上海市閔行區低劑量螺旋CT肺癌篩查效果評估

滕姣玥 姚偉元 李為希 程穎玲 李俊 許慧琳 徐望紅

肺癌是全球發病率第二、死亡率第一的惡性腫瘤，2020年全球肺癌確診人數約占新發癌癥總人數的11.4%，死亡人數占癌癥總死亡人數的18.0%[1]。肺癌也是我國最常見的癌癥之一，位居癌癥死因首位[2]。國際早期肺癌行動計劃（International Early Lung Cancer Program,I-ELCAP）[3]表明，臨床I期肺癌經手術治療后10年生存率可達90%左右，然而，大部分肺癌病例確診時已處于中晚期。我國2012至2014年III-IV期肺癌占比高達64.6%[4]，晚期肺癌患者的5年生存率往往不足10%，整體5年生存率僅19.7%[5]，帶來嚴重的疾病負擔。急需開展有效的肺癌篩查，提高早期檢出率，降低死亡率，改善患者生存狀況。

低劑量螺旋計算機斷層掃描（lo w-do s e s pi r a l computed tomography, LDCT）可提高肺癌早期檢出，改善患者預后及生存期，降低肺癌死亡率[6-9]。然而，基于我國人群的LDCT篩查研究不多，大部分報道樣本量較小，且采用不同的肺癌高危人群納入標準，所定義的篩查人群年齡范圍在45-80歲不等，吸煙量定義為≥20或≥30包/年，部分研究還納入了被動吸煙、肺癌家族史等其他危險因素[8,10-14]，為評估LDCT的篩查效果帶來一定的挑戰。

上海是我國較早采用LDCT實施肺癌篩查的試點地區，但迄今僅對篩查項目的初步結果[10,15,16]進行了分析和報道，尚缺少對中遠期篩查效果的評估。本研究依托上海市閔行區開展的LDCT肺癌篩查項目，開展真實世界研究，隨訪觀察2013至2017年篩查人群中的肺癌發病情況及確診患者的生存情況，進而對所篩選的高危人群及LDCT的篩查效果進行評估。研究結果將為在我國開展肺癌篩查提供重要的實證依據，并為進一步制定有效的肺癌篩查與早診早治策略提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 上海市閔行區肺癌篩查項目 上海市閔行區肺癌篩查項目始于2013年，采用機會性篩查方法，為社區居民提供年度LDCT篩查。將肺癌高危對象定義為具備以下任一危險因素：（1）每天吸煙20支以上；（2）有肺癌家族史；（3）有石棉及砷、鎳、鉻、氡等職業接觸史；（4）現患或有肺結核、氣道阻塞性疾病史；（5）有咳嗽、咳痰、痰血、胸痛、胸悶等慢性癥狀[15,17,18]。

項目實施期間，由社區衛生中心的公共衛生專業人員動員轄區社區居民自愿參加。所有對象均在知情自愿情況下，于指定醫療機構至少接受1次LDCT篩查，部分對象在研究期間接受2次及以上檢查（圖1）。LDCT檢查采用西門子AS-128型CT機進行，掃描參數為120 kV、30 mA，常規掃描重建層厚5 mm，薄層重建層厚1.5 mm。檢查結果由影像科醫師根據肺實質和支氣管腔內所顯示結節的位置、形狀、性質和大小進行初步評估，將結節分為實性結節、部分實性結節和非實性結節。既往研究[14,19]通常將顯示直徑4-6 mm及以上結節定義為LDCT檢查陽性。本次以至少發現1個直徑≥4 mm非鈣化結節或腫塊作為LDCT篩查陽性[14,20]，進一步結合臨床表現，將有可疑結節的陽性患者轉診至專科醫院進行復診和確認，并由社區公共衛生專業人員進行隨訪和追蹤觀察。項目年度居民納入情況及隨訪時間如圖2所示。

圖1 上海市閔行區肺癌篩查項目人員納入流程圖。*首輪中43人缺失篩查診斷結果，第二輪中14人缺失篩查診斷結果，第三輪中1人缺失篩查診斷結果。Fig 1 Flow chart of study subject recruitment from the Lung Cancer Screening Program in Minhang District of Shanghai. *Missing screening diagnosis of 43 for the first time, 14 for the second time, and 1 for the third time. LDCT: low-dose spiral computed tomography.

