乳腺癌超聲特征聯(lián)合臨床病理特征評(píng)估腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移負(fù)荷的價(jià)值

趙杭菲 姚勁草 范林音 王立平 徐 棟

乳腺癌目前在女性惡性腫瘤中的發(fā)病率較高[1]，對(duì)女性身心健康造成嚴(yán)重?fù)p害[2]，其中腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生關(guān)鍵影響。自美國外科醫(yī)師腫瘤學(xué)會(huì)Z0011 試驗(yàn)以來，腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)的臨床評(píng)估已轉(zhuǎn)向預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移負(fù)荷[3]，而不是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。研究提示，低轉(zhuǎn)移負(fù)荷的患者如果實(shí)施保乳和全乳放療或全乳切除的治療，可避免腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)（axillary lymph node dissection，ALND）[3]。高轉(zhuǎn)移負(fù)荷的患者可能會(huì)受益于腋窩手術(shù)或新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）[4]，避免前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)（sentinel lymph node biopsy，SLNB），減少患者手術(shù)時(shí)間及費(fèi)用的支出。準(zhǔn)確的術(shù)前腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移負(fù)荷量化有助于患者選擇前期手術(shù)管理方式。≤2 個(gè)陽性腋窩淋巴結(jié)歸類為低淋巴結(jié)負(fù)荷（low nodal burden，LNB）組，＞3 個(gè)陽性腋窩淋巴結(jié)歸類為高淋巴結(jié)負(fù)荷（high nodal burden，HNB）組。本研究探討應(yīng)用常規(guī)乳腺癌超聲特征結(jié)合臨床病理，建立預(yù)測腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移負(fù)荷模型，為臨床醫(yī)師提供個(gè)體化參考，實(shí)現(xiàn)患者的個(gè)體化治療計(jì)劃。

1 臨床資料

1.1 一般資料 回顧性分析2019 年10 月至2022年4 月期間于浙江省腫瘤醫(yī)院腫瘤數(shù)據(jù)庫中經(jīng)病理證實(shí)為乳腺癌的579 例患者臨床病理及超聲圖像特征資料，年齡28～87（53.98±10.42）歲。本研究經(jīng)浙江省腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（IRB-2020-314）。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）初診為原發(fā)性乳腺癌的女性；（2）術(shù)前均進(jìn)行常規(guī)超聲檢查，影像學(xué)圖像清晰可查；（3）病理明確乳腺癌并均行免疫組化檢查；（4）均接受了SLNB 或ALND。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有多個(gè)病灶；（2）既往接受過化療、放療等治療；（3）影像學(xué)資料、病理及免疫組化結(jié)果不完整；（4）雙側(cè)乳腺癌患者。

2 方 法

2.1 超聲儀器與圖像分析 超聲儀器包括GE Logic E9、Toshiba 790A、Esaote Myiab90、PhilipsiU22、Philips EPIQ5、Siemens-300 超聲診斷儀，探頭頻率7.5～13 MHz。患者去枕平臥，雙手上抬，以乳頭為中心進(jìn)行順時(shí)針扇形掃查加縱橫掃查全方位掃查乳腺及腋窩區(qū)域，參照乳腺成像報(bào)告及數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)（breast imaging report and data analysis system，BIRADS）[5]，觀察并記錄病灶及腋窩淋巴結(jié)信息。同時(shí)，在確定病灶的位置后，開啟彩色多普勒模式和彈性模式，分別記錄病灶內(nèi)血流信號(hào)特點(diǎn)及彈性圖像，并根據(jù)Adler 半定量法和5 級(jí)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)圖像進(jìn)行分析。

