黃芪續命湯對阿爾茨海默病患者認知功能及NE、DA、ChAT 表達的影響

陶錄嶺，鹿濱麒，袁 艷，袁 磊

（河南省南陽市第二人民醫院，河南 南陽 473000）

阿爾茨海默病（AD）是導致老年人癡呆的常見病因，其為一種發病原因不明的中樞神經退行性病變，以精神行為異常、生活能力受損、失語、認知受損、記憶力下降為主要特征，而隨著患者病情加重，可對患者認知及行為造成嚴重損害，導致患者生活無法自理，直至死亡，其約占所有癡呆病例的60%～75%[1-2]。據相關流行病學研究顯示，我國60 歲以上人群AD 患病率為3.94%[3]，AD 患者數約983 萬，占據全球AD患者1/5[4]。到目前為止，AD 的發病機理尚未明確，故暫無有效治療AD 帶來的神經系統損害的藥物[5]。而在對AD 治療方案的探索中，中醫已有諸多報道，包括針灸、方劑、中藥提取物對患者治療等。目前關于AD 患者的致病機制研究認為，患者除了β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積致病的因素以外，脂質過氧化與腦供血不足同樣可能是AD 患者的潛在致病因素[6]。小續命湯被認為具有良好的抑制脂質過氧化、改善腦部供血的效果，能有效緩解學習記憶障礙、運動協調并調節多種蛋白質表達[7]，可通過糾正脂質紊亂達到一定的對AD 預防效果[8]?；谠摲剿哂械姆絼┧幚碜饔门c療效，筆者根據其基本方并結合自身工作經驗進行改良，首創黃芪續命湯，方劑由黃芪、葛根、麻黃、桂枝、白芍、炙甘草等藥材組成，具有益氣溫陽、祛瘀通絡等功效。旨在以對小續命湯的增補改良，實現其對AD 治療效果的進一步提升，來進一步推進發揮中醫藥對AD 治療防護的潛力?；谝陨显?，本研究以AD 患者為研究對象，對患者進行隨機分組，2 組采用不同治療方式，探究黃芪續命湯對AD 患者的治療效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用非劣性試驗計數資料例數估計公式，規定2 組樣本量相等：N1 = N2 = （Uα + Uβ）2×（1+1/k）×P（1 - P）/（Pe - Pc）2，P =（Pe + k×Pc）/（1+ k），Pe 為研究組的預期總有效率，Pc 為對照組的預期總有效率，由于2 組樣本量相等，則k = 1，Uα、Uβ 為單側標準正態離差界值，N1 為試驗組樣本含量，N2 為對照組樣本含量，根據以往文獻資料知，Uα = 1.6449（α = 0.05），Uβ = 0.8417（β = 0.2），Pe = 0.75，Pc = 0.67，得出樣本量：N1 = N2 = （1.6449 + 0.8417）2×2×0.71（1- 0.71）/0.04 ≈51，為確保剔除脫落病例的補充，樣本量增加20%，即（51+51）×（100% +20%）≈122 例。以隨機數字表法對患者進行分組，每組61 例。研究組患者中的3 例因急癥脫落，3 例中途轉院，最后共有55 例完成，對照組中有4 例轉院，1 例中途退出，1 例因故去世，最終留有55例完成。2 組一般資料比較無統計學意義（P＞0.05）（見表1）。本研究已通過河南省南陽市第二人民醫院醫學倫理委員會審核批準（倫理審查號：2022-LY022-01-K01）。

表1 一般資料比較（± s，n = 55） 例

表1 一般資料比較（± s，n = 55） 例

注：以上一般資料均無統計學意義（均P ＞0.05）

組別 年齡（歲） 性別（男/女） 病程（年） 高血壓 糖尿病 高血脂 文化程度初中及以下 高中 大專及以上研究組 67.45±5.28 29/26 3.11±1.21 22 17 19 31 15 9對照組 67.12±5.63 27/28 2.96±1.15 24 16 17 29 18 8

