孕早期基于多因素回歸分析構(gòu)建妊娠期糖尿病預(yù)測(cè)模型及驗(yàn)證

匡夢(mèng)華，盧 聰，匡夢(mèng)嬌（.上海市第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 0600；.同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院檢驗(yàn)科，上海 003）

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是妊娠期首次發(fā)現(xiàn)的不同程度糖代謝異常，是妊娠期最常見的疾病之一[1]。流行病學(xué)調(diào)查研究表明，我國GDM 發(fā)病率約為10%，且呈逐年升高的趨勢(shì)[2]。GDM 顯著增加孕產(chǎn)婦-胎兒-新生兒并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，包括子癇前期、羊水過多、巨大兒和新生兒低血糖等[3]。目前GDM 的診斷主要依靠孕中期（孕24～28 周）75g 葡萄糖耐量試驗(yàn)（oral glucose tolerance test，OGTT），然而相關(guān)研究表明孕早期母體內(nèi)的高血糖水平已經(jīng)對(duì)胎兒產(chǎn)生不良影響[4]。因此孕早期篩查預(yù)測(cè)GDM，并針對(duì)高危人群予以干預(yù)和管理，對(duì)改善妊娠結(jié)局具有重要意義。目前研究認(rèn)為高齡、空腹血糖、糖化血紅蛋白、血脂等指標(biāo)可能與GDM 發(fā)生有關(guān)，但以上指標(biāo)均有自身的優(yōu)勢(shì)和局限性，且單一指標(biāo)很難兼顧敏感度和特異度[5-6]。因此，本研究于孕早期（12～13+6周）基于多因素回歸分析構(gòu)建了GDM 的預(yù)測(cè)模型，為GDM 早期干預(yù)提供理論支持。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2020年1～12月在上海市第一人民醫(yī)院定期產(chǎn)檢并分娩的單胎孕婦433 例，根據(jù)孕24～28 周75 g 葡萄糖耐量試驗(yàn)結(jié)果分為GDM組（n=188）與非GDM 組（n=245）。GDM 組年齡為24～41（31.17±3.65）歲，孕次1～5（2.19±1.39）次，產(chǎn)次0～3（0.53±0.63）次。非GDM 組年齡為26～42（30.59±3.83）歲，孕次1～4（2.16±1.30）次，產(chǎn)次0～3（0.53±0.62）次。兩組孕婦基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-0.083～1.412，均P＞0.05），具有可比性。選取2021年1～6月于上海市第一人民醫(yī)院產(chǎn)科產(chǎn)檢的95 例孕婦作為驗(yàn)證組，年齡24～45 歲，孕次1～5 次，產(chǎn)次1～3 次。研究對(duì)象均符合以下條件，即納入標(biāo)準(zhǔn)：①初診建卡時(shí)間在12～13+6周；②符合GDM 診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：妊娠 24～28 周75g OGTT，如達(dá)到或超過下列至少 1 項(xiàng)指標(biāo)即診斷為 GDM：空腹血糖 5.1 mmol/L，1 h 血糖 10.0 mmol/L 和 2 h 血糖 8.5 mmol/L；③單胎妊娠；④年齡＞18 歲；⑤依從性好。排除標(biāo)準(zhǔn)：①并發(fā)孕前糖尿病、甲亢、甲減等內(nèi)分泌疾病；②并發(fā)慢性高血壓、高血脂、肝腎功能異常等疾病；③并發(fā)惡性腫瘤者。本研究經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意。

1.2 儀器與試劑 HITACHI 7600 全自動(dòng)生化分析儀（日本日立公司），試劑和校準(zhǔn)品（寧波美康生物公司產(chǎn)品），TOSOH HLC-723G8 型全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀及配套試劑（日本TOSOH 股份有限公司）。

1.3 方法

1.3.1 觀察指標(biāo)：通過醫(yī)院信息系統(tǒng)收集研究對(duì)象的年齡、孕產(chǎn)史、既往史、身高和孕前體重等臨床資料，并計(jì)算孕前身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI），BMI=體重/身高2（kg/m2）。

