周郁鴻治療慢性再生障礙性貧血經驗及其用藥組方規(guī)律探索

張 蘊 王 珺 王 博 高雁婷 沈一平

再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA），簡稱再障，是以造血干細胞損傷、全血細胞減少為特征的一組綜合征。國內報道發(fā)病率為7.4/106，其中慢性再障占80%以上，慢性再障發(fā)病慢，病程較長，部分患者會轉變?yōu)檩斞蕾嚨闹匦驮僬希A后較差[1]。中醫(yī)學根據慢性再障的主要臨床表現，多將其歸屬于“虛勞”“血虛”或“血證”范疇，稱為“慢髓勞”，中醫(yī)治療再障具有獨特的優(yōu)勢。周郁鴻教授為第五批國家級名老中醫(yī)藥專家學術經驗傳承工作的指導老師，在血液病科研、教學和臨床方面有40 余年的經驗。周教授首次提出以“補腎為主、痰瘀同治”理論治療慢性再障[2]，取得了良好的臨床效果。本文對周郁鴻教授中藥治療慢性再障的用藥組方進行詳細分析，總結周教授組方用藥種類、配伍特點和新方組合，并歸納其用藥規(guī)律與診療經驗。

1 資料與方法

1.1 資料來源 整理篩選2017 年10 月至2021 年12 月間，周郁鴻教授在浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院血液科門診治療的慢性再障患者84 例，其中男49例，女35 例。處方共219 首。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準 （1）參照《再生障礙性貧血診斷與治療中國指南（2022 版）》[3]中非重型再生障礙性貧血的診斷標準。（2）使用中藥方劑治療。（3）醫(yī)案記錄完整：具備主訴、病史、癥狀體征、證候、診斷、治則治法、處方信息等完整內容。

1.2.2 排除標準 （1）診斷不明確的醫(yī)案。（2）其他骨髓衰竭性疾病。

1.3 中藥名稱規(guī)范 以2020 年版《中國藥典》[4]為參照標準，對納入處方中的全部藥物名稱進行規(guī)范，如“鹽杜仲”改為“杜仲”，“炒谷芽”改為“谷芽”，“吐絲子”改為“菟絲子”，“制黃精”改為“黃精”等。

1.4 數據錄入 收集并整理符合條件的共219 首中藥治療慢性再障處方，由專人錄入中國中醫(yī)科學院中藥研究所提供的中醫(yī)傳承輔助平臺V3.0 軟件中。為確保數據的準確性和真實性，在錄入完成后進行雙人核對。

1.5 數據分析 通過中醫(yī)傳承計算平臺V3.0 中的“統(tǒng)計分析”模塊，對中藥的四氣、五味、歸經、功效等情況進行分析，在“方劑分析”模塊，對數據進行頻次統(tǒng)計、關聯規(guī)則、聚類分析，并進行網絡展示，再結合周教授治療慢性再障的臨床經驗，進行歸納總結。

2 結 果

2.1 藥物頻次 對錄入的219 首方劑進行頻次分析，共得到195 味藥物，按照從高到低的頻次排序，篩選出頻次≥40 的藥物，共29 種，具體藥物及分類見表1。按功效分析，其中補虛藥的比重最多，共出現1850次，其次是止血類藥物、利水滲濕類藥物，見圖1。

2.2 藥物歸經 對統(tǒng)計出的195 味中藥進行歸經分析，并按使用的頻次進行排序，結果提示這些中藥主要歸經為脾經（2060 次），其次是肝經（1835 次）和肺經（1552 次），腎經為1317 次，心經為1059 次，具體分布見圖2。

2.3 藥物性味 通過對這195 味中藥進行性味歸經統(tǒng)計，各藥物性味、歸經圖分析顯示，各藥物性味、歸經圖分析顯示，藥性以溫性藥（n=1395 次）最多，其次是平性（n=1219 次）、寒性（n=933 次）、涼性、熱性；藥味以甘味（n=2743 次）最多，其次為苦味（n=1570次）；見圖3～4。

2.4 藥物關聯分析 考慮方中健脾補氣藥物過多，對分析結果有干擾，周教授建議剔除藥物組合中出現最多的健脾補氣中藥，分別是茯苓、黃芪、白術。我們重新整理了數據庫，在規(guī)則分析模塊中，取支持度為60，置信度為0.8，提取出核心藥組合共33 條數據，包含15 味中藥，其中2 味藥組合有27 對，3 味藥組合有6 對（見表2）。將所得結果的藥物組合進行藥物關聯規(guī)則分析，共得到10 項關聯規(guī)則（見表3）。設置置信度0.8，設置支持度分別為50、60、70，逐漸顯示出核心藥物組合。在“網絡拓撲”單元中，分析得出所涉及核心藥物為菟絲子、黨參、當歸、陳皮、麥冬，網絡化展示結果見圖5。