納排標準。1）西醫診斷標準[9]：符合2011 年公布的NIA-AA 診斷標準[10]，即排除其他可致認知功能障礙和進行性記憶的腦部疾??；無意識障礙，可伴行為、精神異常；呈進行性加重的記憶障礙或其他認知障礙；經如精神狀態檢查量表（MMSE）類神經心理學檢查，證實患者確有認知障礙；認知領域受損超過2 項及以上。2）中醫診斷標準[11-13]：主癥為記憶力衰退，次癥有痰濁阻竅、氣滯血瘀、煩躁妄想等[14]，辨證包括腎脾兩虛，出現腰酸耳鳴、便溏、腹脹、食少；舌診為舌苔黃膩、白膩，舌質青紫、晦暗、黯淡，舌下絡脈粗脹、暗紫、迂 曲；脈診特點為脈澀弱無力、弦滑、脈沉細。3）納入標準：①符合上述對于AD 的西醫診斷標準；②符合上述對于AD 癡呆的中醫診斷標準；③無意識障礙，可完成神經心理學量表檢查；④年齡50 ～80 歲；⑤無先天性語言功能障礙者。⑥患者或家屬均已簽署知情同意書。4）排除標準：①肝臟、腎臟等重大器官功能不全者；②先天性語言功能障礙者；③長期服用抗抑郁、抗精神病者；④體質過敏者；⑤合并惡性腫瘤、血液疾病者；⑥對研究所用藥物過敏者。

1.2 方法 對照組患者多奈哌齊并小續命湯進行治療：口服鹽酸多奈哌齊（國藥準字H20030472，江蘇豪森藥業集團有限公司，規格：每片5 mg），初始計量設置為5 mg/d，7 d 內逐漸上調至10 ～20 mg/d，總計治療15 d，方劑組成：麻黃10 g，防風10 g，人參10 g，黃芩10 g，桂枝10 g，甘草10 g，芍藥10 g，川芎10 g，杏仁10 g，附子10 g，生姜15 g，防己50 g，以上所有藥材購買自河南省南陽市第二人民醫院，先將各藥搗碎，加水2 400 mL 以將麻黃煮至沸騰，移開熱源，待沸水平息后再次開始加熱，如此三沸之后，去沫，加入剩余藥材，繼續煎煮至剩余600 mL 藥液[15]，每次300 mL，每日2 次，連續治療15 d。

研究組患者在多奈哌齊上與對照組相同，另入黃芪續命湯治療，方劑組成：黃芪45 g，葛根30 g，麻黃12 g，桂枝18 g，白芍18 g，炒苦杏仁10 g，炙甘草10 g，當歸12 g，川芎18 g，防風10 g，防己10 g，人參12 g，黃芩12 g，黑順片12 g，雞血藤45 g，丹參30 g，牛膝30 g，桑枝30 g，生姜20 g，大棗20 g，以上所有藥材購買自河南省南陽市第二人民醫院，煎煮前先將各藥搗碎，加水2 400 mL 以將麻黃煮至沸騰，移開熱源，待沸水平息后再次開始加熱，如此三沸之后，去沫，加入剩余藥材，繼續煎煮至剩余600 mL 藥液[15]，每次300 mL，每日2 次，連續治療15 d。

1.3 觀察指標 1） 蒙特利爾認知評價量表（MoCA）評分[16]：整個量表共計有8 個關于認知功能的評估領域，分別是回憶力、命名力、抽象、語言、注意力、視空間和執行、定向力等8 個認知領域，分值越高提示認知功能越好，總分30 分，總分≥26 分的患者可評定為認知功能正常。2）神經精神量表（NPI）[17]：分值越低提示患者癥狀越輕，總分0 ～144 分。3）日常生活能力（ADL）[18]：分值越高提示患者日常生活能力越差，總分0 ～100 分。4） MMSE 評分[19]：分值越低提示患者精神狀態越差，總分0 ～30 分。5）相關血液指標檢測：去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）、乙酰膽堿轉移酶（ChAT）、血清同型半胱胺酸（Hcy）、血清淀粉蛋白前b 位分解酶1 （BACE1）與腦源性神經營養因子（BDNF）等指標將使用上海森雄生物科技公司的出產的各指標對應的試劑盒以酶聯免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）進行檢測，取患者空腹靜脈血2 mL，以3 000 r/min 轉速，離心10 min，離心半徑10 cm 的條件獲得上層血清，將血清放置于-20 ℃環境中保存[20]，并依次根據試劑盒說明書進行檢測。6）臨床療效：根據相關中醫評定標準[21]對患者的生活自理能力、行動、語言、理解能力、識別能力、記憶力、二便、進餐8 個項目進行評價，總分80 分，每項0 ～10 分。以評分＞64 分表示病情基本控制；評分增加＞16 分為顯效；評分增加＞9 分為有效；評分增加＜8 分或評分減少為無效?？傆行?（基本控制+顯效+有效）例數/總例數×100%。

