水蛭和黃連隨證施量策略在糖尿病腎病治療中的運(yùn)用

高 晴，姬航宇，連鳳梅*

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053）

糖尿病腎病（diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病微血管并發(fā)癥之一，常合并其他微血管并發(fā)癥[1]。水蛭是治療DKD 降蛋白尿的常用藥物，有降低尿蛋白和血肌酐的作用[2]。《中華人民共和國藥典（2015版）》（以下簡稱《藥典》）規(guī)定其用量是1～3 g。黃連苦、寒，清熱燥濕，瀉火解毒，《藥典》規(guī)定用量2 ～5 g。水蛭和黃連治療DKD 的應(yīng)用要遵循隨證施量策略，可將尿微量白蛋白肌酐比值（urinary albumin to creatinine ratio，ACR）和空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）分別作為調(diào)整水蛭和黃連用量的指征，根據(jù)其變化，動(dòng)態(tài)調(diào)整用量，收效較好。現(xiàn)將醫(yī)案1 則介紹如下。

1 典型病例

患者，男，1968 年出生，主因“2 型糖尿病合并糖尿病腎臟疾病Ⅲ期”于2017 年起就診。現(xiàn)病史：2015 年患者體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)血糖升高，無“三多一少”及其他不適癥狀，遂至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院內(nèi)分泌科就診，確診2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM），開始口服降糖藥物治療（具體不詳）。后因工作勞累、飲食不節(jié)出現(xiàn)血糖波動(dòng)，2016 年體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)尿微量白蛋白升高，診斷糖尿病腎臟疾病Ⅲ期，2017年初遂來就診。

首診：2017 年2 月8 日，患者訴身體無明顯不適，無“三多一少”癥狀，小便時(shí)有泡沫，大便不暢，質(zhì)黏，1 至2 日1 行。舌淡胖，苔白膩根微黃，脈沉滑，舌下靜脈增粗。輔助檢查：FBG 9 mmol/L，HbA1c 6.0%，ACR 40.25 mg/g。西醫(yī)診斷：2 型糖尿病，合并糖尿病腎臟疾病Ⅲ期。中醫(yī)診斷為消渴類病，證屬脾虛痰濕、氣滯血瘀，治以健脾化痰濕，理氣活血通絡(luò)。方藥組成：生黃芪30 g，黨參10 g，炒白術(shù)30 g，茯苓30 g，法半夏9 g，陳皮9 g，厚樸15 g，枳實(shí)9 g，澤瀉9 g，黃連30 g，干姜9 g，知母30 g，天花粉30 g，山藥30 g，桑螵蛸15 g，桑枝30 g，制水蛭15 g，地龍9 g，醋莪術(shù)10 g，川芎12 g，丹參9 g。14 劑，水煎服，每日1 劑，早晚分服。

2018年1月26日就診，患者近期勞累及飲食不節(jié)，輔助檢查FBG 11.5 mmol/L，HbA1c 8.5%，ACR 80.38 mg/g。無明顯“三多一少”癥狀，時(shí)腹脹大便黏。舌淡胖，苔微黃膩，脈沉滑，舌下靜脈增粗。辨證仍為脾虛氣滯血瘀，治以健脾理氣、活血化瘀，方藥組成：黨參30 g，黃芪15 g，麩炒白術(shù)15 g，陳皮30 g，香附9 g，炒山楂30 g，生山楂30 g，炒麥芽30 g，麩炒神曲30 g，麩炒枳實(shí)15 g，黃連15 g，干姜12 g，知母60 g，天花粉30 g，制水蛭15 g，丹參15 g，酒黃精15 g。14 劑，水煎服，每日1 劑，早晚分服。

