肝硬化病人衰弱對不良健康結局影響的研究進展

沈賽婭,靳 艷,高 飛,張賢賢,王 菲,左仲琪,宋 杰,寇 潔*

1.河南大學護理與健康學院,河南 475004;2.河南省人民醫院,河南省護理醫學重點實驗室,鄭州大學人民醫院

肝硬化是由多種病因引起的肝臟結構及功能障礙,是造成全球肝臟相關死亡的首要因素[1]。我國有700多萬例肝硬化病人,其5年死亡率為70%～86%[2]。衰弱(frailty)是機體多系統功能衰退累積導致的一種病理生理綜合征,表現為生理儲備減少,對健康壓力源的脆弱性增加[3],而肝硬化病人的衰弱更主要為身體上衰弱,表現為肌肉收縮功能受損,如身體功能下降和殘疾[4]。衰弱不僅影響肝移植術后病人身體恢復,還會增加肝硬化病人住院、跌倒、失能以及死亡等不良健康結局的風險[5],并且因肝病慢性、進展性、不可逆的特點,對其治療僅針對病因及并發癥的控制[1],因此如何預防和改善不良預后成為醫務人員關注的重點。國外多項研究表明,衰弱對肝硬化病人不良健康結局有預測作用[6-9]。本研究就衰弱對肝硬化病人不良健康結局的影響進行綜述,以期提高我國醫護人員對肝硬化病人衰弱和不良健康結局的重視,同時為早期預防和減少不良健康結局的發生提供參考。

1 衰弱概述

O′brien等[10]在1968年首次提出“衰弱”一詞,即老年人對不良事件的過度或不恰當反應,老年人對衰弱的自我描述包含年老、絕望、脆弱、無法應對生活、需要關心和關注,沒有親朋好友相助無法支撐下去。1978年,美國首次提出“衰弱老人”,即存在可累積的多種健康問題且在日常生活中長期需要他人照料的老年人[11]。1988年,Woodhouse等[12]在研究中指出衰弱老人是指年齡超過65歲,需要依靠他人進行個人日常生活的老年人。2001年Fried等[3]認為衰弱是一個多維概念,與殘疾、肌少癥、營養不良、認知功能受損等都有重疊之處,但不能被其中任何一個概念所替代,而更應將其看作是多系統缺陷累積的結果。2004年,衰弱定義為老年人的一種非特異性狀態,由于生理儲備下降導致的機體易損性增加、抗應激能力減退,涉及多系統的生理學改變,并且增加老年人跌倒、譫妄、失能甚至死亡的風險[13]。早期在肝硬化病人衰弱的研究中,關于衰弱的定義大多借鑒老年醫學領域中對衰弱的定義,直至2021年美國肝病研究協會(American Association for the Study of Liver Diseases,AASLD)首次規定了衰弱在肝硬化中的操作性定義,即肌肉收縮功能受損,主要體現在身體功能下降、功能表現下降和殘疾等方面[4]。

2 衰弱與營養不良、肌少癥的關系鑒別

研究表明,在肝硬化病人中,營養不良、肌少癥和衰弱的發生率分別為25.1%～65.5%、24.8%～70.0%、18.0%～43.0%[4,14-15],發病率均較高,嚴重影響肝硬化病人的生活質量、并發癥發生率及病死率,臨床中特別是肝硬化失代償病人,三者通常同時出現,并在臨床實踐中有重疊之處。例如,肝硬化病人出現嚴重的肌肉萎縮時,會被描述為“營養不良”“衰弱”“肌少癥”,但將其理解為一個單獨的實體有利于量身定制干預措施和靶向藥物治療[15]。2021年AASLD對肝硬化病人衰弱、營養不良、肌少癥的概念進行解釋及鑒別,見表1。

