大網膜包裹胰腸吻合口預防胰十二指腸切除術后并發癥有效性和安全性的Meta分析

史亞波，李 揚，劉華兵，王智聰，黃長文

1 南昌大學醫學院，南昌 330036

2 江西省人民醫院（南昌醫學院第一附屬醫院）肝膽外科，南昌 330036

3 廣州醫科大學附屬第六醫院（清遠市人民醫院）肝膽外科，廣東 清遠 511500

胰十二指腸切除術（pancreaticoduodenectomy，PD）是一種極具挑戰性的腹部外科手術術式［1］，可為胰頭和壺腹周圍區域癌癥患者提供治愈或延長生存期。目前，PD和輔助化療使可切除患者5年生存率升至30%［2-3］，但仍存在術式復雜、術后易出現并發癥等局限性。隨著醫療器械、設備的不斷發展，外科手術技術的改良進步，重癥監護管理專業規范化，PD 術后病死率明顯下降，現已低于3%［4］。然而，術后胰瘺（postoperative pancreatic fistula，POPF）、膽漏、術后出血（postpancreatectomy hemorrhages，PPH）、腹腔感染、胃排空障礙（delayed gastric emptying，DGE）和其他術后并發癥的發生率約為40%［5］。其中以POPF 最為常見且最為危險，發生率為2%～33%［6］，是PD 術后病死率的主要決定因素［7］。近年來，網膜包裹技術被應用于PD 術中，以期減少POPF 等術后并發癥的發生［8］，但既往亦有研究［9］未能顯示大網膜包裹胰腸吻合口的有效性，因此該治療方案仍有爭議。本研究通過Meta 分析探討大網膜包裹胰腸吻合口預防POPF、PPH和其他PD 術后并發癥的有效性和安全性，以期為臨床提供更加準確、全面的決策依據。

1 資料和方法

1.1 文獻檢索策略 檢索中國知網、萬方、維普、中國生物醫學文獻數據庫、Cochrane Library、PubMed、Embase和Web of Science 等中英文數據庫。檢索時限從數據庫建立至2022年11月。中文數據庫檢索詞包括：胰十二指腸切除術；胰腸吻合；胰腺空腸吻合術；網膜；大網膜；網膜瓣；胰瘺；出血；術后并發癥。英文數據庫檢索詞包括：pancreaticoduodenectomy；pancreaticoduodenectomies；pancreatoduodenectomy；pancreatoduodenectomies；pancreaticojejunostomies；pancreatojejunostomy；pancreatojejunal anastomosis；omentum；omentum majus；omental flap；pancreatic fistula；postpancreatectomy hemorrhage and postoperative complications。同時通過檢索對文獻的引用以擴展搜索。

1.2 文獻的納入和排除標準

1.2.1 納入標準（1）在PD 術中應用大網膜包裹胰腸吻合口技術的原始臨床研究；（2）文章中有具體的網膜包裹組及非網膜包裹組數，每組病例數至少15例以上；（3）具有完整數據，結果指標包括POPF、膽漏、PPH、DGE、腹腔感染、術后30天病死率、開放飲食時間、術中出血量、手術時間，納入的文獻至少包含以上指標中的1項。

1.2.2 排除標準（1）從數據庫獲取數據并進行研究分析發表的文章；（2）動物實驗；（3）有關病例報道、會議摘要及相關綜述；（4）文獻重復發表、未提供有效數據或無法獲取全文。

1.3 文獻篩選及質量評估 將檢出文獻導入Endnote X9軟件，并根據前述標準進行納排。文獻質量評估由2名研究人員獨立進行；如有異議，可咨詢第3名研究人員商議決定。非隨機對照研究（RCS）使用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa-Scale，NOS）評估文獻質量，總分為9 分，評分≥6 分為高質量研究，＜6 分為低質量研究。使用改良的Jadad 量表對隨機對照研究（RCT）進行質量評估，評分≥4分為高質量研究。

1.4 數據提取 由2 名研究人員獨立從文獻中提取數據。如有爭議，咨詢第3名研究人員后商議決定。提取結局指標并記錄相關基本資料（第一作者、發表時間、研究周期、患者基本特征、研究類型、質量評分）。如果文獻中的數據使用中位數和極差表示，可以根據Hozo等［10］提出的算法進行平均數和標準差的轉換。