圖2 上海市閔行區肺癌篩查項目年度人員納入及隨訪情況示意圖Fig 2 Annual enrollment and follow-up status of the Lung Cancer Screening Program in Minhang District of Shanghai

1.2 研究對象 本研究采用回顧性隊列研究設計，以2013至2017年陸續入組參加篩查的26,124名合格人群為對象，建立篩查人群隊列。該人群中12,194名是從閔行區社區招募的年齡≥40歲、無肺癌史的居民，13,930名是來自前期所建閔行區肺癌高危庫的成員[10]。

以研究對象首次參加篩查的日期為起點，隨訪至2020年12月31日終止。以肺癌確診、全死因死亡或隨訪截止3個事件中較早發生者的日期為隨訪終點，以肺癌篩查及隨訪期間（2013至2020年）上海市閔行區40歲及以上戶籍人群作為全人群對照。

1.3 資料來源 研究對象的基線信息由社區醫師采用統一的調查問卷進行收集，內容包括一般人口學信息（年齡、性別、受教育程度、收入、職業和婚姻狀況）、肺癌危險因素暴露情況（吸煙狀況、肺部慢性疾病史、職業暴露史）和肺癌家族史。調查數據、LDCT檢查結果及檢出肺癌患者信息均來自項目登記系統。

從上海市腫瘤登記系統獲得2013至2020年閔行區40歲及以上戶籍人口所有新發肺癌病例（ICD-10: C34），并摘錄性別、出生年月、加密身份證號、確診日期、臨床分期、病理類型等信息。基于身份證號，將這些肺癌病例與篩查人群進行記錄聯動，補充篩查人群隨訪期間的肺癌確診信息。同樣，基于加密身份證號，將篩查人群及所有肺癌病例與上海死因登記系統進行鏈接，獲得全死因死亡及肺癌死亡信息。將2013至2020年篩查人群中發生的肺癌病例定義為“篩查病例”，將去除“篩查病例”后所有閔行區適齡人群中發生的肺癌病例定義為“非篩查病例”。

1.4 統計學分析 計數資料以例數和構成比（%）表示，組間差異采用χ2或Fisher's精確法進行比較。粗發病率為肺癌發病人數與觀察人年數的比率，用于描述人群的實際發病率水平。標化發病率基于世界標準人口的年齡構成，采用直接法計算，用于去除年齡構成不同產生的影響，比較不同人群的發病風險。篩查人群的肺癌標準化發病率比（standardized incidence ratio, SIR）及95%CI以閔行區同期全人群年齡別肺癌發病率為參照，用于確定篩查人群的發病風險是否與全人群一致。

采用Kaplan-Meier法計算兩組患者的5年觀察生存率（observed survival rate, OSR）。采用基于逆概率加權（inverse probability weighting, IPW）邊際法（marginal）平衡各組年齡與性別分布的差異，繪制校正后的生存率曲線。多因素Cox比例風險模型用于估計LDCT篩查與肺癌病例全死因死亡的風險比（hazard ratio, HR）及95%CI。

所有數據分析采用R 4.2.1統計軟件進行，使用雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 篩查對象的基本特征及篩查結果 26,124名篩查對象的中位年齡為64歲［四分位距（interquartile range, IQR）：59-69］，以55-74歲為主，占78.6%；其中男性14,933人，占57.2%。根據肺癌高危人群定義，13,930名參與者被認為是高風險人群，占53.3%。篩查人群中19,447人僅參加了1次篩查，6,659人參加了2次及以上篩查，總篩查人次數為34,828（圖1）。多次參加篩查者若后續被確診為肺癌，則以確診前最近一次LDCT檢查情況作為該對象的篩查結果。

篩查結果如表1所示，26,124名篩查對象共接受LDCT檢查34,828次，其中43人次首輪篩查及15人次重復篩查未獲取到篩查診斷結果。共發生4165次LDCT陽性（陽性率12.0%），其中186名陽性者在篩查1年內確診肺癌，檢出率為5.3‰，另有45名LDCT陰性者1年內被確診肺癌，間隔期肺癌占比8.3%。在本次篩查人群中，LDCT首輪篩查的靈敏度為84.3%（95%CI: 79.1%-89.5%），特異度為88.5%（95%CI: 88.1%-88.9%）。

表1 上海市閔行區26,124名肺癌篩查者的LDCT篩查結果Tab 1 Performance of LDCT screening in 26,124 participants of Minhang District of Shanghai

