肝硬化患者營養狀況相關指標的評估

韓嬡萍，高原，劉長虹

1.山東第一醫科大學（山東省醫學科學院）研究生部，山東 濟南 250117；2.山東第一醫科大學第一附屬醫院（山東省千佛山醫院）消化病學，山東 濟南 250013

營養不良常見于肝硬化患者，與肝硬化患者并發癥的發生、生存預后密切相關。肝硬化患者因經口補充不足、營養消耗增加導致營養缺乏。同時，肝硬化患者因肝臟合成代謝能力失調，導致膽汁酸、游離脂肪酸等水平失常，而這些指標本身也可直接或間接調節患者營養代謝。營養狀態的評估方式多種多樣，包括體質量、營養不良營養篩查量表等。其中營養不良營養篩查量表評估方式主觀性較強，而其他評估方式則會受到腹腔積液、水腫等因素影響。身體成分分析通過影像學指標來評價其營養狀況，具有客觀性強、可重復性高、受腹水等因素影響小等優點，能客觀準確地評估患者營養狀態，評價預后。

1 肝硬化患者相關生化指標與營養代謝

1.1 膽汁酸

膽汁酸可作為信號分子通過法尼醇受體（farnesoid X receptor, FXR）調控體內糖脂和能量代謝[1]。膽汁酸可以通過激活FXR 抑制膽固醇調節元件結合蛋白1 降低其合成脂質的能力[2]，激活的FXR 可以降低循環總膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇濃度，并通過增加肝臟清道夫受體B 類1 型表達來促進糞便膽固醇排泄[3]。在進行肝活檢的患者中，總膽汁酸與總膽固醇的比值在纖維化和肝硬化患者中顯著升高，并與其分期明顯相關[4]。

肝硬化患者常合并腸道菌群紊亂，腸道菌群可調節膽汁酸在腸道中的代謝，膽汁酸池大小與成分的改變是肝硬化代謝紊亂、腸道菌群失調的結果，同時它也促進了肝病的進展[5]。外源性膽汁酸的補充可以通過激活交感神經系統來減少體質量和脂肪量[6]。膽汁酸也可通過G 蛋白偶聯膽汁酸受體5（takeda G protein-coupled receptor 5, TGR5）的表達來誘導肌肉減少癥，主要表現為：肌肉力量和功能的降低、纖維類型的轉變以及纖維直徑和肌節蛋白水平的降低[7]。Abrigo J 等[8]學者也通過試驗證實膽汁酸可通過TGR5 途徑誘導骨骼肌萎縮。

1.2 超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）

肝硬化患者游離脂肪酸增多，體內游離脂肪酸的增多可以造成氧化應激。活性氧的產生是氧化應激的主要原因，它激活肝星狀細胞破壞肝臟的正常結構并對肝功能產生負面影響，刺激肝細胞壞死和凋亡。氧化應激水平隨著肝硬化疾病的進展而增加[9]。SOD 是重要的抗氧化酶，在氧自由基的防御中發揮重要作用。肝硬化患者SOD 等抗氧化酶的活性降低，其抑制肝臟脂質積累、抑制脂肪合成酶的作用減弱，從而導致肝臟脂肪變性、血中三酰甘油等水平升高。Perriotte-Olson C 等[10]研究發現，用SOD 處理的高脂喂養小鼠較對照組高脂喂養小鼠血漿中三酰甘油水平明顯降低，肝臟脂肪變性程度減輕，脂肪合成酶表達減少。

1.3 視黃醇結合蛋白（retinol binding protein, RBP）

維生素A（vitamin A, VA）可以調節糖脂質代謝。VA 及其代謝產物通過過氧化物酶體增殖物激活受體（Peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR）γ 促進細胞內脂肪積累[11]。VA 的代謝產物維甲酸可通過激活PPARβ/δ 和視黃酸受體促進脂肪分解、增加葡萄糖攝取和胰島素信號傳導[12]；維甲酸X 受體的激活會導致脂肪生成和胰島素敏感性的增強[13]。

RBP 是VA 的轉運蛋白，主要由肝臟和脂肪分泌[14]。Chaves GV 等[15]學者的研究證實，肝硬化降低了肝臟合成RBP 的能力。血清中RBP4 水平與肝損傷程度相關[16]。肝硬化時肝臟合成能力低下，產生RBP4 減少，最終導致外周組織VA 缺乏，此時VA及RBP4 對于脂肪生成的作用減退，脂肪分解增強，肝硬化患者營養狀況進一步惡化。