1.4 統計學方法 采用SPSS 27.0軟件進行數據分析，計數資料組采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗；符合正態分布的計量資料用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后采用配對樣本t檢驗，以上均以P＜0.05時認為差異具統計學意義。

2 結果

2.1 2 組臨床療效結果比較 見表2。

表2 2 組臨床療效結果比較（n = 55） 例

2.2 2 組治療前后的MoCA 各項評分比較 見表3。

表3 2 組治療前后MoCA 各項評分比較（± s，n = 55） 分

表3 2 組治療前后MoCA 各項評分比較（± s，n = 55） 分

注：與治療前比較，## P ＜0.01；與對照組比較，△△P ＜0.01

組別 時間 回憶力 命名力 抽象 語言 注意力 視空間和執行 定向力研究組 治療前3.69±0.65 1.28±0.42 1.37±0.29 1.51±0.38 3.72±0.55 3.44±0.59 3.48±0.39治療后4.75±0.64##△△ 1.90±0.61##△△ 2.12±0.45##△△ 2.06±0.64##△△ 4.62±0.93##△△ 4.72±0.81##△△ 4.61±0.48##△△對照組 治療前3.72±0.59 1.25±0.43 1.44±0.25 1.51±0.40 3.68±0.51 3.39±0.61 3.52±0.33治療后4.12±0.58## 1.53±0.50## 1.79±0.34## 1.72±0.47## 4.17±0.52## 4.45±0.73## 4.10±0.45##

2.3 2 組治療前后NPI、ADL、MMSE 評分變化比較 見表4。

表4 2 組治療前后NPI、ADL、MMSE 評分比較（± s，n = 55） 分

表4 2 組治療前后NPI、ADL、MMSE 評分比較（± s，n = 55） 分

注：與治療前比較，## P ＜0.01；與對照組比較，△△P ＜0.01

組別 時間 NPI 評分 ADL 評分 MMSE 評分研究組 治療前 24.51±3.91 40.51±6.62 17.70±1.85治療后 16.14±2.27##△△ 26.14±2.24##△△ 25.84±3.42##△△對照組 治療前 23.62±3.82 40.24±6.37 17.57±1.73治療后 20.68±2.33## 33.30±3.13## 20.89±3.85##

2.4 2 組治療前后NE、DA、ChAT 指標情況 見表5。

表5 2 組治療前后的NE、DA、ChAT 指標比較（± s，n = 55）

表5 2 組治療前后的NE、DA、ChAT 指標比較（± s，n = 55）

注：與治療前比較，## P ＜0.01；與對照組比較，△△P ＜0.01

組別 時間 NE/（ng/L） DA/（ng/L） ChAT/（ng/L）研究組 治療前 84.35±10.15 93.61±13.46 33.08±11.14治療后 133.32±15.34##△△ 142.45±15.84##△△ 49.74±14.34##△△對照組 治療前 85.12±10.36 95.88±13.51 33.79±10.52治療后 119.76±14.44## 117.96±15.08## 41.87±13.47##

2.5 2 組治療前后Hcy、BACE1、BDNF 指標變化比較 見表6。

表6 2 組治療前后的Hcy、BACE1、BDNF 指標比較（± s，n = 55）

表6 2 組治療前后的Hcy、BACE1、BDNF 指標比較（± s，n = 55）

注：與治療前比較，## P ＜0.01；與對照組比較，△△P ＜0.01

組別 時間 Hcy/（mmol/L） BACE1/（ng/L） BDNF/（ng/mL）研究組 治療前 29.15±7.27 173.69±44.82 7.65±1.52治療后 15.85±4.49##△△ 108.75±23.53##△△ 15.34±2.26##△△對照組 治療前 28.94±7.32 180.73±45.64 7.92±1.42治療后 23.53±5.65## 133.59±27.91## 11.12±1.89##

2.6 患者不良反應狀況 2 組患者均無不良反應或不良反應輕微，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