表1 衰弱、營養不良、肌少癥的理論定義及操作性定義

營養不良是一種臨床綜合征,由于營養缺乏或過量引起機體組織、體型、功能、臨床結果的不良改變[16],營養不良代表了從體重過低到肥胖的整個身體體質指數范圍內的一系列營養障礙,而肝硬化病人自身的高代謝狀態也加速了營養不良的發展[17]。營養不良導致肌肉量減少和功能紊亂而表現為肌少癥和衰弱[4]。

肌少癥指由于年齡增長(原發性)或疾病(繼發性)導致的肌肉量、質量和功能的全面下降,繼發性肌少癥與營養不良及體力活動的減少有關[18]。歐洲肌萎縮工作組將肌少癥定義為與跌倒、骨折、殘疾和死亡不良結果增加有關的一種進行性和廣泛性骨骼肌疾病,在其定義中結合了肌肉質量、肌肉力量和肌肉表現[19]。存在營養不良的肝硬化病人,通過能量補償機制加速分解脂質和蛋白質,是肝硬化病人肌肉消耗的重要原因之一[20]。

多種因素會導致肝硬化病人營養不良,但往往表現為衰弱和/或肌少癥才判斷為營養不良,否則很難確定營養不良[16]。營養不良并不是導致衰弱和肌少癥的唯一因素,其他因素包括肝硬化并發癥、全身炎癥、代謝失調、身體不活動和環境組織因素,可通過導致營養不良途徑或直接途徑發展為衰弱和肌少癥[4]。此外,衰弱和肌少癥會相互影響,肌肉收縮功能受損會加速肌肉質量的損失,反之亦然[5]。評估肝硬化衰弱的特異性工具為肝臟衰弱指數(Liver Frailty Index,LFI),包括握力、定時站立和平衡3個維度,其中握力維度構成了肌少癥定義的一部分[21]。另一方面,肌少癥是衰弱表現的一部分,衰弱不僅包括肌肉狀況,還包括疲憊、依賴、殘疾、疲勞、恢復力和心理缺陷等多方面[22]。肌肉收縮功能受損和肌肉質量的損失最終導致不良健康后果,包括肝臟失代償、醫療保健使用增加、與健康相關的生活質量惡化、移植后不良后果和總體死亡風險增加[5]。對于肝硬化病人來說,認識營養不良、肌少癥和衰弱的聯系及區別,并早期識別和診斷衰弱,有助于采取有效的干預措施預防和改善衰弱,從而減少不良健康結局的發生。

3 肝硬化病人衰弱的病理生理機制

衰弱發生機制的研究在醫學領域仍處于廣泛探索之中,特別是關于肝硬化病人特異性衰弱的發生和發展的相關研究較少,而現有文獻大多借鑒老年衰弱方面內容和合理推斷[23-24]。目前神經、免疫、慢性炎癥、腸道微生物在衰弱發生機制方面受到較多關注。Mehta等[25]進行了一系列認知測試,涉及視覺注意力、處理速度、執行能力、認知功能、語言能力和記憶,表明認知表現與LFI之間存在關系,對衰弱起著關鍵作用,并且肝性腦病的存在和伴隨的高氨血癥是大腦部分區域突觸和線粒體功能障礙的原因,導致神經遞質改變,從而引起衰弱[20]。

另一個被認為與衰弱有關的是免疫功能缺陷和慢性炎癥。研究表明,病人在經歷急性肝臟惡化的情況下,炎癥因子白細胞介素(IL)-6和IL-8明顯升高,并與失代償性肝硬化中免疫穩態失調的生物標志物密切相關,歸因于循環免疫細胞被破壞、網狀內皮系統功能失調以及蛋白質穩態受損缺陷[26],臨床研究還強調了炎癥對LFI評估衰弱的影響,IL-6與肝硬化衰弱發生率增高獨立相關[25]。

