肌肽在頭皮護(hù)理方面的功效機(jī)制研究進(jìn)展

武濤,劉慧,莊開顏,劉菲,王學(xué)文,王倩,王興凱,陳博文,張絢,楊素珍

(山東福瑞達(dá)生物股份有限公司,山東 濟(jì)南 250101)

頭皮作為人體皮膚最脆弱的一部分,容易受到紫外線[1]、化學(xué)污染和個(gè)人衛(wèi)生等多種因素的影響,引發(fā)多種頭皮疾病問(wèn)題。頭皮部位的水分含量、酸堿度和皮質(zhì)含量是反映頭皮健康問(wèn)題的主要因素,易影響頭發(fā)的正常生長(zhǎng)。脫發(fā)[2]、脂溢性問(wèn)題[3]和頭皮敏感[4]是當(dāng)前的核心問(wèn)題,這不僅影響人們的頭皮健康,還帶來(lái)一定的心理壓力和生活煩惱。越來(lái)越多的消費(fèi)者重視頭皮護(hù)理,極大推動(dòng)了相關(guān)領(lǐng)域的研究發(fā)展。

肌肽是一種由β-丙氨酸和L-組氨酸構(gòu)成的可水溶的二肽,主要存在于肌肉和神經(jīng)組織中。作為一類良好的抗氧化[5]、抗炎[6]和控油功效的活性成分,推測(cè)其可能有效防治頭皮不適相關(guān)病癥的發(fā)生發(fā)展,具備良好的頭皮護(hù)理功效。因此本研究通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)[7]和文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)[8]分別探究了肌肽在頭皮護(hù)理方面的功效機(jī)制及其研究現(xiàn)狀,見(jiàn)圖1。

圖1 肌肽在頭皮護(hù)理方面的功效機(jī)制及其研究現(xiàn)狀

1 方法

1.1 肌肽和頭皮不適癥狀的靶點(diǎn)檢索

通過(guò)SwissTarget Prediction數(shù)據(jù)平臺(tái)(http://www.swisstargetprediction.ch/)預(yù)測(cè)“肌肽”的作用靶點(diǎn)。基于Genecards(https://www.genecards.org/)數(shù)據(jù)庫(kù)和OMIM(https://omim.org/)數(shù)據(jù)庫(kù)[9],以“Scalp Seborrheic Dermatitis、itchy scalp和keratosis seborrheic”等關(guān)鍵詞對(duì)頭皮不適癥狀相關(guān)靶點(diǎn)進(jìn)行檢索和收集上述兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)相關(guān)靶點(diǎn),篩掉重復(fù)靶點(diǎn),獲取最終的頭皮不適相關(guān)靶點(diǎn)。運(yùn)用R軟件和UniProt數(shù)據(jù)庫(kù)(https://www.uniprot.org/)對(duì)收集到的靶點(diǎn)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化基因名更換。

1.2 蛋白互作網(wǎng)絡(luò)(PPI)構(gòu)建及分析

為了探究肌肽對(duì)頭皮不適相關(guān)癥狀的護(hù)理作用,利用R程序包,獲取肌肽和頭皮不適癥狀的交集靶點(diǎn),并繪制韋恩圖。將交集基因置于STRING分析平臺(tái)(https://string-db.org/),設(shè)置物種為“Homo sapiens”,最低交互閾值為“medium confidence=0.9”,以及隱藏?zé)o交互作用的靶點(diǎn),分析肌肽與頭皮不適癥狀的共通靶點(diǎn)相互間的作用關(guān)系,繪制PPI互作圖,同時(shí)下載保存TSV格式文件。運(yùn)用Cytoscape軟件中的“Network Analysis”工具進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵W(xué)分析,獲取Top7的蛋白互作圖。

1.3 GO和KEGG富集分析

深入分析共同靶點(diǎn)在生物過(guò)程和機(jī)制通路等功效機(jī)制,隨即進(jìn)行GO和KEGG富集分析。簡(jiǎn)而言之,基于metascape數(shù)據(jù)庫(kù)(https://metascape.org/),將交集靶點(diǎn)導(dǎo)入數(shù)據(jù)分析平臺(tái),選擇物種為“Homo sapiens”,進(jìn)行自定義分析,設(shè)置分析條件“Min Overlap=3、P Value Cutoff=0.01和Min Enrichment=5”,其余參數(shù)不變,獲取肌肽與頭皮不適癥狀交集靶點(diǎn)的GO和KEGG富集結(jié)果。