1.5 統計學方法 采用Stata 16 和Review Manager 5.4軟件進行數據分析。采用χ2檢驗和I2值檢驗異質性，若I2＞50%、P＜0.1，表明各研究間存在顯著異質性，采用隨機效應模型進行Meta 分析；若I2≤50%、P≥0.1，表明各研究間的異質性很低，采用固定效應模型進行Meta 分析。敏感性分析以檢測合并結果的穩定性。通過繪制漏斗圖以及Begg’s 和Egger’s 檢驗評估納入文獻可能存在的發表偏倚。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 檢索獲得338篇原始文獻，最終納入15 篇文獻。文獻篩選流程見圖1。納入研究的基本特征見表1。

圖1 篩選流程圖Figure 1 Screening flow chart

表2 納入RCS的質量評價Table 2 Quality evaluation of the included RCS

表3 納入RCT的質量評價Table 3 Quality evaluation of the included RCT

2.2 文獻質量評價 采用NOS 量表及改良Jadad 量表對納入文獻質量進行評估，所有納入研究質量均較高。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 POPF 15 項研究［11-25］中均有POPF 發生，各研究之間無異質性（I2=0，P=0.78），固定效應模型分析結果顯示，網膜包裹組POPF 總體發生率較非網膜包裹組更低（OR=0.30，95%CI：0.22～0.41，P＜0.001）。進一步對不同定義下的POPF 行亞組分析，13 項［11-14，16-18，20-25］采用國際胰瘺研究小組（International Study Group on Pancreatic Fistula，ISGPF）2005及2016修改標準［26-27］，各研究之間無異質性（I2=0，P=0.78），固定效應模型分析結果顯示，網膜包裹組B/C級POPF發生率較非網膜包裹組更低（OR=0.29，95%CI：0.21～0.39，P＜0.001）。2 項研究［15，19］采用其他定義標準或未說明，各研究之間無異質性（I2=0，P=0.43），固定效應模型分析結果顯示，兩組POPF發生率差異無統計學意義（OR=0.56，95%CI：0.18～1.75，P=0.32）（圖2）。

圖2 POPF發生率的Meta分析結果Figure 2 Meta-analysis result of postoperative pancreatic fistula

2.3.2 術后膽漏 7 項研究［11，14，16-17，20，24-25］報道了術后膽漏。各研究之間無異質性（I2=0，P=0.48），固定效應模型分析結果顯示，網膜包裹組術后膽漏的發生率較非網膜包裹組更低（OR=0.30，95%CI：0.16～0.56，P＜0.001）（圖3）。

圖3 術后膽漏的Meta分析結果Figure 3 Meta-analysis result of postoperative biliary leakage

2.3.3 PPH 14 項研究［11-18，20-25］報道了PPH。各研究之間無異質性（I2=5%，P=0.39），固定效應模型分析結果顯示，網膜包裹組PPH發生率較非網膜包裹組更低（OR=0.35，95%CI：0.24～0.53，P＜0.001）（圖4）。

圖4 術后PPH的Meta分析結果Figure 4 Meta-analysis result of postpancreatectomy hemorrhages

2.3.4 術后DGE 12 項研究［11-12，14，16-18，20-25］報道了術后DGE。各研究之間無異質性（I2=0，P=0.83），固定效應模型分析結果顯示，網膜包裹組術后DGE發生率較非網膜包裹組更低（OR=0.45，95%CI：0.31～0.64，P＜0.001）（圖5）。

圖5 術后DGE的Meta分析結果Figure 5 Meta-analysis result of postoperative gastric emptying disorder

2.3.5 術后腹腔感染 11項研究［11-12，14，16-18，20-24］報道了術后腹腔感染。各研究之間無異質性（I2=0，P=0.73），固定效應模型分析結果顯示，網膜包裹組術后腹腔感染發生率較非網膜包裹組更低（OR=0.55，95%CI：0.40～0.75，P＜0.001）（圖6）。

圖6 術后腹腔感染的Meta分析結果Figure 6 Meta-analysis result of postoperative abdominal infection

2.3.6 再次手術 10 項研究［11，14，16-18，20，22-25］報道了再次手術發生率。各研究之間無異質性（I2=0，P=0.93），固定效應模型分析結果顯示，網膜包裹組術后再次手術發生率較非網膜包裹組更低（OR=0.31，95%CI：0.18～0.54，P＜0.001）（圖7）。

圖7 再次手術的Meta分析結果Figure 7 Meta-analysis result of reoperation

2.3.7 術后30 天病死率 10 項研究［11-12，15-18，20，22-24］報道了術后30 天病死率。各研究之間無異質性（I2=0，P=0.99），固定效應模型分析結果顯示，網膜包裹組術后30天病死率較非網膜包裹組更低（OR=0.42，95%CI：0.22～0.80，P=0.009）（圖8）。

