預后營養指數評估原發性肝癌肝切除病人預后的Meta分析

吳光柳,周小英,楊雪梅,尹如嬌

昆明醫科大學第二附屬醫院,云南 650101

原發性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是一種常見的惡性腫瘤。2020年世界衛生組織國際癌癥研究機構發布的最新全球癌癥負擔數據顯示,全球2020年肝癌新發病例數約91萬例,位居第6位,死亡病例數約83萬例,高居第3位[1-2]。肝癌的治療手段主要是手術切除、射頻消融和肝移植,但約70%的病人在手術切除5年后出現復發或轉移[3-4],遠期預后較差。因此,非常有必要尋找準確、有效的生物標志物來評估肝癌肝切除病人的預后。預后營養指數(prognosticnutritional index,PNI)可通過術前血清清蛋白水平和全血淋巴細胞計數快速計算得出,是反映機體全身性炎癥反應的一種簡單實用的指標,最開始是用于評估胃腸道腫瘤病人的營養和免疫狀況,以預測術后復發和死亡[5]。近年來,PNI也被用來評價肝癌肝切除病人術后生存和預后,但對于其預測效果、PNI截斷值等沒有統一的結論。因此,本研究旨在通過Meta分析來評估PNI對肝癌肝切除病人的預后價值,為臨床應用提供循證證據。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準

納入標準:1)行肝癌切除術并經術后病理證實為HCC的病人;2)病人年齡≥18歲,總樣本量≥30例的前瞻性或歷史性隊列研究;3)探討PNI與HCC肝切除病人預后的關系,PNI=血清清蛋白(g/L)+5×血淋巴細胞數(×109/L)[6],預后包括總生存期(overall survival,OS)、無復發生存期(recurrence free survival,RFS)、無進展生存期(progress free survival,PFS)、腫瘤特異性生存期(disease free survival,DSS)等;4)研究中有PNI截斷值、風險比(hazard ratio,HR)和95%置信區間(confidence interval,CI);5)對于來自同一人群的數據,只納入最近的研究。排除標準:1)未分析預后、HR值及95%CI等缺失數據的研究;2)會議摘要和綜述。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、CINAHL、OVID、Web of Science、百度學術、Google Scholar、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國知網(CNKI)、萬方數據庫和維普數據庫(VIP)。使用自由詞結合主題詞進行檢索,英文數據庫以PubMed為例,檢索式為:((hepatectomy[MeSH Terms] AND carcinoma,hepatocellular[MeSH Terms]) OR (hepatectomy[TIAB] AND liver cell carcinoma[TIAB]) OR (hepatectomy[TIAB] AND liver cancer[TIAB]) OR (hepatectomy[TIAB] AND hepatoma*[TIAB])) AND (prognostic nutritional index[TIAB] OR PNI[TIAB]) AND (prognosis[MeSH Terms] OR prognosis[TIAB])。中文數據庫以CNKI為例,檢索式為:(肝癌切除+肝癌手術) AND (預后營養指數+PNI) AND (預后)。檢索時限為建庫至2022年5月31日,對納入文獻的參考文獻進行手動檢索。

1.3 文獻篩選和資料提取

根據納入和排除標準,由2位研究者獨立篩選文獻,提取數據并進行核對。如有異議,請第3位研究者判斷。通過將文獻導入NoteExpress去重后,閱讀標題和摘要,剔除明顯無關的文獻后進一步閱讀全文,以確定該文獻是否被納入。采用設計好的表格提取數據,內容包括第一作者、發表時間、國家、樣本量、病人年齡、PNI截斷值、分析類型、結局指標、HR值和95%CI。

1.4 文獻質量評價

由2名研究者獨立進行文獻質量評價,若2名研究者評分結果不一致,請第3名研究者商議決定。采用紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale,NOS)[7]評價文獻偏倚風險,該量表包含3個維度,共8個條目,滿分為9分,0～4分為低質量,5～6分為中等質量,≥7分為高質量。

1.5 統計學方法

采用RevMan 5.2軟件進行統計分析,使用合并的HR及95%CI評估PNI對肝癌肝切除病人預后的影響。通過I2值判斷統計學異質性,當I2≤50%、P>0.10時說明研究間異質性可接受,采用固定效應模型進行分析,否則采用隨機效應模型進行分析,并通過亞組分析來討論異質性的可能來源。結果的穩定性通過敏感性分析判斷[8],采用Begg′s漏斗圖評價納入研究的發表偏倚。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初步檢索獲得相關文獻149篇,去重后,閱讀題目和摘要初篩文獻,閱讀全文復篩文獻,最終納入6篇文獻[9-14],文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本特征

納入6篇文獻中,英文文獻4篇[9-12],中文文獻2篇[13-14];涉及病人1 459例。納入的6項研究均為歷史性隊列研究,均對肝癌肝切除術后病人PNI與RFS和/或OS的關系進行分析。若研究分析類型中同時含有單因素分析和多因素分析,則使用多因素分析的值,因為多因素分析考慮了混雜因素,比單因素分析更準確;本研究中PNI截斷值為45.00～49.50,中位數為46.57,將>46.57作為高PNI組,≤46.57作為低PNI組。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 Meta分析結果(見表2)