表1 周郁鴻治療慢性再生障礙性貧血藥物頻次表（頻次≥40）

圖1 周郁鴻治療慢性再生障礙性貧血中藥功效統(tǒng)計圖

圖2 周郁鴻治療慢性再生障礙性貧血中藥歸經統(tǒng)計雷達圖

圖3 周郁鴻治療慢性再生障礙性貧血中藥四氣統(tǒng)計雷達圖

圖4 周郁鴻治療慢性再生障礙性貧血中藥五味統(tǒng)計雷達圖

2.5 藥物聚類分析 基于k-means 聚類算法與回歸模型對藥物進行聚類分析，設置聚類個數為4 個，得到6 味藥的核心聚類組合為4 個，結果見表4。方劑聚類分析k-means 算法+聚類圖及k-means 算法+回歸模擬圖如圖6、圖7 所示。

3 討 論

3.1 周教授治療慢性再障的用藥規(guī)律特點 周教授治療慢性再障的藥物功效及四氣、五味統(tǒng)計中，使用最多的是補益藥，其次是止血類藥物、利水滲濕類藥物。體現了周教授對于該病以補益脾腎為總體治療大法，佐以固脫止血或者涼血止血，并且適當配伍利水滲濕藥以防痰瘀之變的組方原則。四氣分析中，頻次最高的是溫性藥物，其次是平性、寒性藥物。在臨床診療和用藥時，需顧及患者自身體質不一，不可過用燥烈峻猛之藥，因此用藥多寒溫相佐，使湯藥整體藥性平和，不過于戧伐正氣，又有去性存用之效。五味分析中，使用頻次最高的是甘味藥物，《景岳全書》中“甘能生血，甘能養(yǎng)營”，可見甘苦、甘溫類的補益藥有助于生血。

表2 周郁鴻治療慢性再生障礙性貧血藥物組合分析（頻次≥60）

表3 周郁鴻治療慢性再生障礙性貧血用藥關聯規(guī)則分析（支持度60，置信度≥0.8）

表4 周郁鴻治療慢性再生障礙性貧血中藥核心聚類組合

圖5 周郁鴻治療慢性再生障礙性貧血中藥網絡拓撲圖

圖6 周郁鴻治療慢性再生障礙性貧血方劑聚類分析圖（kmeans 算法+聚類）

圖7 周郁鴻治療慢性再生障礙性貧血方劑聚類分析圖（kmeans 算法+回歸模擬）

從歸經看，頻次最高的是脾經，其次依次為肝、肺、腎經。慢性再障患者表現為氣血陰陽虧虛之狀，多以脾腎虧虛為主要病機。根據周教授經驗，單純補腎法治療再障效果不如補腎益氣法[5]。《理虛元鑒》云：“治虛有三本，肺脾腎是也。”《血證論·吐血》云：“血虛之證……先以補肺胃為要。”慢性再障病程長，施以健脾之法，補后天以濡養(yǎng)先天，既可使氣血生化有源，又能防止長期服藥損傷脾胃。同時，周教授認為慢性再障患者長期服用免疫抑制劑，免疫功能低下，肺主衛(wèi)外宣發(fā)，肺衛(wèi)不固，易致外邪侵入，入里化熱，血熱妄行，故常合并發(fā)熱、出血等癥，應提早預防。這也是臨床上疾病加重或反復的主要誘發(fā)因素。故周教授在治療慢性再障除了運用補腎健脾疏肝之法外，善加用肺經藥，如麥冬滋陰；桑皮、地骨皮瀉肺經氣分之熱；黃芩、梔子瀉肺經血分之熱，以期達到既病防變的效果。

從藥物頻次分析結果看，我們剔除茯苓、黃芪、白術后，再次進行藥物頻次分析，發(fā)現前五位是菟絲子、當歸、黨參、陳皮、麥冬。菟絲子，味辛、甘，性平。在《藥性論》中提到可“添精益髓，去腰疼膝冷”。在《日華子本草》中云可“補五勞七傷”。再障病位在髓，病性為勞，周教授臨證時善用菟絲子以益髓補勞，并且有現代研究認為，菟絲子具有促進粒系細胞和紅系祖細胞增殖的作用[6]。當歸具有補血活血、調經止痛之功效，《本草正》載：“當歸，其味甘而重，故專能補血，其氣輕而辛，故又能行血……誠血中之氣藥，亦血中之圣藥也。”周教授臨證中善用當歸以達到補而不滯、祛瘀生新的目的，而黨參味甘性平，長于益氣養(yǎng)血、健脾運而不燥，與當歸共奏氣血并補之功。陳皮辛開苦降性溫，長于理氣健脾、燥濕化痰，與一派補氣補血藥配伍，緩解其滋膩之性的同時，更能健運脾胃，宣通血分而不致瘀著。麥冬在《景岳全書》詮釋其用為“上行心肺，補上焦之津液，清胸膈之渴煩，解火炎之嘔吐，退血燥之虛熱，益精滋陰，澤肌潤結。”其性甘平滋潤，強陰益精的同時還能清瀉虛熱邪火，不僅達到了“閉門而不留寇”之效，還能與陳皮等溫熱藥物相配，緩和其耗陰之性。