圖8 術后30天病死率的Meta分析結果Figure 8 Meta-analysis result of 30-day postoperative mortality

2.3.8 術后住院時間 10項研究［11-12，14，16，18，20-22，24，25］報道了術后住院時間。各研究之間有異質性（I2=90%，P＜0.001），采用隨機效應模型分析結果顯示，網膜包裹組的術后住院時間較非網膜包裹組更短（MD=-2.44，95%CI：-4.10～-0.77，P=0.004）（圖9）。

圖9 術后住院時間的Meta分析結果Figure 9 Meta-analysis result of postoperative hospital stay

2.3.9 術后開放飲食時間 4 項研究［14，17，22，24］報道了開放飲食時間。各研究之間有異質性（I2=95%，P＜0.001），采用隨機效應模型分析結果顯示，網膜包裹組的術后開放飲食時間較非網膜包裹組更早（MD=-0.98，95%CI：-1.84～-0.11，P=0.03）（圖10）。

圖10 術后開放飲食時間的Meta分析結果Figure 10 Meta-analysis result of postoperative open diet time

2.3.10 手術時間 10 項研究［11-12，14，16-17，20-23，25］報道了手術時間。各研究之間有異質性（I2=83%，P＜0.001），隨機效應模型分析結果顯示，兩組手術方式的手術時間差異無統計學意義（MD=-13.68，95%CI：-28.31～0.95，P=0.07）（圖11）。

圖11 手術時間的Meta分析結果Figure 11 Meta-analysis result of operation time

2.3.11 術中出血量 7項研究［11-12，16，20，21，23，25］報道了術中出血量。各研究之間有異質性（I2=80%，P＜0.000 1），隨機效應模型分析結果顯示，兩組手術方式在術中出血量方面差異無統計學意義（MD=-17.26，95%CI：-57.55～23.03，P=0.40）（圖12）。

圖12 術中出血量的Meta分析結果Figure 12 Meta-analysis result of intraoperative blood loss

2.4 敏感性分析 通過對I2＞50%的各項研究中納入的單項研究結果逐一排除，對指標進行敏感性分析，結果顯示，本研究Meta分析結果基本穩定（圖13）。

圖13 敏感性分析結果Figure 13 Sensitivity analysis results

2.5 發表偏倚 在Stata 16 軟件中，對8 項結局指標繪制漏斗圖，并行Begg’s 檢驗和Egger’s 檢驗，結果顯示，3篇文獻可能存在發表偏倚，包括術后POPF、腹腔感染、再次手術發生率等（圖14，表4）。

圖14 漏斗圖Figure 14 Funnel plot

表4 發表偏倚結果Table 4 Publication bias results

3 討論

PD 是治療胰腺和壺腹周圍區域惡性和部分良性疾病的外科手術，也是對外科醫生技術要求最高的術式之一。POPF是PD術后的主要并發癥，臨床相關POPF（CRPOPF）的發生率為8.2%～37%［28］。隨著醫療水平的進步和圍手術期管理的規范化，高水平中心的PD 手術病死率已降至3%以下。但無論手術類型如何，POPF 仍為胰腺切除術后最常見的致命并發癥［29］。此外，POPF 引起的局部炎癥有時可侵蝕胰腺殘端附近的大血管壁，形成假性動脈瘤和腐蝕動脈殘端。CR-POPF 的發生使愈合過程復雜化，加重病情惡化，延長住院時間，甚至最終走向死亡。

本研究通過Meta 分析探究大網膜包裹胰腸吻合口對預防POPF、PPH 和其他PD 術后并發癥的有效性和安全性，結果顯示，網膜包裹組較非網膜包裹組總體POPF發生率更低。對不同定義下的POPF 進行亞組分析，網膜包裹組相較于非網膜包裹組的B/C 級POPF（ISGPF 2005及2016修改標準）發生率更低。大網膜具有足夠的組織厚度、豐富的血液供應和淋巴循環等優勢，其來源廣泛，且易于選取，能夠填充殘余空腔、修復組織缺損、利于血管再生，具有抗感染、耐腐蝕、吸收部分腹腔積液等優點，是天然的防御器官［30］。Moriura 等［31］于1994 年首次將胰腺手術中的包裹術描述為一種涉及使用大網膜包裹局部腹膜后血管或胰腸吻合口的技術。大網膜能夠減少并吸收吻合口處的漏液，其營造出的微環境更有助于吻合口的愈合、并加快其功能的恢復［21］。究其原因可能是多方面的：首先，大網膜含有豐富的血管、內皮生長因子、干細胞，其包裹粘連有利于術后微血管或毛細血管形成側支循環，改善吻合口的血供［18］；其次，大網膜組織富含吞噬細胞，血液供應良好，具有較強的液體吸收能力，可吸收吻合口周圍積聚的液體，加速吻合口局部炎癥的消退，促進周圍肉芽生長和組織愈合［21］；此外，將大網膜組織覆蓋縫合在吻合口，使得胰腺殘端與空腸的吻合更加緊密，具有良好的加固吻合口作用，同時還避免了因縫合打結造成的死角，減少了縫合技術對胰腸吻合口愈合的影響，可以快速形成穩定的胰腺斷端與空腸漿膜的粘連，減少POPF的發生［18，25］。

