虛無水停舟成或內熱傷津成瘀，陽虛寒凝脈澀成瘀。而在疾病各階段所產生的氣郁、痰濕、水飲、濁毒等諸多病理因素與瘀血亦可相互影響、相互轉化、相互膠結［41］。糖尿病屬氣血津液病證，氣血津液代謝失調可產生瘀血，而血行瘀滯又可影響臟腑功能，進而出現氣血津液的代謝障礙，因此“瘀”既是成因，也是病理產物，貫穿糖尿病始終［42］，而糖尿病并發腎臟損害本屬慢性虛損過程，基于“久病成瘀”“久病及腎”理論，無論陰虛、氣陰兩虛或陰陽兩虛，均可致血行不暢、血脈瘀滯而產生糖尿病腎臟病變。此外，DN 屬于糖尿病微血管病變，西醫所指的微血管是連接微靜脈和微動脈且具有物質交換作用的細小血管。這與中醫所言的絡脈相類似，絡是網絡的意思，絡脈是指從經脈分出遍布全身的細小分支脈絡，是氣血運行、津血交換的通道，因此，腎小球毛細血管網從結構和功能上皆屬腎絡范疇［43］。DN 病位在腎，而以腎絡為要［44］，葉天士言：“血絡之中，必有瘀凝”即“久病入絡”，腎絡瘀滯，不僅影響氣血的運行、津液的交換及營衛的貫通，還會影響濁氣的代謝，從而變生濁毒，損傷絡體、絡周，最終累積整個腎臟。腎絡瘀阻、腎絡成積、腎絡癥瘕等病變與現代研究的腎小球內皮細胞損傷、系膜細胞增殖、細胞外基質沉積、腎間質纖維化等一系列病理改變相一致［45-46］，換而言之，“瘀”是糖尿病腎小球硬化的病理基礎。由此可見，瘀血體質之人，或因先天稟賦，或因后天跌撲、久病、年老、憂郁而成，該人素有血行不暢潛在傾向或瘀血凝滯的病理基礎，若存在飲食不節、勞逸失調、情志不舒、年老久病等病因，不僅易致氣血津液失調產生糖尿病，還會因高糖環境本身可致血細胞聚集、全血黏度增加、血流減慢［47］，更易形成瘀血，引起腎絡瘀阻、血行障礙、腎用失司從而形成DN。其三，“肥者令人生熱，甘者令人腫滿……轉為消渴”“凡治消癉……甘肥貴人，則高粱之疾也”“夫子數言熱中消中，不可服高梁”“三消者……食肥美之所發也”“凡積久飲酒，未有不成消渴……飲啖無度，咀嚼鲊醬不擇酸咸……遂使三焦猛熱，五臟干燥。”古人認識到消渴病及其相關并發癥與飲食失宜，特別是偏嗜肥甘、熱酒密切相關。飲入于胃，由脾氣散精，飲食失調則首傷脾胃，脾為生痰之源，諸濕腫滿又皆屬于脾，因此，消渴之人過食肥甘厚膩、嗜酒熱物、脯炙鹽咸，損傷脾胃，以致脾運失調、津液輸化失常，聚濕成痰，阻滯三焦，氣血運行不暢，形成瘀血，瘀阻腎絡，由脾及腎，發為DN，而現代諸多醫家亦強調脾胃受損與痰濕在DN 發生、發展中的作用［48-49］。痰濕質之人，存在痰濕凝聚的病理基礎，易致水液內停，又易傷脾，屬于DN 易患體質。此外，現代研究發現，高血壓、高血脂、高尿酸及肥胖是DN 發生和發展的危險因素［50-51］，探究上述危險因素的體質分布特點可發現，痰濕體質均為高頻體質［52-55］，側面強調痰濕體質是DN 的危險體質。根據上述病機特點，DN 易感體質可歸納為5 種，即陰虛質、氣虛質、陽虛質、瘀血質及痰濕質。