周教授擅長使用溫性和平性藥物，側重于補虛藥。臨證中，慢性再障患者以腎陽虛型最為常見，其次是腎陰虛型。盡管補腎藥物對氣血有益，但過多使用溫性藥物可能導致火熱傷津和痰瘀之證。并且治療再障時，常用的藥物環(huán)孢素會引起牙齦增生和食欲下降的副反應。因此，治療慢性再障患者更適合使用健脾化濕類藥物，調節(jié)脾胃升降，同時發(fā)揮補腎功效。然而，燥脾濕和健脾運類藥通常具有芳香燥烈特點，過量使用會耗傷胃陰和脾津。因此，在選擇健脾藥物時更傾向于淡滲利濕類藥物。

3.2 周郁鴻教授的學術思想探討 基于關聯規(guī)則對處方進行分析，周教授治療慢性再障常用的藥對有菟絲子-當歸、菟絲子-黨參、黨參-陳皮、菟絲子-陳皮、菟絲子-補骨脂、陳皮-防風、當歸-麥芽等，從功效上分析，屬于補脾益腎、益氣生血、理氣健脾藥的排列組合，與再障腎虛為本，脾虛、肝郁、痰瘀的病理基礎相吻合。脾腎充養(yǎng)則生血有源，加入補氣行氣活血之品則使氣旺血生、血運條達，進而滋養(yǎng)周身。此外，亦有補氣藥與理氣藥結合的藥對，周教授在運用補氣藥時，習慣佐以少量陳皮行氣，因補則氣滯，反佐行氣可防止此弊。

從中藥網絡拓撲圖可以看出，周教授治療慢性再障的核心藥物包括菟絲子、當歸、陳皮、黨參和巴戟天。圍繞這些藥物進行加減可以得到周教授治療慢性再障的四個核心組方，分別對應腎陰虛、腎陰陽兩虛、腎陽虛和脾腎氣虛四種證型。其中，菟絲子出現在所有核心組方中。《神農本草經》載菟絲子“主續(xù)絕傷，補不足，益氣力肥健”。菟絲子具有溫而不燥、補而不滯的特點。周教授大量使用菟絲子來溫補腎陽，兼顧陰陽的補益作用，以“陰中求陽”，同時補肝腎，促進精血的產生，成為治療再障的基礎藥物之一。

四個核心組方中，使用頻次最高的是核心組合1“黨參，菟絲子，麥冬，陳皮，當歸，玉竹”，該組合長于氣陰雙補，輔以理氣、燥濕化痰、活血化瘀之法，從中可以看出周教授臨證在補養(yǎng)先后天氣血時注重平補，慎用厚味滋膩礙味之品，并進一步防治痰瘀之變的組方思路，適用于治療慢性再障腎陰虛合并脾氣虛者。核心組合2“菟絲子，當歸，熟地黃，山藥，巴戟天，陳皮”，該組合長于陰陽雙補，可以看作取鎖陽固精丸[4]1730中巴戟天、菟絲子、熟地黃、山藥四味藥，巴戟天、菟絲子可補腎壯陽，溫固下元；熟地、山藥補腎滋陰；配以陳皮健脾理氣，當歸補血活血，可用于治療慢性再障腎陰陽兩虛者。核心組合3“菟絲子，當歸，太子參，茜草，巴戟天，酸棗仁”，該組合將組合2中滋陰填髓之熟地換成更注重補氣之太子參，加用酸棗仁養(yǎng)血和血，茜草涼血止血，可用于慢性再障腎陽虛合并脾氣虛，血無所主的患者。核心組合4“麥芽，黨參，陳皮，菟絲子，厚樸，當歸”。菟絲子、黨參補益脾腎，當歸補血活血，麥芽消食健胃、疏肝解郁，陳皮、厚樸注重燥濕化痰，與再障腎虛為本，脾虛、肝郁、痰瘀的病理基礎相吻合，更偏于再障脾腎氣虛，兼中焦氣機運化失常，痰濁內生的患者。

結果顯示，周教授治療慢性再障除了注重滋腎填精的同時，更是以健脾益氣貫穿始終，并輔以活血止血之法，標本兼治。這與周教授先前提出的“補腎為主、痰瘀同治”的觀點相符，主張化痰健脾藥與活血祛瘀藥同用[7]。周教授在治療慢性再障方面的經驗可為中醫(yī)治療再障提供參考。

3.3 關于中醫(yī)傳承計算平臺V3.0 的應用與思考中醫(yī)傳承計算平臺提供了便捷的數據分析模式，可以總結名醫(yī)處方經驗和用藥規(guī)律，驗證名醫(yī)的學術思想。然而，在使用過程中我們發(fā)現該平臺存在改進的空間。其一是在中藥方中若存在較多相同類型的中藥時，例如本次研究中的茯苓、黃芪和白術，重復類型的藥物可能對最終的數據分析結果產生影響。為了解決這個問題，我們采取以下措施：在使用平臺進行數據分析后，結合中醫(yī)師的用藥習慣和思想，并對名中醫(yī)進行訪談，將軟件生成的結果與名中醫(yī)的思想進行對比。如果存在不一致，應根據名中醫(yī)的思想進行修改和討論，必要時手動刪除這類藥物并重新進行數據分析，同時分析差異原因，并在今后的課題研究方向中進行相應修改。