1.4 文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)分析

以中國(guó)知網(wǎng)作為數(shù)據(jù)來(lái)源,輸入“肌肽”作為關(guān)鍵詞,設(shè)置檢索年限2014—2023年,文獻(xiàn)類型為期刊論文。以醫(yī)藥領(lǐng)域的技術(shù)研究和臨床研究等作為納入標(biāo)準(zhǔn),排除與主題無(wú)關(guān)、無(wú)法獲取原文和信息不全的期刊論文。將篩選出的文獻(xiàn)進(jìn)行整理,應(yīng)用Excel 軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù),重點(diǎn)分析專業(yè)、作者、機(jī)構(gòu)、研究類型、研究層次、發(fā)表期刊和支持基金等相關(guān)信息。此部分研究由兩名研究者分別進(jìn)行收集分析,以保證數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性,當(dāng)存在不同意見(jiàn)時(shí),由第三位研究者進(jìn)行判定。

2 結(jié)果

2.1 頭皮不適相關(guān)靶點(diǎn)的收集

通過(guò)Genecards數(shù)據(jù)庫(kù)和OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)合并去重后檢索到4 172個(gè)靶點(diǎn)。

2.2 肌肽對(duì)頭皮護(hù)理方面的PPI網(wǎng)絡(luò)

通過(guò)肌肽與頭皮不適癥狀的靶點(diǎn)交集操作,得到34個(gè)交集靶點(diǎn),如圖2。構(gòu)建交集基因的蛋白互作關(guān)系,即PPI網(wǎng)絡(luò),如圖3。用cytoscape軟件對(duì)PPI網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行了網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵W(xué)分析,平均節(jié)點(diǎn)度值高于8的靶點(diǎn)主要有7個(gè),依據(jù)度值排序?yàn)镋GFR、ICAM1、NOS3、PPARG、ITGB2、ITGB3和LCK,對(duì)其蛋白互作關(guān)系進(jìn)行可視化處理,推測(cè)其是肌肽有效護(hù)理頭皮重要的靶點(diǎn)和調(diào)控關(guān)系,如圖4。

圖2 肌肽靶點(diǎn)與頭皮不適靶點(diǎn)交集

圖4 關(guān)鍵靶點(diǎn)的互作圖

2.3 GO和KEGG富集分析

基于metascape數(shù)據(jù)庫(kù)中分析得到P值≤0.01的GO條目442個(gè),其中包括激素應(yīng)答、細(xì)胞對(duì)有機(jī)氮化合物的反應(yīng)、對(duì)肽的反應(yīng)、 細(xì)胞激活和細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的正向調(diào)節(jié)等359條生物過(guò)程(BP);細(xì)胞膜側(cè)、分泌顆粒膜、質(zhì)膜外側(cè)和膜筏等33條細(xì)胞組分(CC);s -腺苷蛋氨酸依賴的甲基轉(zhuǎn)移酶活性、 DNA甲基轉(zhuǎn)移酶活性、酪氨酸激酶結(jié)合蛋白和組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶活性等分子功能50條,對(duì)前10條分析,如圖5。對(duì)KEGG通路富集分析得到55條,包括NF-κ B信號(hào)通路、精氨酸生物合成、PI3K-Akt信號(hào)通路以及松弛素信號(hào)傳達(dá)等激素相關(guān)通路,對(duì)相關(guān)通路前20條分析,如圖6。

圖5 GO(BP、CC和MF)富集分析圖

圖6 KEGG通路富集分析圖

2.4 文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)分析

對(duì)納入的531篇文獻(xiàn)的發(fā)表時(shí)間進(jìn)行篩選發(fā)現(xiàn),2014—2021年的年發(fā)文量均穩(wěn)定在50～70篇范圍內(nèi),僅在2022年的年發(fā)文量是31篇,2023年雖然發(fā)文量不高,但是仍處于增長(zhǎng)階段,尤其集中于醫(yī)藥領(lǐng)域,相關(guān)趨勢(shì)如圖7。

圖7 年發(fā)文量趨勢(shì)圖

納入分析的文獻(xiàn)中發(fā)文量靠前的作者主要是王愛(ài)紅、楊菁、朱潔、馬茜、王辛、楊文強(qiáng)、楊華、王偉、張春晶和何鑫等學(xué)者,如圖8。靠前的機(jī)構(gòu)主要是南京中醫(yī)藥大學(xué)、錦州醫(yī)科大學(xué)、齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院、河北北方學(xué)院、浙江大學(xué)、中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院、鄭州大學(xué)、杭州市兒童醫(yī)院、浙江省農(nóng)業(yè)科學(xué)院和浙江海洋大學(xué)等科研院所,如圖9。涉及的專業(yè)學(xué)科主要是神經(jīng)病學(xué)、急救醫(yī)學(xué)、兒科學(xué)、輕工業(yè)手工業(yè)、藥學(xué)、外科學(xué)、內(nèi)分泌腺及全身性疾病學(xué)、畜牧與動(dòng)物醫(yī)學(xué)、一般化學(xué)工業(yè)和化學(xué)等,如圖10。

