急性進展型隱源性機化性肺炎1例

張海寧 崔曉陽 黃琳娜 顧思超

隱源性機化性肺炎(cryptogenic organizing pneumonia,COP)是特發性間質性肺炎的一個亞型,是指沒有明確致病原(如感染)或其他臨床伴隨疾病(如結締組織病)所出現的機化性肺炎。目前臨床分型中經典型COP最為常見,其他的變型有局灶性COP、急性進展型COP、瘢痕性COP及急性纖維素性COP[1],變型相對少見,尤其是急性進展型COP,國內外文獻鮮有報道?，F將中日友好醫院收治的1例急性進展型COP臨床特點報告如下。

病例資料

一、外院診治過程

患者女性,65歲,既往體健,無吸煙史,有飲酒史,無粉塵及化學物質吸入史。因活動后呼吸困難10余天于2023年3月2日入住當地醫院,查體未見明顯陽性體征,血常規、降鈣素原未見異常,C-反應蛋白 37.45mg/L,血氣分析(未吸氧)示氧合指數(P/F) 367mmHg,胸部CT示雙肺胸膜下分布為主的多發結節、實變影,內見支氣管氣相,右下肺為著(見圖1)。當地醫院診斷“肺部感染”,給予廣譜抗生素抗感染治療7天后無效,患者呼吸困難進行性加重,不能耐受平地行走,需持續吸氧,P/F降至206mmHg,胸部CT示雙肺胸膜下分布為主的多發結節、實變影較前范圍擴大(見圖2)。

圖1 (2023年3月2日)胸部CT示雙肺胸膜下分布為主的結節、實變影,內見支氣管氣相,右下肺為著

圖2 (2023年3月8日)胸部CT示右肺胸膜下實變影范圍較前擴大

二、我院診治過程

患者于3月9日入住我院呼吸與危重癥醫學科,血常規、PCT正常,CRP 95.21mg/L,血氣分析(經鼻高流量濕化氧療,吸氧濃度0.5)示P/F 131mmHg。胸部CT示雙肺胸膜下多發實變進一步加重。當天出現發熱,Tmax 38.2℃,行床旁氣管鏡檢查,肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)送檢病原微生物二代測序(next generation sequencing,NGS)結果提示：肺炎鏈球菌(序列數78)、酪黃腸球菌(序列數14)、光滑念珠菌(序列數982)、煙曲霉(序列數26),甲型流感病毒(序列數28947)。根據 BALF NGS結果給予哌拉西林他唑巴坦、伏立康唑、奧司他韋抗感染治療。但患者仍有反復發熱并伴有呼吸困難進行性加重,3月15日復查胸部CT明顯進展(見圖3)。