2021 年5 月13 日就診，患者近期飲酒，查FBG 8.3 mmol/L，HbA1c 6.5%，ACR 66.42 mg/g。無明顯“三多一少”癥狀，二便調(diào)，眠淺多夢(mèng)，舌質(zhì)淡胖苔薄白，脈尚可。患者于2021 年發(fā)現(xiàn)甲狀腺惡性腫瘤，行手術(shù)切除。辨證為脾虛痰濕，氣滯血瘀，治以健脾化痰濕，理氣活血化瘀，方藥組成：黨參30 g，麩炒白術(shù)30 g，茯苓15 g，半夏9 g，陳皮9 g，山藥15 g，酒黃精15 g，神曲30 g，凈山楂30 g，黃連15 g，知母30 g，天花粉30 g，制水蛭9 g，莪術(shù)15 g，蜈蚣3 g，白花蛇舌草30 g，半枝蓮15 g，炒酸棗仁15 g。14 劑，水煎服，每日1 劑，早晚分服。

末次就診：2023 年7 月19 日，患者訴無明顯“三多一少”癥狀，情緒急躁，納可，大便調(diào)，每日1 次，小便可，睡眠一般，入睡難。舌質(zhì)暗紅，邊齒痕，苔黃微膩，舌下靜脈增粗，脈沉弦略滑。輔助檢查：近期血糖、血壓、ACR 控制穩(wěn)定。據(jù)癥舌脈，證屬脾虛痰濕夾瘀，治以健脾化痰濕，活血化瘀。方藥組成：黨參30 g，麩炒白術(shù)30 g，茯苓15 g，姜半夏9 g，陳皮9 g，神曲30 g，凈山楂30 g，山藥15 g，黃連15 g，天花粉30 g，知母30 g，酒黃精15 g，當(dāng)歸9 g，莪術(shù)15 g，制水蛭9 g，蜈蚣3 g，白花蛇舌草30 g，半枝蓮15 g，炒酸棗仁15 g。14 劑，水煎服，每日1 劑，早晚分服。

按：初診時(shí)，患者因血糖升高伴見蛋白尿就診，無特殊不適癥狀，若治療時(shí)以臨床癥狀為主辨證，會(huì)出現(xiàn)“無癥可辨”的情況；若僅以舌脈為依據(jù)，又難以切合治療糖尿病需要降糖、改善蛋白尿等異常指標(biāo)的臨床需求。因此應(yīng)以尿蛋白和血糖為指征，選擇有針對(duì)性的藥物進(jìn)行治療。

該患者就診近7 年，共37 次，就診前空腹血糖9 ～15 mmol/L，HbA1c 6.0%～9.0%，ACR 30 ～60 mg/g，Cr 40 ～50 μmoI/L。末次就診時(shí)各項(xiàng)指標(biāo)控制穩(wěn)定。期間ACR 和血糖波動(dòng)，常因患者勞累或飲食不節(jié)升高，治療后指標(biāo)可逐漸恢復(fù)正常。患者7 年來未增加口服降糖藥和降壓藥用量和種類，血糖、血壓控制良好，ACR 無明顯升高，DKD 無顯著進(jìn)展，未發(fā)現(xiàn)其他糖尿病并發(fā)癥，療效確切，且未出現(xiàn)與長期服用中藥相關(guān)的不良事件，安全性好。37 個(gè)診次中30個(gè)診次（81.1%）記錄保存較完整，包括了就診前1 周內(nèi)ACR的數(shù)值和完整的處方。30個(gè)診次均用了制水蛭。共使用3 種劑量：6 g、9 g、15 g，其中9 g 最常用（53.33%）。首診時(shí)ACR 為40.25 mg/g，為盡快控制病情，水蛭用量為15 g，用藥后ACR得到控制，故減量；2018 年1 月26 日和2021 年5 月13 日患者ACR 均高于60 mg/g，此時(shí)均重用水蛭，最大量為15 g，治療后ACR 逐漸降低，＜30 mg/g，故將制水蛭用量減少并維持在6 ～9 g（圖1）。7 年的治療中，ACR 的最小值是9 mg/g，最大值是80.38 mg/g，中位數(shù)是22.70 mg/g。ACR ≥60 mg/g 時(shí)，用制水蛭15 g，ACR 30 ～60 mg/g，多用制水蛭9 ～15 g，ACR ＜30 mg/g 時(shí)，制水蛭常用9 g（表1）。在上述30 個(gè)診次中，全部應(yīng)用了黃連，共4 種劑量：15 g、20 g、30 g、40 g，以15 g（46.67%）最常用（表2）。7 年中，F(xiàn)BG 最低6.8 mmol/L，最高12.4 mmol/L，大部分控制于7.1 ～8.1 mmol/L。分析可見（圖2），F(xiàn)BG 7.1 以下時(shí)，黃連使用維持劑量15 g，若有上升趨勢(shì)，可加量，F(xiàn)BG 7.1 ～8.0 mmol/L，黃連加5 g，常用15 ～20 g，若仍控制不佳，可繼續(xù)增量，F(xiàn)BG 8.1 ～10.0 mmol/L 時(shí)，黃連常用30 g，F(xiàn)BG ≥10 mmol/L，黃連還可繼續(xù)加量至40 g。但為保證用藥安全，血糖降低后，須及時(shí)減少黃連用量。

