布托啡諾與曲馬多對剖宮產腰硬聯合麻醉產婦術中寒戰及安全性的meta分析

張辰喜 趙立芳 龐鵬 張勇

濱州醫學院附屬醫院麻醉科，濱州 256600

腰硬聯合麻醉是聯合腰麻和硬膜外麻醉的一種麻醉方法，既具有腰麻用藥少、起效快、鎮痛與肌松完善的特點，也有硬膜外麻醉便于調節麻醉平面、防止麻醉平面過高的優勢，較全麻對呼吸及循環系統抑制更輕，能更好地抑制應激反應，故廣泛應用于剖宮產患者的麻醉［1］，且特別適用于頭盆不稱和高危孕產婦［2］。而寒戰作為腰硬聯合麻醉中常見的不良反應，不僅會使產婦產生恐懼等不良情緒，影響產后恢復，而且會增加機體的氧耗量，加重心肺負擔，嚴重者甚至有胎兒宮內窘迫的可能［3-4］。曲馬多是臨床上常用的抗寒戰藥物，但惡心、嘔吐等不良反應較多［5-6］。布托啡諾有良好的抗寒戰效果，但將布托啡諾用于行腰硬聯合麻醉的產婦中，是否能有效緩解術中寒戰，減少惡心、嘔吐等不良反應的發生，麻醉醫生對此還存在疑問與顧忌［7-8］。基于此，本文在以往隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）研究的基礎上，通過meta分析的方法，研究布托啡諾與曲馬多對剖宮產腰硬聯合麻醉產婦術中寒戰及安全性的影響。

資料與方法

1.納入與排除標準

1.1.納入標準（1）研究對象：年齡20～40 歲，體質量53～102 kg，美國麻醉醫師協會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級Ⅰ～Ⅲ級，足月單胎妊娠，無肝腎功能異常、心血管疾病史，無食物藥物過敏史、抽搐病史、前置胎盤、胎盤早剝、臍帶脫垂等，手術方式為腹膜內或腹膜外剖宮產術。（2）干預措施：試驗組患者于剖宮產結束后發生寒戰時靜脈給予布托啡諾；對照組患者于剖宮產結束后發生寒戰時靜脈給予曲馬多。（3）結局指標：應用Wrench分級［9］評估寒戰程度，無寒戰為0 級，豎毛或/和外周血管收縮或/和外周青紫、但未出現肌顫為1級，僅一組肌群出現肌顫為2 級，一組以上肌群出現肌顫為3 級，全身肌肉肌顫為4 級。寒戰控制效果的評價標準［10］：①寒戰消失；②寒戰減輕：寒戰級別降低1～2級，但仍高于1級；③寒戰控制無效：寒戰級別的改變小于1 級。控制有效率=（消失例數+減輕例數）/總例數×100%。不良反應發生率：惡心、嘔吐等不良反應發生的概率。④研究類型：RCT。

1.2.排除標準（1）綜述、回顧性研究及個案等或其他不符合條件的研究；（2）缺乏定量的結局指標，只對結果做了描述性的定性分析；（3）無法提供原始數據或數據無法進行轉換等；（4）非RCT。

2.檢索策略

2.1.檢索詞 采用主題詞與自由詞相結合的方式，檢索“布托啡諾”“寒戰”“剖宮產”等相關主題詞和自由詞。

2.2.檢索式英文檢索式為：“butorphanol”+“shivering”+“cesarean section”+“randomized controlled trial”。中文檢索詞為：“布托啡諾”+“寒戰”+“剖宮產”。

2.3.檢索數據庫及年限 檢索中國知網、維普、萬方、PubMed、EMbase、Cochrane library 等國內外數據庫，檢索時限為建庫至2022 年12 月，根據不同的數據庫調整檢索策略，并對相關文獻的參考文獻進行溯源。

3.文獻篩選、資料提取、質量評價

3.1.文獻篩選和資料提取 由兩位審查員根據標題及摘要進行初篩，并對此時納入的文章閱讀全文進行復篩，任何不一致的意見都由第三位審查員決定是否納入。對于每項研究，提取的內容包括發表日期、第一作者、研究設計方法、入選的患者數量、患者的年齡、身高、體質量、ASA 麻醉分級及布托啡諾與曲馬多的用量、用藥后寒戰消失和減輕的人數及惡心嘔吐等不良反應發生率等。

3.2.質量評價 采用Cochrane 5.1.0 手冊的RCT 的評價標準對納入的文獻進行質量評價，針對隨機分配方法、分配隱藏、盲法、不完整資料偏倚、選擇性結局報告和其他偏倚來源對每篇文章進行評價。每項研究的偏倚風險分為高風險、低風險或不清楚。

4.統計學分析

采用RevMan 5.3 軟件對文獻中的結果進行統計分析。針對寒戰控制有效率、不良反應發生率等二分類數據采用相對風險（RR）和95%置信區間（CI）進行評估。采用χ2進行異質性檢驗，若P＞0.05、I2＜50%時異質性較小采用固定效應模型進行數據合并分析，當P＜0.05、I2＞50%時異質性較大時，采用隨機效應模型分析，并分析異質性的產生原因，考慮亞組分析或定性分析等。

結果

1.文獻檢索結果

根據上述的檢索方法，共搜索到194 篇文獻。合并導入到EndNote 中剔除重復文獻117 篇，閱讀標題和摘要進行初篩，剔除60 篇文獻，剩下17 篇檢索全文，根據納入、排除標準再次閱讀文獻，有2 篇文獻的干預措施不符合標準，有1 篇文獻無具體數據排除，增加1 篇引用的相關文獻，最終納入本meta分析的文獻共有15篇。文獻篩選流程見圖1。