圖3 (2023年3月15日)胸部CT示右肺實變進一步加重,內可見支氣管充氣征,左肺下葉胸膜下新發斑片狀實變影

為行進一步呼吸支持轉入MICU。入科后予以無創呼吸機輔助通氣,進一步完善相關輔助檢查：血常規示白細胞 6.39×109/L,淋巴細胞0.79×109/L,血紅蛋白107g/L,C-反應蛋白105.3mg/L,降鈣素原正常,血氣分析示P/F 95mmHg,血沉 83mm/h,鐵蛋白371.1ng/mL,類風濕關節炎抗體譜+抗核抗體譜+血管炎抗體譜+肌炎抗體譜未見異常。繼續給予哌拉西林舒巴坦、伏立康唑、奧司他韋抗感染治療?；颊哐鹾铣掷m下降,3月16日行氣管插管接有創呼吸機輔助通氣,P/F 130mmHg。3月17日聯合靜脈-靜脈體外膜肺氧合(VV-ECMO)支持,并行氣管鏡下右肺下葉后段冷凍肺活檢,病理示支氣管粘膜慢性炎,肺組織、肺泡間隔略增寬,間質纖維母細胞增生,可見Masson小體,伴淋巴細胞為主的慢性炎細胞浸潤,部分肺泡上皮增生,肺泡腔內見吞噬細胞聚集。病理符合機化性肺炎的表現(見圖4)。根據臨床資料,診斷為隱源性機化性肺炎(急性進展型)、重癥肺炎(甲型流感病毒、煙曲霉、肺炎鏈球菌)。3月22日予甲強龍80mg qd 靜點,5天后患者仍有發熱,Tmax37.7℃,ECMO支持力度未變的情況下有創呼吸機的吸氧濃度逐漸由0.5上調至0.8,床頭胸片提示左肺滲出影增多,考慮原發病進展。3月27日將甲強龍加量至320mg qd,為預防呼吸機相關性肺炎實施清醒ECMO支持,予以拔除氣管插管,序貫經鼻高流量濕化氧療(high flow nasal cannula,HFNC)及無創呼吸機(non-invasive positive pressure ventilation,NPPV)交替輔助通氣?；颊唧w溫恢復正常,自主可咳出較多黃痰,呼吸頻率35-45次/分,每分鐘通氣量18L/min左右。3月27日BALF NGS為鮑曼不動桿菌(序列數3419)及肺炎克雷伯菌(序列數336),BALF細菌培養為敏感鮑曼不動桿菌及肺炎克雷伯菌,對哌拉西林舒巴坦敏感。3月30日將甲強龍減量至80mg qd,3月31日復查胸部CT示右肺實變較前吸收,左肺大片實變,較前進展,呈現游走性特點(見圖5)。4月3日患者呼吸困難癥狀好轉,呼吸頻率降至35次/分,胸片提示雙肺滲出影較前吸收。4月6日將甲強龍減量至60mg qd,ECMO支持力度未變的情況下HFNC吸氧濃度由0.8逐漸下調至0.35,患者可自主進食,可在攙扶下保持坐位及站立。4月17日復查胸部CT示雙肺多發實變較前吸收(見圖6)。綜合考慮患者原發病好轉,進行ECMO試驗性脫機,心肺試驗(cardiopulmonary test,CPT)通過。

圖5 (2023年3月31日)胸部CT示右肺實變較前吸收,左肺實變較前進展,呈現游走性特點

圖6 (2023年4月17日)胸部CT示雙肺磨玻璃影及網格影,斑片實變較前吸收

圖4 (冷凍肺活檢)支氣管粘膜慢性炎,肺組織、肺泡間隔略增寬,間質纖維母細胞增生,可見Masson小體,伴淋巴細胞為主的慢性炎細胞浸潤,部分肺泡上皮增生,肺泡腔內見吞噬細胞聚集。免疫組化結果：CK(AE1/AE3) (+) ,CK5/6(+),KP-1(+),α-SMA(+),CD34(血管+),CD20(L26)(少數+),CD3(+),CD79α(少數+)。特殊染色結果：PAS(-),銀染(-),抗酸(-),Masson(+)(HE×200)

于4月18日撤除ECMO,HFNC(吸氧濃度0.7)P/F 183mmHg,并將甲強龍減量至40mg qd。患者呼吸困難逐步緩解,吸氧濃度逐漸下調,4月24日復查胸部CT示雙肺病變較前進一步吸收(見圖7)。至5月5日 HFNC 吸氧濃度降至0.4,復查胸部CT較4月24日進一步吸收(見圖8)。于5月9日將甲強龍減量至36mg qd,此時患者鼻導管3L/min吸氧條件下可下床行走及康復鍛煉。5月16日將激素改為潑尼松 45mg qd口服后出院,院外每兩周減5mg,預計治療時間半年。出院半個月后患者可脫氧進行基本生活,復查胸部CT示雙肺胸膜下散在斑片及網格影較前進一步吸收(見圖9)。