2.2 篩查人群隨訪期間肺癌的發病與死亡情況 對所有篩查對象中位隨訪5.7年（IQR: 4.6-6.7）后，共確診肺癌541例，肺癌粗發病率為373.3/10萬人年（95%CI:343.1-406.1），標化發病率為70.3/10萬人年（表2）。高危人群發病率較高，粗發病率和標化發病率分別為430.9/10萬人年（95%CI: 388.0-478.5）和82.1/10萬人年。接受LDCT篩查1年內確診肺癌最多，占隨訪期間所有新發病例的35.5%（192/541）。隨訪期間，篩查人群中共發生1260例全死因死亡，其中202例死于肺癌，肺癌粗死亡率為138.0/10萬人年（95%CI: 120.2-158.4），標化死亡率為26.2/10萬人年。

表2 接受LDCT篩查人群的肺癌發病率、標化發病比以及肺癌死亡率Tab 2 Incidence and standard incidence ratio and mortality of lung cancer in LDCT screened population

同期閔行區共確診40歲及以上肺癌病例8838例，粗發病率和標化率分別為173.8/10萬人年和43.2/10萬人年。與全人群相比，篩查人群總體SIR為1.8（95%CI: 1.6-1.9），其中男性為1.6（95%CI: 1.4-1.8），女性為1.8（95%CI: 1.5-2.1）。篩查人群的肺癌發病風險高于同期當地人群，篩查后的第1年肺癌SIR高達3.5（95%CI: 3.0-3.9），而后有較大幅度的下降，隨后略上升。

2.3 “篩查病例”與“非篩查病例”的臨床分期及病理類型比較 將0-I期肺癌定義為早期，并按組織學分類，將肺癌分為小細胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）和非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），后者主要包括肺鱗狀細胞癌（lung squamous cell carcinoma, LUSC）和肺腺癌（lung adenocarcinoma, LUAD）。如表3所示，篩查人群中有121人被確診為早期肺癌，早期率為49.4%，顯著高于同期“非篩查病例”38.4%的早期率（χ2=38.7,P＜0.05），且男、女性“篩查病例”均具有更高的早期率。“篩查病例”與“非篩查病例”的病理類型亦有顯著差異（χ2=9.2,P＜0.05）。“篩查病例”中LUSC的占比為5.5%，略低于“非篩查病例”中的6.2%，而“篩查病例”中LUAD占比40.7%，顯著高于“非篩查病例”中的35.9%（P＜0.05），差異在女性中更為明顯（64.1%vs48.2%,P＜0.05）。

表3 上海市閔行區篩查組肺癌病例與對照人群中肺癌病例的分期和組織學類型比較Tab 3 Comparison of stage and histologic type of lung cancer cases from screened population and the remaining residents of Minhang district of Shanghai

2.4 “篩查病例”與“非篩查病例”的生存情況 541名“篩查病例”中共發生222例（202例男性，20例女性）全因死亡，其中187例死于肺癌，8373名“非篩查病例”中發生了4008例（2908例男性，1100例女性）全因死亡，其中2706例死于肺癌。圖3顯示了校正年齡和性別后兩組病例的生存曲線。“篩查病例”的5年OSR為53.7%，顯著高于“非篩查病例”的41.5%，差異在女性（86.5%vs57.9%）和男性病例中（37.7%vs30.7%）均達顯著水平。與“非篩查病例”相比，“篩查病例”的全因死亡風險降低了30%（HR=0.7, 95%CI: 0.6-0.8），男性和女性病例分別降低了20%（HR=0.8, 95%CI: 0.7-0.9）和70%（HR=0.3, 95%CI: 0.2-0.5）。

圖3 上海市閔行區肺癌篩查和非篩查病例的生存曲線及死亡風險比較。A：全體病例（調整年齡與性別）；B：按性別分層（調整年齡）；C：按確診時肺癌分期分層（調整年齡與性別）；D：按肺癌的組織學類型分層（調整年齡與性別）。Fig 3 Adjusted survival curves and risk of deaths in screened and non-screened lung cancer cases in Minhang district of Shanghai. A: All cases(adjusted for age and gender); B: By gender (adjusted for age); C: By stage of lung cancer (adjusted for age and gender); D: By histological type(adjusted for age and gender). LUAD: lung adenocarcinoma; NLUAD: non-LUAD.