PD 術后膽漏的發生率高達8%［32］，其增加腹內膿腫、膽汁性腹膜炎和死亡的發生風險，延長住院時間。大網膜不僅具有填充、隔離、緩沖、保護等物理性功能，還能夠分泌多種生物活性物質，在修復膽管損傷、增加膽管吻合口血供、減少炎癥反應、促進愈合、預防膽管形成瘢痕狹窄、減少膽漏發生等方面具有重要作用［33］。

PPH 與膽漏、POPF、腹腔膿腫或全身性膿毒癥相關［34］。CR-POPF 可直接將骨骼化或離斷的血管，特別是胃十二指腸動脈殘端暴露在活躍的胰液之中，并局限在一個區域，這可能導致血管被侵蝕而糜爛，甚至發生延遲性出血［35］。大網膜使得胰腸吻合的術區與裸露的胃十二指腸動脈斷端及后方的門靜脈、腸系膜上動脈等多個血管分離開來，能夠提供有效的物理屏障，阻止胰液擴散，保護骨骼化的血管，降低PPH 的風險［36］。大網膜還提供了一個安全的錨定位置，避免吻合口撕裂和PPH，同時可以對胰腺組織進行網狀壓迫，填充潛在的腔隙，以防止手術區域內的液體積聚，減少POPF、PPH的發生；還可刺激成纖維細胞生長，改善吻合口的愈合過程［16］。

早期腹腔感染通常由CR-POPF 引起。大網膜富含血管和淋巴叢，具有很大的活動性，易黏附在腹膜腔內的污染或損傷部位，除了有促進新血管形成的功能外，還可增加組織中的氧張力，并直接參與細菌感染的抑制、吞噬細胞的轉運和外來物質的吸收［11］。同時，大網膜具有吸收作用，可減少吻合口周圍少量液體的積聚，最大程度地降低感染的發生［18］。在沒有其他腹腔內并發癥的情況下，DGE 的發生率甚少［37］，多項前瞻性和回顧性研究［38］表明，POPF、腹腔積液、膽漏與DGE 的發生密切相關。大網膜包裹覆蓋胰腸吻合口，降低POPF、膽漏的發生率，吸收部分腹腔積液，減輕炎癥反應，從而降低術后DGE 發生率。目前尚無被廣泛接受的治療方法可有效降低術后DGE 的發生率［39］。通過對POPF 及腹腔積液的早期診斷和及時治療，有助于降低DGE 發生率，促進DGE的恢復。

兩種術式在術中出血量和手術時間方面無顯著差異。大網膜組織廣泛存在于腹腔內，取材方便，操作簡單易行，不增加術中出血量，通常在10 min 內即可完成［18，25］。POPF和腹腔感染等嚴重并發癥的發生可顯著延長患者的住院時間。有研究［40］報道，降低CR-POPF可使患者術后30天內器官功能障礙發生率下降19.2%，病死率下降11.3%，術后長期住院率下降14.5%，再入院率下降7.9%。因此，對于PD 術后患者的密切監測和早期干預是減少術后并發癥和病死率的關鍵。

本研究存在一定不足之處：（1）本研究是對隨機對照試驗和回顧性研究的綜合分析，是偏倚證據的潛在來源。（2）所有被納入的文獻均來自亞洲國家，存在選擇偏倚；（3）操作者的成長曲線也不盡相同，可能影響研究的結果。（4）對5 項研究［12，14，17，22，24］進行的數據轉換，可能導致一定的測量偏差。

綜上所述，大網膜包裹胰腸吻合口可降低POPF、膽漏、PPH、腹腔感染、DGE 等PD 術后并發癥發生率，改善預后，縮短住院時間，且不增加手術難度及手術時間。但需要建立標準化術式并開展更多前瞻性隨機對照臨床試驗，以評估這項治療方案的實際效用。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：史亞波、黃長文負責課題設計，資料分析，撰寫論文；李揚、劉華兵、王智聰參與收集數據，修改論文；黃長文負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。