RBP4 的升高往往伴隨肥胖的發生。維甲酸誘導蛋白6（stimulated by retinoic acid 6, STRA6）是VA轉運體和細胞因子信號受體的二聚體跨膜蛋白，RBP4 與STRA6 結合可激活JAK2-STAT3 信號通路[16]，這一作用會促進肥胖的發生[17]。

1.4 同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy）

一項動物實驗研究證明高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia, HHcy）小鼠模型脂肪三酰甘油水解酶表達水平增高、激素敏感性三酰甘油脂肪酶活性提高，脂肪分解、游離脂肪酸釋放增加[18]。Bhanji RA 等[19]研究者指出，肝硬化患者HHcy 患病率高，這與疾病嚴重程度、嚴重肝病患者存活率降低及腹水產生有關。

Hcy 可破壞二硫鍵改變蛋白質結構，這加劇了蛋白質錯誤折疊和蛋白質聚集，導致內質網應激[20]。細胞內氧化應激和內質網應激可引發溶脂反應[21]。缺氧是內質網應激的重要來源，在轉錄水平上Hcy 通過促進缺氧誘導因子1α 與內質網氧化還原蛋白-1α（endoplasmic reticulum oxidoreductase 1 alpha, Ero1α）啟動子結合上調Ero1α 表達；Hcy 還可以通過增加谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽比率和降低內質網中的蛋白質二硫異構酶水平來異構激活Ero1α。Ero1α 活性的增加會產生過量過氧化氫，誘發內質網應激引發脂肪分解[22]。

HHcy 也與骨骼肌質量減少存在一定關系，但其相關機制仍不明[23]。Majumder A 等[24]認為HHcy介導的氧化和內質網應激反應可以通過JNK/c-Jun軸調節促炎細胞因子通過叉頭轉錄因子通路激活泛素蛋白酶體系統，導致蛋白質合成減少、降解增加，最終導致肌肉喪失和功能受損。

1.5 鐵蛋白

慢性肝臟疾病中經常觀察到鐵負荷，鐵過載時常伴有鐵蛋白的升高。有研究表明血清鐵蛋白水平與肝臟脂肪積累呈正相關[25]。鐵過載可以通過芬頓反應促進氧化應激、誘導活性氧生成，導致氧化損傷和細胞死亡，最終可導致肝纖維化、肝硬化甚至肝癌[26]。同時鐵過載可能會促進脂肪組織中的胰島素抵抗，這反過來又可能引發三酰甘油的脂解[27]。鐵還可以通過叉頭轉錄因子1 負調控脂聯素[28]，脂聯素是一種胰島素增敏劑，可以改善胰島素抵抗，當鐵過載時脂聯素促進胰島素抵抗發生，最終可導致脂肪分解。

1.6 C 反應蛋白/白蛋白比率（C-reactive protein/albumin ratio, CAR）、中性粒細胞/淋巴細胞比率（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）

全身性炎癥經常發生在晚期肝硬化患者中，并與預后顯著相關[29]。促炎細胞因子在脂肪組織中升高，刺激各種炎癥信號通路加速胰島素抵抗，最終抑制了脂肪細胞作為能量庫的關鍵功能，導致脂解增加，推動肝臟、肌肉和心臟等其他器官的異位脂肪積累[30]。

臨床工作中常采用CRP、中性粒細胞等反映身體炎癥水平。研究發現CAR、NLR 具有更好的準確性及靈敏性，能更好反映機體免疫狀態，是判斷肝硬化感染預后的有效標志物[31]。研究顯示超敏CRP 與最大脂解率呈正相關[32]，肝硬化患者中內臟脂肪與皮下脂肪面積比率值升高與NLR 升高顯著相關[33]。

