蛋白質(zhì)也有“壽命”嗎

楊冬

蛋白質(zhì)的重要性決定了它的“生”與“死”都是細(xì)胞不可或缺的生理過程。

在細(xì)胞中，蛋白質(zhì)是由核糖體根據(jù)編碼它們的信使RNA序列合成的。組成蛋白質(zhì)的基本單位是氨基酸，每個(gè)氨基酸都由三個(gè)堿基組成的密碼子來編碼。例如，賴氨酸的密碼子可以是三個(gè)腺嘌呤，用縮寫表示就是AAA。不過，蛋白質(zhì)并不只是氨基酸序列的線性連接，它們還會(huì)經(jīng)歷折疊過程，形成具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)和功能的三維最終產(chǎn)物。人體是一個(gè)動(dòng)態(tài)系統(tǒng)，細(xì)胞中總有一些蛋白質(zhì)處于被降解的過程，即“死去”的過程。被降解的蛋白質(zhì)會(huì)變?yōu)槠浠窘M成單位—氨基酸，隨后，這些氨基酸會(huì)被重新使用，再次合成新的蛋白質(zhì)。

為什么蛋白質(zhì)一定要經(jīng)歷“生死輪回”呢？合成一個(gè)蛋白質(zhì)后，就讓細(xì)胞“用一輩子”，不是更好嗎？比如，只要細(xì)胞活著就一直用這個(gè)蛋白質(zhì)，如果細(xì)胞分裂成兩個(gè)，蛋白質(zhì)的濃度降低了一半，就合成新的蛋白質(zhì)來補(bǔ)充這個(gè)缺口。顯然，這種方法更節(jié)約能量，為什么要將合成好的蛋白質(zhì)又降解掉呢？

蛋白質(zhì)必須經(jīng)歷“生死輪回”，其實(shí)背后有多種原因。首先，蛋白質(zhì)有一定的“使用壽命”，例如，在細(xì)胞中，蛋白質(zhì)可能會(huì)經(jīng)歷氧化或其他化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致其氨基酸側(cè)鏈?zhǔn)軗p。其次，蛋白質(zhì)雖然經(jīng)過折疊形成特定的三維結(jié)構(gòu)（即構(gòu)象），但其構(gòu)象并非一成不變。然而，構(gòu)象發(fā)生改變的蛋白質(zhì)可能不具備正常功能，甚至?xí)l(fā)生聚集，導(dǎo)致細(xì)胞損傷。總之，隨著時(shí)間的流逝，蛋白質(zhì)可能會(huì)出現(xiàn)問題，因此細(xì)胞必須適時(shí)降解它們，以便合成新的蛋白質(zhì)。

細(xì)胞要降解蛋白質(zhì)的另一個(gè)原因是，有些蛋白質(zhì)的功能是暫時(shí)的。比如，細(xì)胞目前的生長階段需要合成某種化學(xué)物質(zhì)，所以需要一種酶（一種特殊的蛋白質(zhì)）來負(fù)責(zé)這一化學(xué)物質(zhì)的合成；一旦該生長階段結(jié)束，細(xì)胞就不再需要這種酶，它就會(huì)被降解掉。此外，有些蛋白質(zhì)被降解還與細(xì)胞增殖調(diào)控密切相關(guān)—機(jī)體會(huì)通過降解蛋白質(zhì)防止細(xì)胞過度增殖。

因此，細(xì)胞通過不斷降解蛋白質(zhì)，同時(shí)合成新的蛋白質(zhì)，一方面能保證蛋白質(zhì)都處在“保質(zhì)期”內(nèi)，另一方面可以時(shí)刻維持當(dāng)前所需的蛋白質(zhì)種類。盡管這種做法看起來很浪費(fèi)，但實(shí)際上是維持蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)平衡的有效手段。

那么，細(xì)胞如何降解蛋白質(zhì)呢？

細(xì)胞中有一種特殊的蛋白質(zhì)—泛素（見圖1），它是由幾十個(gè)氨基酸組成的小蛋白質(zhì)。當(dāng)細(xì)胞要降解某個(gè)蛋白質(zhì)時(shí)，該蛋白質(zhì)就會(huì)在一系列酶的作用下與泛素連接在一起。在很多情況下，連接在待降解蛋白質(zhì)上的泛素還會(huì)連上另一個(gè)泛素，后者可以再連上新的泛素，最終形成長長的一條泛素鏈。細(xì)胞進(jìn)行這種“神操作”的目的是為了給細(xì)胞中的蛋白質(zhì)降解機(jī)器發(fā)送一個(gè)信號，告訴它們哪些蛋白質(zhì)需要被降解。