此外,本研究還對(duì)納入的文獻(xiàn)中涉及的支持基金進(jìn)行了分析,主要涉及國(guó)家自然科學(xué)基金、現(xiàn)代農(nóng)業(yè)產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系建設(shè)專項(xiàng)資金、江蘇省青藍(lán)工程、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、浙江省自然科學(xué)基金、內(nèi)蒙古自治區(qū)自然科學(xué)基金、廣西科學(xué)基金、河南省科技攻關(guān)計(jì)劃、黑龍江省自然科學(xué)基金和遼寧省自然科學(xué)基金等,如圖11。

圖8 Top 20作者發(fā)文量數(shù)據(jù)圖

圖9 Top 20機(jī)構(gòu)發(fā)文量數(shù)據(jù)圖

圖10 Top 20各學(xué)科發(fā)文量數(shù)據(jù)圖

圖11 Top 20各支持基金的發(fā)文量數(shù)據(jù)圖

3 討論

頭皮是人體皮膚的一部分,覆蓋在頭頂?shù)墓趋篮蛙浗M織結(jié)構(gòu)之上,主要功能包括保護(hù)頭皮免受機(jī)械和化學(xué)損傷,以及控制水分和油脂的分泌。常見(jiàn)的頭皮不適癥狀主要有頭皮屑[10]、頭皮瘙癢[11]和頭皮糠疹[12]等,這些都與環(huán)境、生活方式、飲食以及潛在健康問(wèn)題密切相關(guān)。

頭皮屑問(wèn)題[13],通常由表皮細(xì)胞過(guò)度生長(zhǎng)和隨后死亡導(dǎo)致的皮膚脫落引起。頭皮脂溢性皮炎也是頭皮問(wèn)題的多發(fā)病之一,具有周期長(zhǎng)、易復(fù)發(fā)和難治療等特點(diǎn),高鳳等[14]學(xué)者利用梅花針結(jié)合西藥治療的方法,對(duì)60位頭皮脂溢性皮炎患者進(jìn)行臨床治療,發(fā)現(xiàn)此方法具有較好的治療斑丘疹、鱗屑、油脂和瘙癢等療效。盧伊娜等[15]學(xué)者篩選了蔓荊子、龍膽和何首烏三種中草藥提取物,通過(guò)評(píng)估其在角質(zhì)形成細(xì)胞上的炎癥調(diào)節(jié)作用,以及在臨床試驗(yàn)上的治療效果,發(fā)現(xiàn)提取物可通過(guò)抑制炎癥反應(yīng),發(fā)揮舒緩頭皮作用有效治療脂溢性皮炎。上述操作均存在治療步驟復(fù)雜的劣勢(shì),所以研發(fā)有效的活性物質(zhì)是所有研究人員努力的方向,本文重點(diǎn)研究了肌肽作為頭皮護(hù)理方面的活性潛力。

氧化應(yīng)激是頭皮問(wèn)題出現(xiàn)的關(guān)鍵因素,產(chǎn)生的活性羰基化物質(zhì)嚴(yán)重?fù)p傷蛋白質(zhì)、核酸和脂質(zhì)大分子從而加重頭皮問(wèn)題發(fā)展。肌肽是一種由肌肽合酶催化β-丙氨酸和L-組氨酸鍵合成的肽類物質(zhì),在細(xì)胞免受損傷保護(hù)中發(fā)揮抗氧化劑的作用。肌肽通過(guò)調(diào)控AKT信號(hào)通路和mTOR代謝調(diào)節(jié)因子發(fā)揮保護(hù)功效,而AKT信號(hào)通路是上述網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測(cè)得到的調(diào)節(jié)通路。此外,肌肽也可能調(diào)節(jié)EGFR和NOS3等多種細(xì)胞靶點(diǎn)發(fā)揮護(hù)理頭皮功效。EGFR是由膜外配體結(jié)合域、疏水性跨膜域和胞內(nèi)受體酪氨酸激酶結(jié)合域三種主要域構(gòu)成的單鏈跨膜糖蛋白,是ErbB蛋白家族(在人類中被稱為HER家族)的一員,可通過(guò)配體誘導(dǎo)的二聚體化激活多個(gè)下游信號(hào)通路,從而促進(jìn)皮膚細(xì)胞增殖和分化,抑制細(xì)胞凋亡[16]。NO是公認(rèn)的信息傳遞分子,在頭皮區(qū)域有著關(guān)鍵作用。NOS3產(chǎn)生的NO具有頭皮穩(wěn)態(tài)保護(hù)作用,頭皮損傷會(huì)激活NOS3[17],當(dāng)肌肽護(hù)理頭皮區(qū)域后可能發(fā)揮更優(yōu)的頭皮保護(hù)功效。