按肺癌分期進行分層分析發現，“篩查病例”早期肺癌（0-I期）和中晚期肺癌（II-IV期）的5年OSR分別為90.4%和36.7%，分別高于“非篩查病例”中的89.1%和24.5%。相較于“非篩查病例”，早期“篩查病例”全因死亡的HR為0.8（95%CI: 0.4-1.5），兩組差異無統計學意義，但在中晚期肺癌病例中觀察到“篩查病例”較低的死亡風險（HR=0.7,95%CI: 0.6-0.9）。

同樣，按肺癌病理類型進行分層分析，發現“篩查病例”中LUAD和非腺癌（non-LUAD, NLUAD）的5年OSR均高于“非篩查病例”（LUAD: 82.1%vs66.0%; NLUAD: 30.2%vs26.3%），且“篩查病例”的死亡風險顯著低于“非篩查病例”（LUAD: HR=0.4, 95%CI: 0.3-0.6; NLUAD: HR=0.8,95%CI: 0.7-1.0）。

3 討論

本研究以2013至2017年上海市閔行區肺癌篩查項目參加者為對象，以當地同期適齡人群為全人群對照，分析了篩查對象的肺癌發病率、死亡率以及SIR；通過比較篩查人群與非篩查人群中肺癌病例的早期率、病理分型和生存率，評估LDCT的篩查效果。研究結果顯示，由于納入的篩查人群多為肺癌高危者，因此篩查人群有較高的肺癌發病率；進一步分析發現，篩查人群的肺癌發病率隨時間推移而下降，提示篩查的時期效應；“篩查病例”的早期率及5年OSR均高于“非篩查病例”，而全死因死亡風險低于“非篩查病例”，這些差別在女性中更明顯，證明了LDCT的篩查效果；然而，“篩查病例”中女性早期LUAD占比顯著高于“非篩查病例”，提示可能存在肺癌的過度診斷。

本次以LDCT篩查1年內確診的肺癌作為應檢出的病例，將其中LDCT陽性者定義為篩檢肺癌，LDCT陰性者定義為間隔期肺癌，所估計的LDCT靈敏度僅為84.3%，遠低于美國國家肺癌篩查試驗（National Lung Screening Trial, NLST）及荷蘭-比利時肺癌篩查試驗（Nederlands-Leuvens Longkanker Screenings Onderzoek, NELSON）中同樣以1年為應檢出時間而得到的93.8%[21]和94.6%[22]。本次LDCT篩查所采用的掃描儀參數設置為120 kV、30 mA，常規掃描重建層厚5 mm，薄層重建層厚1.5 mm，其診斷性能不同于NLST及NELSON研究所采用的120-140 kV、40-80 mA、1.0-3.2 mm常規掃描重建層厚以及0.7-2.5 mm重建間隔層厚的參數[23]。可見LDCT的準確性受所使用設備性能的影響，也可能因影像學醫師臨床診斷經驗和LDCT陽性結果判定標準的不同而異[24]，也不排除不同種族和人群之間的差異[25,26]。

LDCT篩查陽性率與篩查人群的發病風險相關。本次LDCT的總體陽性率為12.0%，低于在上海市和四川省成都市高危人群中分別報道的22.9%[14]和20.4%[11]，這與本次篩查項目納入了部分非高危人群有關。LDCT篩查的陽性率還因判斷標準不同而異。本次篩查將檢測到直徑≥4 mm的非鈣化結節或腫塊定義為LDCT陽性，所得陽性率高于同樣納入了高危和非高危人群但將檢出直徑≥5 mm的實性結節或部分實性結節或≥8 mm非實性結節或發現疑似肺癌的氣道病變、結節、腫塊判定為LDCT陽性的云南省一項研究中9.7%的陽性率[27]和深圳人群中4.9%的陽性率[28]。