在細(xì)胞中，主要的蛋白質(zhì)降解機(jī)器是蛋白酶體。從結(jié)構(gòu)上看，蛋白酶體的主體部分像一個(gè)桶，這部分也被稱為蛋白酶體核心顆粒（見圖2）。蛋白質(zhì)進(jìn)入這個(gè)桶后就會(huì)被降解，為了確保只有待降解的蛋白質(zhì)才會(huì)進(jìn)入桶內(nèi)，蛋白酶體必須守住它的“大門”。“大門”是指位于桶兩端的“帽狀”結(jié)構(gòu)，又名蛋白酶體調(diào)節(jié)顆粒，它們可以識別蛋白質(zhì)上被標(biāo)記的泛素（見圖2），只允許正確標(biāo)記泛素的蛋白質(zhì)進(jìn)入桶中。在降解開始前，泛素會(huì)與待降解蛋白質(zhì)分離，從而保全自身，以便重復(fù)使用。然而，蛋白酶體只能降解位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的蛋白質(zhì)。除了細(xì)胞膜外，細(xì)胞中還有許多由膜構(gòu)成的細(xì)胞器，如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體、核膜等，這些膜結(jié)構(gòu)上存在大量蛋白質(zhì)，但它們無法進(jìn)入蛋白酶體進(jìn)行降解。

那么，細(xì)胞如何降解膜上的蛋白質(zhì)呢？目前，科學(xué)家已經(jīng)確定的一條降解路徑是基于胞吞和內(nèi)吞體的出芽過程，這一途徑與生長因子受體（位于細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)）的調(diào)節(jié)密切相關(guān)。細(xì)胞通過控制其表面的生長因子受體的數(shù)量來限制自身增殖。

要降解膜上的蛋白質(zhì)，細(xì)胞首先會(huì)出現(xiàn)一個(gè)胞吞過程（見圖3）。胞吞是指細(xì)胞膜的某一部分向細(xì)胞內(nèi)形成出芽，最終形成一個(gè)位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的囊泡，將出芽部分的膜與細(xì)胞膜分離。胞吞后形成的囊泡可以與細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)吞體進(jìn)行膜融合。當(dāng)胞吞發(fā)生在包含生長因子受體的區(qū)域時(shí)，出芽與內(nèi)吞體融合后，這些受體最終定位于內(nèi)吞體膜上。脫離細(xì)胞膜后，生長因子受體便無法繼續(xù)與細(xì)胞外的生長因子結(jié)合，也就無法向細(xì)胞內(nèi)傳輸細(xì)胞增殖信號。通過調(diào)節(jié)胞吞過程，細(xì)胞可以控制其需要接收的增殖信號。然而，到目前為止，這個(gè)過程仍然是可逆的，比如，在特殊情況下，細(xì)胞可以將內(nèi)吞體膜上的生長因子受體重新輸送至細(xì)胞膜上。不過，當(dāng)細(xì)胞決定降解這些受體時(shí)，它可以給這些受體連上泛素。此時(shí)，內(nèi)吞體膜就會(huì)向內(nèi)吞體內(nèi)部出芽，將帶有生長因子受體的內(nèi)吞體膜轉(zhuǎn)變成內(nèi)吞體內(nèi)的囊泡（見圖3）。最后，這些囊泡及其上的受體，都會(huì)被輸送到一個(gè)名為溶酶體的細(xì)胞器中進(jìn)行降解。

除了上述途徑外，細(xì)胞還有一種自噬過程，也可以降解蛋白質(zhì)。顧名思義，自噬就是“自己吃自己”。在自噬過程中，細(xì)胞會(huì)在需要被降解的物質(zhì)周圍形成一層膜，將其包裹起來，然后把它送入溶酶體進(jìn)行降解。溶酶體是一個(gè)細(xì)胞器，內(nèi)含多種酶，相當(dāng)于一個(gè)垃圾處理廠，能夠降解各種生物大分子。細(xì)胞自噬的對象很多，既可以是蛋白質(zhì)聚集物，也可以是整個(gè)細(xì)胞器，如線粒體。為什么細(xì)胞要自噬呢？首先，當(dāng)細(xì)胞處于饑餓狀態(tài)時(shí)，會(huì)消化部分自身不需要的物質(zhì)，從而為自身提供養(yǎng)分；其次，為了降解細(xì)胞中已經(jīng)損壞的物質(zhì)，包括蛋白質(zhì)聚集物、破損的膜組織等。因此，蛋白質(zhì)也可以通過細(xì)胞自噬而被降解。

由于蛋白質(zhì)的“死”對于細(xì)胞的“生”非常重要，細(xì)胞演化出了多種方法來處理掉它不需要的蛋白質(zhì)。然而，如果這些途徑受阻，細(xì)胞的生存就可能受到威脅。例如，錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)堆積可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)聚集，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞損傷。這類細(xì)胞損傷與多種疾病有關(guān)，如阿爾茨海默病、帕金森病。此外，如果與調(diào)控細(xì)胞增殖相關(guān)的蛋白質(zhì)沒有根據(jù)需要被及時(shí)降解，有可能給細(xì)胞過多的增殖信號，從而導(dǎo)致癌癥。因此，通過藥物干預(yù)蛋白質(zhì)降解過程，抑制或誘導(dǎo)細(xì)胞降解特定蛋白質(zhì)，都可以為醫(yī)學(xué)界提供治療疾病的新思路。