圖1 ACR 和制水蛭用量的動(dòng)態(tài)變化

圖2 FBG 和黃連用量的動(dòng)態(tài)變化

表1 制水蛭用量和使用頻次與ACR 的關(guān)系 次

表2 黃連用量使用頻次與FBG 的關(guān)系 次

縱觀治療全程，應(yīng)用水蛭和黃連治療DKD，體現(xiàn)了“病重藥重、病輕藥輕”“不效加量”（增加劑量），“中病即減”和“效不更方”（維持劑量）的隨證施量策略。

2 討論

糖尿病是慢性病，其治療是一個(gè)長期復(fù)雜的過程，如何保證長期中藥治療的有效性和安全性，除了辨證用藥準(zhǔn)確外，使用隨證施量策略對(duì)方藥用量進(jìn)行精準(zhǔn)調(diào)控也是關(guān)鍵之一。隨證施量策略是醫(yī)生在治療疾病過程中根據(jù)患者的病情變化選擇最佳用量方案，最終達(dá)到在安全前提下獲取最大臨床療效的一系列方案。隨證的“證”包括臨床癥狀、體征、客觀檢查檢驗(yàn)指標(biāo)等。

水蛭常在糖尿病及其大血管、微血管并發(fā)癥絡(luò)瘀、絡(luò)閉階段使用，取其破血逐瘀之意[3]。ACR 等腎功能相關(guān)指標(biāo)是水蛭治療DKD 時(shí)調(diào)量的指征。什么時(shí)間調(diào)整劑量以及調(diào)整多少劑量要?jiǎng)討B(tài)監(jiān)測(cè)腎功能的變化，以ACR 為例，如果連續(xù)＜30 mg/g，水蛭可用維持量，常用水蛭6 ～9 g，如果ACR 30 ～60 mg/g，用水蛭9 ～15 g，ACR 持續(xù)升高，＞60 mg/g 水蛭可用至15 g，若仍控制不佳，可加用大黃。

黃連有良好的降糖功效[4-5]。黃連控制血糖的用量范圍多為15 ～45 g，以15 ～30 g 常用[6]。黃連不僅能降糖，其多個(gè)活性成分還能通過多靶點(diǎn)與通路發(fā)揮治療DKD 的作用[7]。用黃連降糖，調(diào)量的指征是FBG，F(xiàn)BG 持續(xù)＞6 mmol/L 可用黃連降糖，對(duì)應(yīng)的維持劑量是15 g；FBG 每升高1 mmol/L，黃連可增加5 g，如果仍控制不佳，可繼續(xù)加量。空腹血糖如果＞10 mmol/L，黃連可用40 g。血糖下降后，及時(shí)減量。

3 小結(jié)

DKD 早中期的患者可能沒有明顯的臨床癥狀，但會(huì)出現(xiàn)指標(biāo)異常，如蛋白尿，ACR 升高等，因此在準(zhǔn)確把握疾病狀態(tài)基礎(chǔ)上，配合針對(duì)降糖和降蛋白尿、保護(hù)腎功能的靶藥，往往能獲得較好的療效。對(duì)于靶藥的劑量，應(yīng)結(jié)合隨證施量的策略，找準(zhǔn)變量的時(shí)機(jī)，控制好藥物用量的范圍，才能在確保用藥安全的基礎(chǔ)上取得最好的療效。