2.2 標(biāo)本病理學(xué)特征分析 根據(jù)病灶的組織病理學(xué)特征，對(duì)患者樣本進(jìn)行分類和分析。通過免疫組織化學(xué)檢測雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）和Ki-67 的表達(dá)水平。ER 或PR 核染色＞1%陽性的組織切片定義為陽性[6]，HER-2 表達(dá)情況結(jié)果分為-、+、++、+++[7]。Ki-67＞30%定義為高表達(dá)，Ki-67≤30%定義為低表達(dá)[8]。乳腺腫瘤周圍區(qū)域的特定內(nèi)皮內(nèi)襯空間（淋巴管或血管）內(nèi)存在腫瘤細(xì)胞即為脈管浸潤[9]。采用Nottingham 分級(jí)系統(tǒng)進(jìn)行組織學(xué)分級(jí)[5]。

2.3 收集指標(biāo)與參數(shù) 年齡、病灶的位置、超聲最大徑、形態(tài)、邊緣、生長方向、內(nèi)部回聲、鈣化、后方回聲、血流分級(jí)、彈性評(píng)分、病灶的病理類型、組織學(xué)分級(jí)、ER 值、PR 值、Ki-67 值、HER-2、是否存在脈管浸潤、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量、超聲有無可疑腋窩淋巴結(jié)。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料用例表示，使用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。將單變量有意義的變量納入多變量二元Logistic 回歸分析，采用逐步方法確定獨(dú)立危險(xiǎn)因素并建立回歸模型。繪制受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic，ROC），計(jì)算曲線下面積（area under the curve，AUC）。利用Hosmer-Lemeshow（HL）檢驗(yàn)評(píng)估模型的校準(zhǔn)能力。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 兩組乳腺癌患者超聲特征及免疫組化指標(biāo)的單變量分析 579 例乳腺癌患者中，病理證實(shí)LNB 有472 例，HNB 有107 例。兩組之間的超聲最大徑、位置、邊緣、鈣化、超聲腋窩淋巴結(jié)、脈管侵犯、血流分級(jí)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

3.2 預(yù)測腋窩淋巴結(jié)高轉(zhuǎn)移負(fù)荷的二元Logistic 分析 對(duì)上述相關(guān)變量中的所有顯著變量進(jìn)行二元邏輯回歸：位置、邊緣、超聲腋窩淋巴結(jié)、脈管侵犯是HNB 的獨(dú)立預(yù)測因素（P＜0.05）。見表2。建立Logistic回歸方程為：Logit（P）=-5.008+0.909×a+1.026×b+1.706×c+2.091×d。其中P 為腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移負(fù)荷，a為位置（0=內(nèi)上象限，1=其他象限），b 為邊緣（0=光整，1=不光整（微小分葉、毛刺、成角），c 為超聲腋窩淋巴結(jié)（0=陰性，1=陽性），d 為脈管侵犯（0=否，1=是）。Hosmer-Lemeshow 檢驗(yàn)結(jié)果提示，回歸模型的預(yù)測能力好（χ2=2.458，P=0.964）。見圖1～2。

圖2 低轉(zhuǎn)移負(fù)荷組超聲圖像

3.3 各指標(biāo)預(yù)測腋窩淋巴結(jié)高轉(zhuǎn)移負(fù)荷的ROC 曲線分析 分別繪制病灶位置、邊緣、超聲腋窩淋巴結(jié)、脈管侵犯及綜合指標(biāo)預(yù)測概率的ROC 曲線，AUC 分別為0.543（95%CI：0.485～0.601）、0.647（95%CI：0.590～0.705）、0.727（95%CI：0.674～0.780）、0.757（95%CI：0.705～0.809）、0.869（95%CI：0.832～0.906）。綜合指標(biāo)預(yù)測模型取最佳截點(diǎn)時(shí)，其預(yù)測HNB 的敏感度83.2%，特異度77.8%。通過ROC 曲線形態(tài)及曲線下面積證實(shí)多參數(shù)回歸模型可以在量化乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)負(fù)擔(dān)方面發(fā)揮作用。見圖3。