本次肺癌總體檢出率為5.3‰，高危人群中的檢出率為6.1‰，高于新疆烏魯木齊采用我國城市癌癥早診早治項目常見癌癥風險評估系統所得高危人群中1.7‰的肺癌檢出率[29]和廣東省揭陽市基于我國LDCT肺癌篩查專家共識所得高危人群中5.4‰的檢出率[30]，接近成都市采用美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）標準所選肺癌高危人群中6.9‰的基線檢出率[11]，提示本次制定的高危人群標準較為合理。然而，該檢出率低于NLST的10.3‰[21]和NLESON試驗的8.7‰[22]，這可能是因為本次篩查對象中42.8%為女性，重度吸煙者僅占10.2%，不同于歐美國家基于年齡和吸煙量確定的肺癌高風險人群[9,31-33]。我國吸煙者發生肺癌的風險遠低于西方人群，相反，40%以上的肺癌發生在非吸煙人群中[34]。肺癌家族史、空氣污染、呼吸道疾病和遺傳易感性等因素都可能導致肺癌的發病風險升高[35]。本次肺癌篩查納入高危人群時同時考慮了吸煙、肺癌家族史、職業暴露及肺部慢性疾病史，使吸煙率極低但可能暴露于室外空氣污染或家庭固體燃料燃燒生成的可吸入物質等危險因素的廣大女性得以納入篩查[36]，人群覆蓋面更廣。多項研究[37-39]發現，亞洲女性肺癌發病風險較高，不應該排除在LDCT篩查對象之外。一項薈萃分析[40]也觀察到LDCT篩查可顯著降低非吸煙亞洲女性的肺癌死亡率和全因死亡率。可見，LDCT這一篩查方法適用于我國人群，但有待進一步探索如何更準確選擇高危人群，尤其需要識別非吸煙女性肺癌的風險因素。

本次LDCT篩查肺癌的效果主要體現在“篩查病例”的分期較早，早期肺癌的比例較高。值得注意的是，男、女性“篩查病例”中LUAD占比分別達29.9%和64.1%，早期肺癌中LUAD比例更高，提示LDCT可能對LUAD更靈敏。該篩查結果與既往研究[14,38,41,42]一致。2012至2018年，上海、江蘇、山東和廣東6家醫院開展的LDCT篩查檢出的0-I期早期肺癌占比高達95.0%，其中98.9%為LUAD[38]。上海、江蘇徐州和澳門特別行政區開展的研究[14,41,42]也均發現LDCT篩查有助于識別早期肺癌，對LUAD尤為敏感。

本次LDCT篩查肺癌的效果還體現在“篩查病例”較高的5年生存率。肺癌的生存率隨確診時臨床分期的升高而降低，且疾病本身具有高度的異質性，不同病理類型患者的生存率亦有顯著差異[43,44]。LUAD占NSCLC病例總數的50%-60%，確診時惡性程度相對較低[45,46]。本次女性病例的5年生存率顯著高于男性，這與女性中檢出較多早期LUAD有關。既往研究表明，亞洲女性可能因檢出較多早期LUAD而存在過度診斷[47,48]，即盡管篩查發現了早期肺癌，但這部分患者不接受篩查或不經確診也不會影響壽命[49]。本次篩查人群中較多的女性早期LUAD或提示了過度診斷的可能性。然而，本研究是一項回顧性隊列研究，無法對篩查所致的過度診斷進行準確評估和量化，有待采用隨機對照試驗設計，對研究對象進行長期隨訪，對可能存在的過度診斷進行深入探討。近年來，循環腫瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）和微小殘留病灶（minimal residual disease, MRD）等生物標志物越來越多地應用于肺癌預后及復發的預測[50-54]，也可能在過度診斷的識別中起一定作用。

本研究采用回顧性隊列研究方法，基于上海市閔行區肺癌篩查項目，評估了LDCT在我國肺癌高危與部分非高危人群中的篩查效果。本研究存在一定的局限性。首先，參與篩查者的危險因素信息為自報，可能存在因回憶偏倚和報告偏倚而導致的錯分。其次，篩查組肺癌患者較高的5年生存率可部分歸因于領先時間偏倚。此外，本研究中篩查組入組截止時間為2017年9月20日，此后小規模人群篩查仍在持續進行中，因此“非篩查病例”中存在部分因篩檢而早發現的肺癌病例，可能導致對LDCT篩查效果的低估。

綜上所述，本研究結果證實了LDCT篩查在我國重度吸煙率較低、女性占比高的肺癌“高危”人群中有利于肺癌病例的早發現及預后的改善，尚待進一步探討如何更準確地識別我國人群中的肺癌高危個體，從而更有效地實施LDCT篩查。

Competing interests

The authors declare that they have no competing interests.

Author contribution

Teng JY wrote the original paper and analyzed data. Yao WY analyzed data. Li WX and Cheng YL collected and cleaned the data. Li J and Xu HL supervised the screening program, and conceived the study. Xu WH conceived the study, provided research guidance, and revised the manuscript. All the authors had access to the data. All authors read and approved the final version of the manuscript.