1.3.2 檢測(cè)方法：采集研究對(duì)象空腹靜脈血4～5ml，3 500r/min 離心10min，分離上層血清。采用HITACHI 7600 全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG），高密度脂蛋白-膽固醇（highdensity lipoprotein-cholesterol，HDL-C）， 總膽固醇（total cholesterol，TC），γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（gamma-glutamyl transpeptidase，γ-GGT），低密度脂蛋白-膽固醇（lowdensity lipoprotein-cholesterol，LDL-C），脂蛋白a（lipoprotein a，LPa），載脂蛋白A1（apolipoprotein A1，ApoA1），載脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB），前清蛋白（prealbumin，PA），載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）和三酰甘油（triacylglycerol，TG）等指標(biāo)，并計(jì)算LDL/HDL，TG/HDL 和TC/HDL。 采用離子交換高效液相色譜法測(cè)定糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobinAlc，HbAlc）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入多因素回歸模型，采用Logistic 回歸分析GDM 發(fā)病的影響因素。根據(jù)多因素分析結(jié)果，構(gòu)建GDM 預(yù)測(cè)模型，繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計(jì)算曲線下面積（area under the curve，AUC）對(duì)GDM 預(yù)測(cè)模型的效能進(jìn)行檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 GDM 組與非GDM 組孕早期臨床資料比較見表1。兩組孕婦的年齡、孕次、產(chǎn)次差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。GDM 組BMI，γ-GGT，TG，HbAlc，F(xiàn)BG，LDL/HDL，TG/HDL，TC/HDL 水平均高于非GDM 組，而HDL-C 水平低于非GDM 組孕婦，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

表1 GDM 組和非GDM 組臨床資料比較（±s）

表1 GDM 組和非GDM 組臨床資料比較（±s）

項(xiàng) 目GDM 組（n=188）非GDM 組（n=245）t 值P 值年齡（歲）31.17±3.6530.59±3.831.4120.160孕次（次）2.19±1.392.16±1.300.2320.817產(chǎn)次（次）0.53±0.630.53±0.62-0.083 0.935 HDL-C（mmol/L） 1.69±0.391.77±0.41-2.187 0.030 TC（mmol/L）4.81±0.904.66±0.771.9000.058 γ-GGT（U/L） 16.61±10.6214.00±8.352.8180.005 LDL（mmol/L）2.49±0.732.38±0.641.5750.115 LPa（nmol/L） 224.47±241.91 220.33±288.85 0.1560.876 ApoA1（g/L）1.83±0.291.84±0.29-0.360 0.717 ApoB（g/L）0.82±0.210.79±0.191.5200.130 PA（mg/L）247.72±31.40 244.25±30.79 1.1440.256 ApoE（g/L）24.35±12.48 23.99±12.370.2780.774 TG（mmol/L）1.90±0.581.57±0.555.874 ＜0.001 HbAlc（%）5.25±0.475.07±0.344.582 ＜0.001 FBG（mmol/L）4.68±0.474.36±0.367.701 ＜0.001 LDL/HDL1.53±0.491.41±0.502.4580.015 TG/HDL2.93±0.592.71±0.583.8150.014 TC/HDL1.19±0.490.95±0.455.310 ＜0.001孕前BMI（kg/m2） 23.41±11.1721.18±2.882.6130.003

2.2 GDM 多因素Logistic 回歸分析結(jié)果 見表2。根據(jù)單因素分析結(jié)果，將可能影響GDM 的因素（P＜0.05）納入多因素Logistic 回歸分析，因變量賦值非GDM=0，GDM=1，自變量BMI，γ-GGT，TG，HbAlc，F(xiàn)BG，LDL/HDL，TG/HDL，TC/HDL 和HDL-C 以實(shí)際值納入。多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示：孕前BMI，TG，HbAlc，F(xiàn)BG和TC/HDL 水平升高是GDM 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（Waldχ2=4.480～35.549，均P＜0.05）。

表2 GDM 多因素Logistic 回歸分析

2.3 預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建及其對(duì)GDM 的診斷價(jià)值 見表3。根據(jù)篩選出的危險(xiǎn)因素構(gòu)建GDM的預(yù)測(cè)模型，P為模型預(yù)測(cè)概率，取值0～1。建立的預(yù)測(cè)模型如下：Logit(P)=-20.562+0.085（BMI）+1.921（FBG）+1.57（HbAlc）+2.248（TG）-2.302（TC/HDL）。該模型預(yù)測(cè)GDM 的AUC 為0.800（95%CI=0.757～0.842），最佳截?cái)嘀禐?.352，敏感度和特異度分別為80.00%，66.00%。