1.7 谷氨酰胺

谷氨酰胺由谷氨酸和氨合成，其主要在骨骼肌、肝臟、肺和脂肪組織中合成。肝硬化患者由于消耗增加、營養攝入不足等原因，往往伴有肌肉、脂肪組織消耗，合成谷氨酰胺的能力下降。此外由于肝臟慢性損傷，門靜脈周圍肝細胞將氨轉化為尿素、肝周圍肝細胞將氨轉化為谷氨酰胺的能力下降，最終引起血氨水平升高、谷氨酰胺水平降低。谷氨酰胺作為脂肪酸、蛋白質等合成的碳源，當谷氨酰胺合成受阻、分解增加時，對脂肪細胞功能產生一定影響。Okuro K 等[34]人的研究表明谷氨酰胺是脂肪細胞分化所必需的，當谷氨酰胺缺乏時，脂肪細胞中ATGL 表達增加，誘導脂肪分解。

2 身體成分評估可預測肝硬化營養及預后

近年來，人們越來越認識到身體成分評估對于肝硬化的重要性。肝硬化患者由于代謝異常，往往伴有肌肉、脂肪組織改變。了解肝硬化患者營養狀態，對其脂肪、肌肉等組織改變的評估至關重要。營養不良評價標準多種多樣，由于肝硬化特殊性，例如：外周水腫、腹腔積液等，增加了營養不良篩查難度，體質指數（body mass index, BMI）等指標難以準確反映全部肝硬化患者營養狀態。隨著影像學發展，通過CT 等影像學評估患者各身體組成成分改變可較精準實現對患者營養狀態評估。

身體成分組成包括脂肪、肌肉、骨骼等。肌肉減少癥是肝硬化患者的常見并發癥，近年來的研究顯示骨骼肌指數等與肌肉相關指標，如骨骼肌橫截面面積、骨骼肌平均密度等，均可較好地預測肝硬患者營養及預后，并被納入導致肝硬化不良預后的危險因素之一[35]。除骨骼肌指數、平均密度等指標的改變外，肝硬化營養不良患者還可表現為其他身體成分特征的變化，如SAT 也是預測肝硬化相關并發癥和預后良好指標，其在肝硬化營養狀況評估中的作用還未引起廣泛關注。通過斷層掃描影像可實現SAT 量化，以評估身體營養和代謝狀態。

Elia M 等[36]人研究表明，女性高皮下脂肪面積指數（subcutaneous adipose tissue index, SATI）患者較低SATI 患者生存率明顯升高，且與SAT 含量低的患者相比，SAT 含量高的女性患者的中位生存時間更長；低SATI 患者患敗血癥等并發癥的發生率明顯高于高SATI 患者。SATI 與病死率呈U 形相關，過低SATI 和高STAI 均可以增加病死率，SAT 的過度缺乏和積累都會對肝硬化患者的預后產生負面影響[37]。SAT 的主要功能之一是能量儲存，其容量降低可能反映了肝硬化引發的嚴重能量消耗，導致臨床結果惡化。

高SAT 密度患者的累計病死率更高、中位生存時間更短[36]。較高SAT 密度可能代表脂肪組織纖維化[38]，較低的SAT 密度提示脂肪細胞內具有較大體積脂滴。高SAT 密度不僅表示皮下脂肪量減少，還表明脂肪組織重塑、脂肪細胞功能受損、儲脂能力下降，反映了肝硬化引發的嚴重能量耗竭，導致不利的臨床結果。

瘦素水平與體質量和機體營養狀況成正比，血清瘦素濃度直接取決于肥胖基因轉錄，與脂肪細胞大小和脂質含量呈正相關[39]。血清瘦素水平是評價失代償肝硬化營養不良和脂肪耗竭的指標[40]，而SAT 是瘦素的主要生產部位，這進一步表明SAT 對于肝硬化營養狀況評估的重要性。

3 總結與展望

肝硬化患者常合并營養不良，其營養狀況對預后評價起到舉足輕重的作用，許多生化指標的變化都與營養狀況密切相關，可從一定程度上輔助判斷肝硬化患者營養狀態。目前的研究發現膽汁酸、同型半胱氨酸、視黃醇結合蛋白以及與氧化應激及炎癥相關細胞因子的血清水平都與營養代謝顯著相關，且其變化的程度也一定程度上與疾病嚴重程度存在相關性。除此之外，評估SAT 面積及其密度、骨骼肌質量指數等身體成分可以客觀評價患者營養狀態。這些指標有助于臨床工作者簡潔方便地評估患者健康狀態及生存預后，指導治療，從而防止這些因素的發展，減少患者的病死率、改善肝硬化患者的預后。