圖1 納入文獻篩選流程圖

2.納入研究的一般特征和質量評價

在最終納入的15 篇文獻［11-25］中，共有1 301 例患者，包括接受布托啡諾的652例患者及應用曲馬多的649例患者。納入文獻的一般特征見表1。并對納入的文獻進行質量評價，見圖2。

圖2 15篇納入文獻的質量評價

3.meta分析結果

3.1.寒戰控制有效率 納入分析的15 篇文獻［11-25］均比較了寒戰控制有效率，因I2=31%，采用固定效應模型進行數據的合并分析，結果表明，布托啡諾組患者寒戰控制有效率高于曲馬多組患者，差異有統計學意義［RR=1.07，95%CI（1.04～1.11），P＜0.000 01］。見圖3。

圖3 15篇納入文獻寒戰控制有效率的森林圖

3.2.不良反應發生率 納入分析的15 篇文獻［11-25］均比較了惡心、嘔吐等不良反應發生率，因I2=28%，采用固定效應模型進行數據的合并分析，結果表明，布托啡諾組患者惡心嘔吐不良反應發生率低于曲馬多組患者，差異有統計學意義［RR=0.13，95%CI（0.09～0.21），P＜0.000 01］。見圖4。

圖4 15篇納入文獻惡心、嘔吐不良反應發生率的森林圖

4.敏感性分析與偏倚（圖5、6）

圖5 15篇納入文獻寒戰控制有效率的漏斗圖

圖6 15篇納入文獻不良反應發生率的漏斗圖

對上述文獻分別進行了敏感性分析，即兩組均剔除1 組后再進行分析，與剔除前結果相差不大，即合并分析時受單篇文章的影響較小，結果相對可靠。寒戰控制有效率與惡心嘔吐等不良反應發生率的漏斗圖左右大致對稱，提示發表偏倚并不明顯。

討論

麻醉后寒戰原因和機制可能與以下有關：（1）椎管內麻醉后，局麻藥阻斷交感神經節前纖維，所支配的血管不能發生代償性舒縮，導致熱量從中心向外周再分布，提示寒戰發生與中心體溫降低密切相關［26］；（2）足月子宮壓迫下腔靜脈，一部分從下肢及盆腔器官來的靜脈血分流到椎管內靜脈叢，怒張的靜脈使硬膜外間隙有效容積減少，因而局麻藥擴散平面自然增大［27］；（3）胎兒娩出后，下腔靜脈受壓得到解除，使外周血管擴張而散熱增多，再加上羊水沖刷和出血帶走部分熱量，從而使寒戰發生率更高；（4）環境溫度過低：包括手術室室溫設置偏低，術前消毒面積大、使用易揮發消毒劑，術中未使用輸液加溫儀或溫箱加溫液體，使用大量冷液體輸注或沖洗腹腔等；（5）米索前列醇的使用［28-29］；（6）有研究表明［30］，焦慮也會加重產婦的寒戰，劇烈的寒戰會使產婦耗氧量增加，這對心肺負荷已顯著加重的產婦極為不利，重者可導致胎兒宮內窘迫。

目前，臨床上廣泛應用曲馬多治療寒戰，因其惡心、嘔吐發生概率較高，麻醉醫生對其使用存在顧忌，為此，選擇更安全、有效地治療圍手術期寒戰的藥物十分必要。布托啡諾作為混合型阿片受體激動劑，激動κ 受體時產生鎮痛與抗寒戰效應［31］，而對μ受體具有激動和阻滯雙重作用，受體選擇的高度特異性，使其不易產生呼吸抑制、惡心嘔吐或藥物依賴等傳統阿片類藥物的不良反應［32］。通過分析納入的15 篇文獻可知，進行剖宮產腰硬聯合麻醉產婦應用布托啡諾有更好的寒戰緩解效果，并減少了惡心、嘔吐等不良反應的發生，可安全、有效地應用于臨床。

本研究有以下幾個局限性：（1）因給藥劑量和給藥時間存在差異，可能會導致偏移；（2）納入的文獻中有1篇文章提到布托啡諾引起血氧飽和度的下降，其他2篇文章提到布托啡諾可提供更好的鎮靜水平，因為相關的文獻較少，且缺乏統一的量化指標如Ramsay鎮靜評分等，所以并未針對此做合并效應量分析；其他提到的如眩暈、焦慮、煩躁等缺乏充足的臨床數據，也未做定量分析；（3）對提到的其他阿片類藥物如哌替啶、芬太尼等，因為RCT試驗量較少，未將其納入；（4）因為本文針對的試驗對象主要是在腰硬聯合麻醉下行剖宮產的產婦，對腰硬聯合麻醉下行其他手術的患者并沒有將其考慮在內，且meta分析異質性不大，因此，未行亞組分析；（5）對同種藥物如布托啡諾的不同給藥方式，如硬膜外、鼻噴霧等，因為相關的文章較少，也未做系統的比較。

綜上所述，在剖宮產腰硬聯合麻醉產婦中應用布托啡諾較曲馬多能更好地緩解患者寒戰，并降低了惡心、嘔吐等不良反應的發生率，可安全、有效地應用于臨床。

作者貢獻聲明張辰喜：醞釀和設計試驗，實施研究，起草文章，統計分析；趙立芳：采集數據，起草文章，獲取研究經費；龐鵬：分析/解釋數據，對文章的知識性內容作批評性審閱，行政、技術或材料支持；張勇：分析/解釋數據，對文章的知識性內容作批評性審閱指導，支持性貢獻