目前，科學(xué)家已經(jīng)利用蛋白質(zhì)降解過程研發(fā)出了新型藥物，蛋白酶體抑制劑就是其中之一，它已經(jīng)成為多發(fā)性骨髓瘤的有效治療藥物。多發(fā)性骨髓瘤是一種惡性血液腫瘤，這種腫瘤起源于漿細(xì)胞。漿細(xì)胞是免疫細(xì)胞B細(xì)胞分化形成的專門合成抗體（免疫球蛋白）的細(xì)胞。因此，多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞保留了漿細(xì)胞能合成大量抗體的特性，它合成的抗體中有不少具有折疊錯(cuò)誤。通常情況下，這些具有折疊錯(cuò)誤的蛋白質(zhì)會(huì)被標(biāo)記上泛素，并通過蛋白酶體被降解。然而，科學(xué)家可以通過蛋白酶體抑制劑阻止蛋白酶體降解這些具有折疊錯(cuò)誤的蛋白質(zhì)，令多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞中大量具有折疊錯(cuò)誤的蛋白質(zhì)無法被清除，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。

同樣，科學(xué)家還可以利用蛋白質(zhì)的降解途徑除掉某些癌基因的產(chǎn)物，從而治療癌癥。比如，目前一些制藥公司正在研究的一個(gè)靶點(diǎn)—Ras蛋白，它是細(xì)胞內(nèi)一種控制細(xì)胞增殖的蛋白質(zhì)，通常它本身的功能是受到嚴(yán)格調(diào)控的。然而，帶有某些基因突變的Ras蛋白就不再聽命于調(diào)控，會(huì)持續(xù)向細(xì)胞內(nèi)傳輸增殖信號。此時(shí)，它變成了一個(gè)癌基因的產(chǎn)物，成為導(dǎo)致很多惡性腫瘤的關(guān)鍵因子。既然如此，能否開發(fā)出一種藥物破壞Ras蛋白的功能呢？

科學(xué)家研究發(fā)現(xiàn)，Ras蛋白的一些結(jié)構(gòu)特征導(dǎo)致了它具有“不可成藥”的特點(diǎn)。也就是說，很難找到一個(gè)化學(xué)分子可以專門結(jié)合到Ras蛋白的某個(gè)關(guān)鍵位點(diǎn)上，從而抑制它的功能。最近，科學(xué)家看到了解決這一問題的曙光，即設(shè)法“誘導(dǎo)”蛋白酶體去降解Ras蛋白。蛋白酶體要降解某個(gè)蛋白質(zhì)，首先要使其與泛素連接，但連接泛素的過程非常復(fù)雜，其中一個(gè)關(guān)鍵因素是E3泛素連接酶。然而，E3泛素連接酶幫助蛋白質(zhì)連上泛素的過程在細(xì)胞內(nèi)受到嚴(yán)密控制。那么，我們能否“誘導(dǎo)”E3泛素連接酶幫Ras蛋白連上泛素呢？

為此，科學(xué)家開發(fā)了一種新技術(shù)—PROTAC技術(shù)。該技術(shù)的關(guān)鍵就是設(shè)計(jì)一個(gè)化學(xué)分子，它的一端可以結(jié)合待降解的蛋白質(zhì)，比如Ras蛋白，而另一端可以結(jié)合一個(gè)E3泛素連接酶。如果該化學(xué)分子能夠進(jìn)入細(xì)胞，就可以將待降解的蛋白質(zhì)與E3泛素連接酶“拉”到一起，從而幫蛋白質(zhì)連上泛素，使之可以被蛋白酶體識別并降解。目前，PROTAC技術(shù)處于快速發(fā)展階段，除了降解Ras蛋白，科學(xué)家還在其他多種與腫瘤形成相關(guān)的蛋白質(zhì)上進(jìn)行了嘗試。可以想象，在不久的未來，基于PROTAC技術(shù)的抗癌藥物很快會(huì)實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用。

對于生命來說，生與死是一種辯證的關(guān)系。正如細(xì)胞的死，不等于機(jī)體的死，在很多情況下，只有細(xì)胞適時(shí)死去，機(jī)體才可以繼續(xù)生存。同樣，在一個(gè)細(xì)胞中，組成細(xì)胞的蛋白質(zhì)的死，也是整個(gè)細(xì)胞生存的基礎(chǔ)。科學(xué)家已經(jīng)從蛋白質(zhì)降解的過程受到啟發(fā)，相信未來會(huì)有更多蛋白質(zhì)相關(guān)藥物上市，小小的蛋白質(zhì)將在生死輪回中守護(hù)人類健康，協(xié)助我們進(jìn)一步改善生命的質(zhì)量。

【責(zé)任編輯】張小萌