表2 Meta分析結果

2.4 敏感性分析

敏感性分析顯示,剔除任何一項研究對HR值合并結果均無影響,表明總體結果穩定。基于OS多因素分析繪制Begg′s檢驗漏斗圖進行發表偏倚檢測,未發現明顯的發表偏倚。

3 討論

我國肝癌發病率和病死率約占全世界的一半[15],手術切除是肝癌治療的首選,但其復發率較高,因此,有必要分析肝癌病人肝切除術后復發的危險因素,以減少術后復發,提高病人生存率。近年來,PNI已被廣泛用于評估腫瘤病人的預后,其預測價值已成為研究熱點。PNI是由血清清蛋白與血淋巴細胞數計算得來[16-17],最早是被用于評估胃腸道腫瘤病人的免疫和營養狀態,其已經被證實是一種簡單且實用的反映機體全身炎癥反應的指標[18]。其中,血清清蛋白的生理功能有修復組織、運輸物質、維持滲透壓等,是反映機體營養情況的指標。若手術前白蛋白降低易導致術后感染、傷口愈合延遲等一系列并發癥。由于白蛋白易被惡性腫瘤消耗,而胃腸道腫瘤還可能影響機體對蛋白質的吸收,導致惡性腫瘤病人呈現低白蛋白狀態。已有研究表明,血清清蛋白水平對預測惡性腫瘤病人的復發、轉移進展及生存具有重要作用[19],被證明是影響各種惡性腫瘤病人預后的獨立因素。血淋巴細胞數是評估機體免疫功能的指標,這是因為外周血淋巴細胞是機體自身免疫的重要組成部分,當淋巴細胞計數減少時,說明機體免疫功能下降,對腫瘤的免疫監視減弱,腫瘤細胞免疫逃逸的發生增多。因此,PNI被用于乳腺癌[20]、胃癌[21]、腎癌[22]、肺癌[23]等腫瘤的預后評價中。

近幾年,PNI被應用于預測肝癌肝切除病人預后的研究也越來越多,但不同研究之間預測效果不同,結果存在差異。因此,本研究通過Meta分析來綜合評估PNI水平與肝癌肝切除病人疾病預后之間的關系,為指導臨床實踐提供證據支持。結果顯示,PNI能有效預測肝癌肝切除術病人的OS和RFS的預后,低PNI病人的OS和RFS均短于高PNI病人,PNI是影響肝癌肝切除術病人OS和PFS的獨立因素。這與黃蓓等[24-26]的研究結果一致。黃蓓等[24]的研究表明,低PNI是高危子宮內膜癌預后不良的獨立預測因素。夏曉芳等[25]研究顯示,低水平的PNI是影響牙齦癌病人3年OS和3年RFS的獨立危險因素。趙芳等[26]的研究結果表明,PNI降低對預測子宮內膜癌手術切除病人術后PFS和OS有較好的效能。將不同國家人群進行亞組分析,結果顯示:中國和日本人群都具有較好的預測價值。此外,本研究對PNI截斷值做了亞組分析,采用納入文獻PNI值范圍的中位數46.57,將≤46.57作為低PNI組,>46.57作為高PNI組,結果顯示,兩組PNI值均能有效預測肝癌肝切除術病人的預后。但納入的文獻中并沒有標準的PNI截斷值或取值范圍,這也是納入研究的局限性。術前PNI作為一個營養及免疫的指標,在肝癌肝切除病人的預后中顯示較好的預測價值,但也存在一定的局限性。因此,越來越多的研究將PNI與其他指標相結合,以提高預測的準確性。常用的指標有血小板與淋巴細胞比值(PLR)、單核細胞與淋巴細胞比值(MLR)、炎癥指數(SII)、系統炎性標志物(SIM)、白蛋白/球蛋白比值(A/G)、中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)等。趙芳等[26]的研究指出,術前血清A/G和PNI降低對預測子宮內膜癌病人術后PFS和OS有較好效果。黃蓓等[24]研究顯示,低PNI、低MLR是高危子宮內膜癌預后不良的獨立預測因素。錢櫻等[27]研究顯示,術前外周血中高纖維蛋白原/白蛋白比值、SII值及低PNI值與ⅠA～ⅡA期宮頸癌臨床及術后病理組織學特征密切相關。

4 小結

本研究Meta分析結果顯示,PNI能有效預測肝癌肝切除術病人的OS和RFS的預后,低PNI病人的OS和RFS均短于高PNI病人,PNI是影響肝癌肝切除術病人OS和PFS的獨立因素。但是,本研究也存在以下局限性:1)只收錄了6項研究,雖然沒有發表偏倚和明顯的異質性,但不能排除這種可能性。2)納入的文獻均為歷史性隊列研究。