圖7 (2023年4月24日)雙肺磨玻璃影及網格影較前變化不大,斑片實變進一步吸收

圖8 (2023年5月5日)雙肺斑片實變及磨玻璃影、網格影較前吸收

圖9 (2023年6月2日)雙肺散在斑片磨玻璃及網格影,以胸膜下為著,左肺上葉支氣管牽拉擴張

討 論

急性進展型COP常表現為迅速惡化的呼吸衰竭,快速發展到有創機械通氣甚至聯合ECMO支持,臨床表現類似于急性肺損傷或成人呼吸窘迫綜合征(ARDS),影像學表現為多發實變,多分布于雙下肺、支氣管血管束周圍、胸膜下,可單側或雙側,伴或不伴有支氣管氣相,病理學特點是可逆轉的肺泡內纖維增生,主要表現為肉芽組織填充氣腔(肺泡管、肺泡囊和肺泡,偶可累及細支氣管),肺結構通常正常,鏡下病變均勻一致。需要與影像學表現為多灶性實質實變的疾病如重癥肺炎、急性間質性肺炎、急性嗜酸性粒細胞性肺炎、彌漫性肺泡出血、淋巴瘤、浸潤性粘液腺癌等進行鑒別。一旦確診,可以用免疫抑制劑和抗炎藥逆轉[2,3],建議早期甲潑尼龍500～1000mg/d靜脈沖擊治療,連用3～5天,隨后改為潑尼松1mg/(kg·d)口服。該病死亡率高,通常發生在住院后的30-50天。

該病人以呼吸困難為首發癥狀,胸部CT示以下肺、胸膜下分布為主的多發實變,由單側發展為雙側,抗生素治療無效,迅速出現呼吸衰竭,病理提示機化性改變。結合患者臨床資料,排除結締組織病、自身免疫病、藥物或環境物質暴露等繼發因素,考慮急性進展型隱源性機化性肺炎。同時病人病程中合并甲流感染,相關研究顯示病毒感染可加重原有肺部病變甚至誘發新的彌漫肺泡損傷,可導致肺組織纖維增生吸收緩慢,即使感染得到有效控制,但在較長時間內原生肺的通氣和/或彌散功能持續不改善[4]。因而該病人病情兇險不僅與急性進展型隱源性機化性肺炎有關,也與甲流感染后進一步加重肺部病變及出現肺泡損傷有關。本病例診療過程中有幾點值得重視：1.診斷方面：該病人起初無發熱,炎癥指標不高,肺部病變以胸膜下分布為主的多發實變,抗感染治療無效,肺部病變快速進展,部分實變出現反暈征,此為OP較有意義的影像學特征之一,應考慮到存在非感染因素,積極的尋找肺活檢機會,獲取組織病理學證據。2.病理方面：患者選取的是氣管鏡下冷凍肺活檢,病理示肺泡基本結構尚在,少量肺泡內含有Masson小體,取材不甚滿意。究其原因,取材方式上：針對胸膜下的病變,經皮肺穿刺在定位及獲取標本大小上更具優勢。取材部位上：右下葉實變可能與ARDS、墜積等原因有關,因而在新發磨玻璃影處取材可能更適合。3.治療方面：在肺部感染控制窗內應早期、大劑量激素短期沖擊。該病人激素起始選擇劑量上比較保守,病情未得到控制。隨后及時改變治療策略：實施清醒ECMO預防呼吸機相關性肺炎,同時在敏感抗生素的支持下給予激素沖擊治療,最終取得了好的效果。

本病例提示,當臨床中遇到快速惡化為呼吸衰竭的肺部陰影以及抗感染治療無效的疑難病例時,應當積極的進行組織病理學檢查,可根據具體情況選擇取材方式：經支氣管鏡肺活檢(transbronchoscopic lung biopsy,TBLB)、冷凍肺活檢、CT/超聲引導肺穿刺、胸腔鏡肺活檢、外科肺活檢。針對急性進展型COP,建議早期大劑量激素沖擊治療,同時積極防控院內感染,有條件者推薦清醒ECMO支持,優點：保留自主呼吸和咳嗽反射,可以避免呼吸機相關性肺炎;自主進食,促進胃腸功能恢復,避免腸道菌群紊亂;利于靜脈回流和動脈充盈[5-7]。