表3 預(yù)測(cè)模型對(duì)GDM 的診斷價(jià)值

2.4 預(yù)測(cè)模型驗(yàn)證 根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，選取2021年1～6月在上海市第一人民醫(yī)院產(chǎn)檢的95 例孕婦，將結(jié)果納入預(yù)測(cè)模型，預(yù)測(cè)可能發(fā)生GDM 的孕婦有71 例，發(fā)生概率低的孕婦24 例，實(shí)際根據(jù)24～28 周75g OGTT 結(jié)果有84 例孕婦發(fā)生GDM， 11 例患者未發(fā)生，本預(yù)測(cè)模型敏感度、特異度，準(zhǔn)確度分別為84.50%，91.00%，85.30%。

3 討論

妊娠期糖尿病（GDM）是一種妊娠常見疾病，多發(fā)于妊娠中期或晚期，發(fā)病率較高，且呈現(xiàn)出逐年增加趨勢(shì)。研究發(fā)現(xiàn)GDM 可增加妊娠不良結(jié)局發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[8-9]。雖然大多數(shù)GDM 孕婦產(chǎn)后血糖可恢復(fù)到正常水平，但部分孕婦胰島β 細(xì)胞可能受到不同程度的損傷，未來發(fā)生2 型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)明顯上升[10]。目前GDM 的篩查診斷主要依賴于孕中期OGTT 檢測(cè)，這不利于高危患者的早期干預(yù)，如果能在孕早期篩查預(yù)測(cè)GDM，并針對(duì)高危人群予以干預(yù)和管理，或許可以一定程度降低GDM 的發(fā)病率，對(duì)改善妊娠結(jié)局具有重要意義。

BMI 是衡量人體肥胖程度的重要標(biāo)準(zhǔn)，孕前BMI 過高可增加GDM 孕婦胰島素抵抗及糖脂代謝紊亂[11]。LI 等[12]研究發(fā)現(xiàn)GDM 組的孕前BMI 高于正常孕婦組，每增加1kg/m2的BMI，發(fā)生GDM的風(fēng)險(xiǎn)將增加0.28 倍。WANG 等[13]指出妊娠早期較高的BMI 與脂質(zhì)代謝改變相關(guān)，脂質(zhì)代謝改變可能導(dǎo)致GDM 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。綜上所述，BMI 對(duì)GDM的發(fā)生以及孕期脂質(zhì)代謝水平具有指導(dǎo)價(jià)值。本研究同樣發(fā)現(xiàn)GDM 組的孕前BMI 明顯高于非GDM 組。

FBG 作為孕早期血糖水平篩查指標(biāo)，對(duì)早期預(yù)測(cè)GDM 具有一定意義。許航等[14]發(fā)現(xiàn)孕早期FBG 是預(yù)測(cè)GDM 發(fā)生的重要指標(biāo)，孕早期高FBG會(huì)增加GDM 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。目前國內(nèi)外對(duì)于孕早期FBG 篩查GDM 高危人群的界值，各研究尚無一致的結(jié)論。韓文莉等[15]認(rèn)為對(duì)于無GDM 高危因素的孕婦，當(dāng)孕早期FBG ≥5.6mmol/L 時(shí)，發(fā)生GDM的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，而對(duì)于并發(fā)GDM 高危因素的孕婦，孕早期FBG ≥5.1mmol/L 時(shí)應(yīng)警惕GDM的發(fā)生，但不能作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。本研究同樣證實(shí)GDM 組FBG 水平高于非GDM 組，統(tǒng)計(jì)分析后發(fā)現(xiàn)FBG 是預(yù)測(cè)GDM 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其AUC 為0.701，因此對(duì)于FBG 較高的孕婦應(yīng)當(dāng)納入高危人群進(jìn)行管理。