皮膚是抵御來(lái)自細(xì)菌、自由基或輻射的外部攻擊的重要屏障。UV-A輻射會(huì)對(duì)該屏障造成顯著損害,引發(fā)炎癥、氧化應(yīng)激和皺紋形成,從而促進(jìn)光老化。Silvia等[18]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),肌肽是一種有效的抗氧化劑和羰基清除劑,可預(yù)防暴露于UV-A輻射的無(wú)毛小鼠皮膚的光老化損傷。皮膚中晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)的積累與皮膚老化有關(guān),抑制細(xì)胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)的糖基化可能有助于改善皮膚質(zhì)地和外觀,一項(xiàng)研究證明局部應(yīng)用含肌肽的新型面霜在離體皮膚外植體中具有顯著的抗糖化活性[19]。此外,Aiello等[20]學(xué)者分析了肌肽對(duì) UVA 照射的人類皮膚成纖維細(xì)胞蛋白質(zhì)組的影響,發(fā)現(xiàn)肌肽可能通過(guò)激活 Nrf2 通路,調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)蛋白(纖連蛋白和XVIII型膠原蛋白等)對(duì)抗UVA輻射有害影響的保護(hù)功能。Girardi等[21]學(xué)者利用離體皮膚模型,發(fā)現(xiàn)L-肌肽可減少ROS和AGEs,有效預(yù)防光損傷。頭皮部位的光老化和自然老化會(huì)導(dǎo)致皮膚中衰老細(xì)胞的過(guò)度積累,具有不同程度地促進(jìn)瘙癢、疼痛和脫屑等問(wèn)題的發(fā)生發(fā)展,而巨噬細(xì)胞可以選擇性地識(shí)別和消除老化細(xì)胞,阻止頭皮問(wèn)題的惡化。因此,增強(qiáng)巨噬細(xì)胞加快清除衰老的角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞是一種有效的頭皮護(hù)理方法。Li等[22]學(xué)者建立了巨噬細(xì)胞和衰老皮膚細(xì)胞共培養(yǎng)模型,發(fā)現(xiàn)肌肽可以通過(guò)激活A(yù)KT2信號(hào)通路來(lái)增強(qiáng)巨噬細(xì)胞清除衰老的角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的免疫能力,這表明肌肽具備有效護(hù)理頭皮的功效潛力。

通過(guò)文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)分析,可知肌肽的研究領(lǐng)域還著重于醫(yī)藥領(lǐng)域,在頭皮護(hù)理方面涉及較少。相關(guān)研究機(jī)構(gòu)和學(xué)者主要涉及神經(jīng)病學(xué)和急救醫(yī)學(xué)等方向,其中南京中醫(yī)藥大學(xué)和錦州醫(yī)科大學(xué)等科研院所對(duì)肌肽的研究較為深入。基于以上分析,發(fā)現(xiàn)肌肽在護(hù)理領(lǐng)域仍大有可為。

總體而言,肌肽在頭皮護(hù)理方面表現(xiàn)出顯著的應(yīng)用前景,具有以下幾個(gè)關(guān)鍵優(yōu)勢(shì):增強(qiáng)皮膚防御能力:防御自由基損傷,降低紫外線損傷,減緩皮膚衰老過(guò)程。有助于中和自由基,從而降低皮膚老化風(fēng)險(xiǎn),增強(qiáng)皮膚的抵抗力。減少炎癥:有助于降低氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng),減少皮膚炎癥。防止皮膚直接受到氧化應(yīng)激損傷,從而降低皮膚損傷和炎癥。有助于保護(hù)皮膚不受外在環(huán)境因素(如環(huán)境污染、紫外線損傷)的影響。促進(jìn)頭發(fā)健康生長(zhǎng):有助于降低氧化應(yīng)激反應(yīng),減少頭發(fā)損傷,促進(jìn)頭發(fā)生長(zhǎng),從而提高頭發(fā)質(zhì)量。

最后,頭皮問(wèn)題需要有全面的護(hù)理方法。首先,應(yīng)選擇適合自己頭皮問(wèn)題的產(chǎn)品。其次,需要改變生活方式,如避免過(guò)度油膩和刺激性食物,保持良好的睡眠衛(wèi)生,避免長(zhǎng)期壓力和焦慮。如果頭皮問(wèn)題一直存在或逐漸加重,應(yīng)尋求醫(yī)療幫助。頭皮問(wèn)題不是一夜之間就能解決的,需要長(zhǎng)期的努力。只要堅(jiān)持正確的頭皮護(hù)理方式,就能使頭皮更健康,更有活力。