3.2 現代DN 與體質相關性研究余軍等［56］研究發現，氣虛質、陰虛質，特別是瘀血質是早期DN 患者的高發體質。因此，未病之人，針對偏頗體質加以調體、糾正，可達到預防DN 的目的，而已病之人，針對體質偏頗，進行及時且有針對性的用藥，可以延緩DN 的進展、改善預后。張榮東等［57］對福建省寧德市268 例DNⅢ期患者進行體質調查，結果顯示氣虛質、痰濕質、陰虛質、瘀血質、陽虛質、濕熱質為高頻體質，他認為寧德市地處東南沿海，濕度、溫度偏高，加之人們又喜食海鮮、魚肉等“肥美”，是形成痰濕質、濕熱質等偏頗體質的重要原因。王彤［2］對北方地區糖尿病腎患者群進行調查，發現DNⅢ期患者以陰虛質、氣虛質、瘀血質為主，痰濕質、濕熱質則占比較低，可見地域、氣候及飲食習慣的差異對DN 患者的體質分布有一定的影響，這與《素問·異法方宜論篇》中關于地理環境、生活條件不同的人群體質差異性的描述相契合。王彤［2］還指出體質對DN的影響與年齡因素亦存在一定的關聯，青年人與中年人以陰虛質為主，老年人則以氣虛質為主，年齡是慢性腎臟病的高危因素之一［58］，因此，老年人是DN 防治的重點人群。譚艷云［59］在進行DN 與高血壓腎損害體質差異性的研究中指出，DN 體質分布由高到低為氣虛質、痰濕質、陰虛質、陽虛質、瘀血質、濕熱質，可見眾多學者研究DN 體質分布的結果雖不完全相同，但DN 的高頻體質重疊率頗高，同時指出150 例DN患者中，痰濕質、氣虛質、濕熱質患者BMI 指數與腰圍增加明顯，強調肥胖是DN 的危險因素，與“肥人多痰濕”“凡肥人沉困怠惰，是濕熱”“肥人多痰，乃氣虛也”等傳統觀點不謀而合，而DN 蛋白尿明顯者以陽虛質、氣虛質、痰濕質為主。中醫學認為DN 涉及心、肺、肝、脾、腎等多個臟腑［60］，尤以腎為關鍵，腎氣虧虛，封藏失職，不能攝納精微；中氣不足，氣虛下陷，精微下注；陽虛寒凝，血脈凝泣，精氣外溢；痰濕壅滯三焦，三焦水道失調，精微不循常道；以上均可致精微外漏而見DN 蛋白尿。梅小平［61］研究DN 體質辨識后，發現按臨床及病理過程對DN 進行分期時，隨著病情的進展，會按照氣虛質-痰濕質-陰虛質-瘀血質-陽虛質的方向發展，即DN 早期首見氣虛質、痰濕質或陰虛質，到DNⅣ期則以瘀血質或陽虛質為主，此外，該研究指出超敏C-反應蛋白（high sensitivity c-reactive protein，hs-CRP）、血清膀抑素C（cystatin c，CysC）在DN 各種體質之間存在顯著的差異，而這種差異主要體現在DN 各期高頻體質不同，病情進展也相應變化，hs-CRP、CysC 水平也隨之升高。由此可見，hs-CRP、CysC 的變化或可為DN 中醫體質辨識及DN 的臨床分期提供參考。嚴曉華等［62］對208 例DN 患者進行體質辨識并隨機分組，治療組在基礎治療的同時針對體質特征采用中藥湯劑進行治療，結果示治療組患者癥狀及生化指標改善情況明顯優于對照組，因此，進行中醫體質辨證論治可有效延緩DN病情進展。

3.3 糖尿病視網膜病變的相關中醫體質研究DN 與糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）均屬于糖尿病微血管并發癥，兩者具有相似的病理生理學基礎。在發病機制方面，多元醇通路的激活，晚期糖基化產物的形成以及活性氧生成過多，不僅可導致腎臟內皮細胞損傷、腎小球基底膜增厚及系膜基質增寬，同樣還可引起視網膜內皮細胞的損傷及視網膜新生血管的形成［63］。在臨床方面，DN 與DR 常同時存在，且兩者互為危險因素，而在診斷方面，JIANG 等［64］薈萃分析45 項研究表明，DR 不僅對DN 和非DN 的鑒別具有較高的準確性，而且DR 還有助于DN 的診斷，系統分析指出DR 診斷DN 的特異性為0.78，敏感性為0.67，而增殖性視網膜病變則具有更高的特異性（0.99）。因此，通過DR 來預測糖尿病腎臟損害甚至診斷DN 不失為一種可行的方法。DR 可歸屬于中醫學“消渴目病”的范疇，其病機變化過程可概括為陰虛內熱到氣陰兩虛再到陰陽俱虛，而痰濁、瘀血亦是重要的致病因素［65］，可見無論從中醫角度還是西醫角度，都提示DN 與DR 關系密切，探究DR 的高頻體質、運用體質學說對高頻體質人群加以預防性的治療，可作為防治DN 的重要方法。李靜等［66］對135 例DR 患者進行中醫體質調查，結果顯示在偏頗體質中氣虛質、陽虛質占比最高。徐朝陽等［67］研究發現，DR 患者以氣虛質、陽虛質、陰虛質為主，PDR 患者以陽虛質、氣虛質、陰虛質為主，側面反映DR 以虛為本，這與DN 中醫病機相契合。雷春燕等［68］探究0～3 期糖尿病視網膜體質分布特點，由高到低分別是陰虛質、痰濕質、陽虛質、瘀血質、氣虛質，可見，DR 與DN 兩者的高頻體質有較高的重疊率。而葉建群［69］通過Logistic 分析篩選出瘀血質、氣虛質和陰虛質是DR 的中醫體質危險因素，此結果與余軍等［56］所研究的DN 危險體質因素的結果相一致，以上研究再一次強調DR 與DN 聯系密切。總之，掌握DR 的高頻體質，將辨體論治融入臨床診療中，控制DR的發生發展，為防治DN提供了新方向。

4 小結

“圣人不治已病治未病，不治已亂治未亂。”傳統“治未病”思想延續至今，在現代醫學中有著舉足輕重的作用，在眾多疾病的防治中有著廣泛的應用。目前，臨床針對DN 的治療以降糖、降壓及及改善生活方式為主，但即使血糖、血壓控制極好，仍不能完全阻斷DN 的進展，部分患者仍可能發展為終末期腎臟病［70-71］。2021 年版《糖尿病微循環障礙臨床用藥專家共識》［72］中明確指出診斷為糖尿病的患者，需盡早篩查，早期診斷，盡早應用改善微循環障礙的藥物以預防并發癥、改善預后，這正是“治未病”理論的體現。辨體施治，即“因體質制宜”，就是運用中醫特色治療方法結合生活方式干預來糾正患者的偏頗體質，從而達到預防疾病，延緩發病、控制病情，提高生活質量的目的，這也是中醫治未病的核心思想［73］。總之，將辨體論治與辨證論治有機結合起來，可以為臨床防治DN提供途徑和指導。