HbAlc 是血糖與血紅蛋白相互結(jié)合形成的物質(zhì)，與血糖水平呈正相關(guān)，能夠反映人體2～3 個(gè)月平均血糖水平。HbAlc 是目前GDM 患者血糖監(jiān)控應(yīng)用最廣泛的指標(biāo)，樊娜娜等[16]研究發(fā)現(xiàn)GDM組孕婦的HbAlc 水平高于非GDM 組，這與本研究一致。部分研究表明HbAlc 在GDM 診斷及評(píng)估不良妊娠結(jié)局方面具有較高的敏感度和特異度[17]。然而HbAlc 能否單獨(dú)作為GDM 的預(yù)測(cè)指標(biāo)尚存在爭(zhēng)論。朱倩等[18]研究發(fā)現(xiàn)HbAlc 在診斷GDM時(shí)AUC 為0.610，敏感度為40.00%，特異度為83.60%，容易發(fā)生漏診的情況，本研究發(fā)現(xiàn)HbAlc的AUC 為0.626，敏感度為65.00%，特異度為62.10%， 所以孕早期單獨(dú)以HbAlc 作為篩查指標(biāo)并不理想。同時(shí)RAYIS 等[19]指出，貧血時(shí)體內(nèi)紅細(xì)胞壽命縮短，數(shù)量減少，導(dǎo)致糖基化的時(shí)間減少，進(jìn)而導(dǎo)致HbA1c 生成減少，因此孕婦的高貧血率使HbA1c 在預(yù)測(cè)GDM 的診斷價(jià)值較低。

GDM 孕婦普遍存在嚴(yán)重的胰島素抵抗，脂代謝異常是胰島素抵抗的主要原因之一，其中高水平的TG 可能增加胰島素抵抗風(fēng)險(xiǎn)[20]。一項(xiàng)薈萃分析顯示，GDM 孕婦在整個(gè)懷孕期間TG 都處于高水平，孕早期母體TG 水平升高促進(jìn)GDM 的發(fā)生[21]。眾所周知，HDL-C 是“好”脂蛋白，提高HDL 水平可降低妊娠不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。ZHANG 等[22]研究發(fā)現(xiàn)GDM 孕婦的TG 和LDL/HDL 水平高于對(duì)照組，本研究發(fā)現(xiàn)GDM 組較非GDM 組TG，LDL/HDL，TG/HDL 和TC/HDL 水平增高，HDL-C 水平降低，而TC 及LDL-C 沒有差異，也與之前研究結(jié)果一致。

本研究通過統(tǒng)計(jì)學(xué)分析篩選出孕前BMI，F(xiàn)BG，HbAlc，TG 和TC/HDL 作為獨(dú)立危險(xiǎn)因素，構(gòu)建多因素預(yù)測(cè)模型:Logit(P)=-20.562+0.085（BMI）+1.921（FBG）+1.57（HbAlc）+2.248（TG）-2.302（TC/HDL），此模型的AUC 為0.800，均高于各變量的單獨(dú)預(yù)測(cè)效能，表明構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型具有更高的預(yù)測(cè)價(jià)值。預(yù)測(cè)模型是否能在臨床廣泛應(yīng)用，需要具備以下條件[23]：①計(jì)算簡(jiǎn)便，便于臨床實(shí)際工作中應(yīng)用；②納入指標(biāo)少，減少因?yàn)榕R床指標(biāo)不足而導(dǎo)致的錯(cuò)誤評(píng)估；③具有高敏感度和特異度，減少誤診和漏診。經(jīng)過95 例孕婦對(duì)預(yù)測(cè)模型驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，模型的敏感度、特異度和準(zhǔn)確度分別為84.50%， 91.00%和85.30%，實(shí)際預(yù)測(cè)效果滿意。此類方法簡(jiǎn)單、操作方便、無創(chuàng)，臨床醫(yī)師可根據(jù)妊娠12～13+6周的指標(biāo)評(píng)估發(fā)生GDM的風(fēng)險(xiǎn)，篩選出高危患者，進(jìn)行早期干預(yù)和管理，對(duì)于改善母嬰妊娠結(jié)局具有深遠(yuǎn)意義。但本研究存在一定的局限性，為單中心研究，樣本量較少可能影響研究結(jié)果。

綜上所述，本研究通過篩選孕早期（12～13+6周）GDM 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，基于多因素回歸分析構(gòu)建預(yù)測(cè)GDM 的模型，并證實(shí)該模型具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，可進(jìn)一步進(jìn)行大樣本、多中心的研究，值得臨床推廣。