4 討 論

目前，乳腺癌是威脅女性身心健康的主要疾病之一，盡管乳腺癌依賴于綜合治療，包括但不限于手術(shù)、輔助化療、放療甚至免疫治療，以延緩疾病進(jìn)展和改善預(yù)后，但準(zhǔn)確的乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移負(fù)荷量化對(duì)于選擇合適的手術(shù)方法和隨后的個(gè)體化綜合治療至關(guān)重要。在本次研究中，我們通過對(duì)乳腺癌的超聲特征和臨床病理特征進(jìn)行單變量和多變量二元邏輯回歸分析，建立Logistic 回歸模型評(píng)估HNB 的相關(guān)因素，為臨床決策提供參考，以促進(jìn)乳腺癌外科治療方式趨向個(gè)體化精準(zhǔn)治療[10]。

本研究發(fā)現(xiàn)，病灶位于除內(nèi)上象限以外位置的患者比位于內(nèi)上象限的患者更容易出現(xiàn)HNB（20.0%比10.5%，P＜0.05），可能與內(nèi)上象限處病灶侵襲的淋巴液大部分引流至胸骨旁淋巴結(jié)，而其他部位病灶通過侵襲附近淋巴結(jié)引流至腋窩淋巴結(jié)有關(guān)。本研究顯示，超聲腋窩淋巴結(jié)陽性與乳腺癌腋窩轉(zhuǎn)移負(fù)荷關(guān)系密切，在既往研究中也得到證實(shí)[11]。超聲腋窩淋巴結(jié)陽性的患者最終病理呈HNB 的比例較陰性的患者多（36.2%比7.3%，P＜0.001）。對(duì)于HNB 的乳腺癌患者，超聲腋窩淋巴結(jié)的陰性預(yù)測值是92.7%，術(shù)前超聲檢查淋巴結(jié)陰性，對(duì)于排除患者發(fā)生HNB 是一項(xiàng)重要參考[12]。Yi 等[13]研究表明，癌細(xì)胞以不同的生長速度浸潤周圍組織，形成不光整的腫瘤邊緣（微小分葉、成角或毛刺征），腫瘤細(xì)胞浸潤能力越強(qiáng)，越向周邊組織擴(kuò)張，提示出現(xiàn)≥3 個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率越大。本研究還發(fā)現(xiàn)，脈管侵犯也與HNB 有著密切相關(guān)性（OR=8.093），脈管侵犯主要是癌細(xì)胞侵入血管或淋巴管，可以使腫瘤原發(fā)灶增長，增加癌細(xì)胞遷移到淋巴結(jié)的風(fēng)險(xiǎn)。Luo 等[14]也有相同的研究結(jié)果。

在本研究單因素分析中發(fā)現(xiàn)有意義，但沒有出現(xiàn)在回歸模型中的其他超聲特征因素有鈣化、病灶最大徑及血流分級(jí)，表明這三個(gè)因素對(duì)HNB 有影響，但影響不大。鈣化及血流分級(jí)兩者是否為HNB的獨(dú)立危險(xiǎn)因素缺乏相關(guān)文獻(xiàn)的支持，需要更大樣本量的研究驗(yàn)證。Duan 等[15]研究提示，病灶最大徑也是HNB 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但本研究多變量分析中其與HNB 無相關(guān)性，可能與納入人群、樣本量不同相關(guān)。

本研究的局限性：（1）本研究為回顧性單中心研究，圖像采集由不同醫(yī)師在不同品牌儀器上完成，可能會(huì)產(chǎn)生選擇偏倚及信息偏倚；（2）未納入多發(fā)病灶患者；（3）超聲描述及分析會(huì)存在主觀因素影響，對(duì)病灶的描述用詞不同可能導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)結(jié)果不同。

綜上所述，基于超聲特征（超聲腋窩淋巴結(jié)、邊緣、位置）及臨床病理因素（脈管浸潤）構(gòu)建的模型對(duì)乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移負(fù)荷有良好的預(yù)測準(zhǔn)確性，為輔助治療提供額外信息。另外若將人工智能納入進(jìn)一步的研究設(shè)計(jì)，有望帶來更高的臨床效益[16]。