腸道微生物群的變化也與各種肝硬化相關并發癥及病理生理有關,突出了腸肝軸失調在衰弱發病機制中的相關性[5]。Ponziani等[27]研究結果顯示,在伴有衰弱的肝硬化病人中富集了腸道微生物標志物,提示可能由于腸道微生物群變化引起炎癥和代謝變化從而引起衰弱[22]。肝硬化病人腸道中普氏棲糞桿菌水平的下降和腸桿菌科等有害細菌的增加,導致有益代謝產物減少、細菌易位和內毒素血癥,最終促進衰弱的發生和發展[28]。其他與內分泌-免疫相互作用相關的機制也可能導致衰弱,但需要在肝硬化的背景下進行深入研究[29]。

4 衰弱與不良健康結局

4.1 衰弱與住院

既往研究表明,衰弱對肝硬化病人住院的影響體現在非計劃住院、住院次數和住院天數[6,30-33]。非計劃住院是指任何不是為進行選擇性治療(如肝細胞癌治療、經頸靜脈肝內門靜脈分流術、肝移植)而計劃住院的情況[30]。衰弱可增加肝硬化病人非計劃住院風險,有研究發現,43.4%伴有衰弱的肝硬化病人出院后90 d內會再入院[31],衰弱與門診病人計劃外住院及住院病人出院再次住院相關[5]。Tapper等[6]針對734例肝硬化住院病人的觀察性隊列研究表明,衰弱指標可預測肝硬化病人的90 d死亡率、住院時間和康復需求。一項針對373例肝硬化病人為期1年的前瞻性研究[32]中,通過步態速度和握力來評估衰弱,結果顯示,步態速度每降低0.1 m/s,住院天數增加22%,在調整其他協變量后,步態速度仍然具有獨立相關性,提示通過步態速度測量的衰弱是肝硬化病人住院天數的獨立且潛在可改變的危險因素。Sinclair等[33]針對587例肝硬化病人的單中心前瞻性觀察隊列研究結果顯示,58%的衰弱病人和36%非衰弱病人至少住院1次,在單變量分析中,Fried衰弱指數與每年總住院天數相關,在調整其他協變量的多變量分析中仍然具有相關性,并且衰弱病人的住院次數和天數高于非衰弱病人,提示衰弱是住院和每年總住院天數的重要預測因子。衰弱也可增加肝硬化病人移植后的住院總時間,從而影響病人生活質量,增加醫療負擔[34]。因此,醫務工作者可通過早期篩查衰弱并及早干預,降低肝硬化病人非計劃入院風險,減少住院次數和天數。

4.2 衰弱與健康相關生活質量(Health-Related Quality of Life,HRQoL)

HRQoL是衡量病人健康感知和體驗的最常用指標[35],包括身體功能、癥狀負擔、心理健康和社交等領域[36]。由于大多數肝硬化病人HRQoL較差,并與其他不良結局相關,越來越被認為是驗證肝硬化病人臨床試驗有效性的重要指標[37]。多項研究指出,衰弱與肝硬化病人HRQoL密切相關[7,38-41]。Rabiee等[7]的研究表明,在80%的研究中,衰弱與HRQoL受損呈相關性,研究表明,衰弱是肝硬化病人早期HRQoL差的獨立預測因素[38]。同樣,在臨床穩定的肝硬化病人中,伴有衰弱的肝硬化病人HRQoL評分更低[39]。Kok等[40]發現,在402例肝硬化病人中通過衰弱表型和LFI評估的衰弱與HRQoL損傷獨立相關,并且伴有衰弱的肝硬化病人中,廣泛的健康缺陷(行動能力、自我護理、日?；顒?、疼痛和焦慮抑郁)發生率較高[41]。同時,日本的一項針對341例肝硬化病人的研究結果也表明,HRQoL中的身體和精神失調成分與衰弱獨立相關[42]。因此,通過早期識別和改善衰弱可以預測和提高肝硬化衰弱病人HRQoL。

4.3 衰弱與殘疾

殘疾是指從事獨立生活所必需的活動方面的困難或依賴[5]。作為造成死亡負擔的一個主要健康問題,衰弱已被證明與肝硬化病人并發和偶發殘疾密切相關[43]。Lai等[43]采用LFI和日常生活活動能力量表(Activities of Daily Living,ADL)分別評估983例成年肝硬化病人的衰弱和活動能力,結果顯示LFI每增加1分,在6個月時至少有1次ADL評分降低,且衰弱病人殘疾發生率高于非衰弱時[6]。因此,LFI可用于早期識別需要額外支持以維持功能獨立性的病人,及時提供幫助,預防不良事件的發生。

4.4 衰弱與死亡

多項研究[44-45]使用不同衰弱評估工具,都證實了衰弱的存在與死亡率密切相關[44-45]。Deng等[8]使用5 m步速評估113例住院肝硬化病人的衰弱情況,研究結果表明,慢5 m步速是住院肝硬化病人2年內的全因死亡率獨立預測因子。同樣,另一份納入126例終末期肝病模型評分≥12分的穩定期肝硬化病人的研究表明,在48個月的隨訪中,衰弱病人的死亡率高于非衰弱病人(分別為68.2%和20.6%),多變量調整模型顯示,衰弱與死亡率相關[46]。McCabe等[47]針對118 954例等待肝移植的肝硬化病人的衰弱研究表明,由于功能狀態受損和整體力量維持不足,伴有衰弱的等待肝移植病人死亡的可能性增加97%。在單個時間點測量的衰弱可以預測肝硬化病人的死亡,但衰弱隨時間的變化與死亡率也密切相關。Lai等[48]采用LFI對美國8個肝移植中心的1 093例肝硬化成人進行12個月的動態縱向衰弱測試,死亡的累計發生率隨著LFI評分的增加而增加;調整其他變量后顯示,LFI評分每變化0.1個單位,死亡風險增加2.04倍[95%CI(1.35,3.09)];依據每3個月LFI評分的變化量將肝硬化病人的衰弱程度分為4類:嚴重惡化型(16%)、中度惡化型(35%)、穩定型(23%)和衰弱改善型(26%),結果表明,無論基線衰弱程度和肝病嚴重程度如何,肝硬化病人衰弱的變化都與死亡率密切相關,且隨著時間的推移,衰弱改善型病人的死亡風險低于衰弱惡化型。因此,臨床醫務工作者可通過改善衰弱來預防死亡發生和降低死亡風險,一定程度延長病人生存時間。

4.5 衰弱與其他因素

既往研究表明肝硬化病人衰弱對跌倒和抑郁有一定影響[49-50]。跌倒是肝硬化不良健康結局的一種,與HRQoL、殘疾、死亡有內在關系[51]。Tapper等[49]的研究表明,椅子站立測試作為反映下半身力量和協調的一種衰弱評估指標,可以預測目前代償性肝硬化背景下的傷害性跌倒。Cron等[50]對500例肝硬化病人進行衰弱和抑郁評估,結果表明,肝硬化合并衰弱病人更有可能罹患抑郁,且不受終末期肝病模型評分的影響,并且嚴重衰弱病人抑郁患病率是非衰弱病人的6倍。因此,臨床醫護人員可通過評估和改善衰弱預測和減少病人跌倒和抑郁的發生,并及時對有潛在抑郁風險的病人給予心理疏導。

5 小結及展望

我國在肝硬化病人衰弱領域的研究尚處于起步階段。衰弱對肝硬化病人住院、HRQoL、殘疾、死亡等不良健康結局的預測價值提示,醫護人員需對肝硬化病人的衰弱引起足夠重視。衰弱具有動態性和可逆性,因此準確評估和動態監測衰弱,并制定有效的干預措施改善衰弱,從而減少不良健康結局的發生。但目前國內關于肝硬化病人衰弱的研究相對較少,衰弱對肝硬化病人不良健康結局預測的相關研究也多針對國外人群,因此加強對肝硬化病人衰弱定義和內涵的理解,通過有效干預改善衰弱和通過縱向研究驗證肝硬化病人衰弱對不良健康結局的影響是未來研究的方向。