從中醫的觀點看，AD 屬“癡呆”的范疇，由腎精不足所致，痰濁淤血是其重要致病因素，適當選擇活血化瘀藥材可較好改善病情[22]。

目前，小續命湯是中藥治療腦血管神經系統疾病使用較多的方劑類型，對腦梗死、高血壓等具有良好療效，該方劑被認為具有良好的腦部供血改善、脂質過氧化抑制功效。基于小續命湯及藥理作用并結合筆者自身工作經驗，首創黃芪續命湯，方劑組成：黃芪、葛根、麻黃、桂枝、白芍、炒苦杏仁、炙甘草、當歸、川芎、防風、防己、人參、黃芩、黑順片、雞血藤、丹參、牛膝、桑枝、生姜、大棗。方中黃芪補益元氣，氣旺則血行，葛根清利頭目，升舉陽氣，杏仁宣通肺氣，宣發氣機，桂枝溫通血脈，當歸通絡養血，川芎活血祛瘀，上行頭目，生姜溫中散寒，合防風祛風，長于開表泄閉，祛邪外出，再合防己通調水道，有疏散風邪出表，調理臟腑功能，流通氣血津液的作用，黨參、黑順片同用，即參附湯，黨參大補元氣，附子溫經散寒，二味益氣溫陽，可使陽氣旺盛，諸藥皆溫而用一味苦寒的黃芩，制諸藥之溫熱，用之反佐。丹參、雞血藤活血化瘀，牛膝、桑枝強筋通絡，大棗、炙甘草補益中焦，生化有源，并調和諸藥。以上諸藥，共奏益氣溫陽、祛瘀通絡之功。

為在課題中更好的評估黃芪續命湯效果，基于AD 在思維方面的特殊性質，設置了MoCA、NPI、ADL、MMSE 等認知篩選工具，其中MoCA 評分作為一種有效的語言認知評估系統，具較高的靈敏度與特異度，在AD 會對患者思維邏輯能力造成巨大傷害前提下，可有效評估患者認知障礙程度[23]；再加上與精神癥狀嚴重程度的NPI 評分、與生活自理能力掛鉤的ADL 評分及評估患者認知功能的MMSE 評分[24]，便可在治療前后對AD 患者的思維能力進行有效評估。生理環境方面，NE、DA 均為兒茶酚胺屬的神經遞質，可調節機體記憶功能與學習能力，NE 經由軸突調控大腦皮質的興奮程度，進而影響機體的運動、情緒和認知功能[25]。DA則可幫助NE一同調節機體的興奮狀態，其能增加腦部血流供應、改善腦部神經元、抑制脂質過氧化、減少氧化應激損傷[26]；AD 的臨床癥狀與機體乙酰膽堿的含量減少程度具有密切聯系，而ChAT則是合成乙酰膽堿的關鍵作用酶，既往有關研究顯示，單胺類神經遞質和膽堿能神經遞質的含量下降可直接造成老年性癡呆的發生[27]；Hcy 是機體內含硫氨基酸代謝時的一個重要的中間產物，其值升高可能觸發Ab的相關神經元毒性機制，誘導神經纖維出現纏結，造成神經細胞損傷，影響神經細胞的正常傳導，進而導致機體發生AD[28]；BACE1 是淀粉樣代謝途徑中的一種調節酶，其值上升可加速腦部受損進程，既往有研究顯示，與正常人群相比，AD 患者血清中的BACE1含量更高[29]；BDNF則是一種神經損傷修復的標志物，是腦內神經營養因子，其值升高可促進機體神經細胞修復，保護神經元[30]。故通過統計分析治療前后患者血液中NE、DA、ChAT、Hcy、BACE1 與BDNF 水平則可一定程度上對AD 病情進行評估。待治療完成后，分別統計觀察組與對照組的治療總有效率并進行對比，以比較其臨床療效。

最終試驗結果顯示，研究組患者經治療后的MoCA 評分、NPI、ADL、MMSE 評分在得到好轉的同時（均P＜0.01）與對照組相比明顯更優（均P＜0.01），提示在聯合多奈哌齊治療AD 患者的情況下，黃芪宿命湯比起傳統小續命湯更能改善患者認知功能、精神狀況、生活能力、智能水平，提高患者治療效果；在NE、DA、ChAT、Hcy、BACE1 與BDNF 等指標水平上也得到優化（均P＜0.01），且明顯優于對照組（均P＜0.01），取得了更好的臨床療效（P＜0.05），揭示黃芪續命湯對患者神經功能有一定恢復效果的同時可一定程度上回復患者的抗氧化能力，清除自由基，提升BDNF 水平，降低BACE1 蛋白水平，進而促進神經細胞修復。以上效果為試驗中獲得數據揭示，但截止目前仍缺乏對其深層機理的了解，仍需進一步研究。

綜上所述，該試驗表明黃芪續命湯配合多奈哌齊治療AD 較小續命湯配合多奈哌齊治療具有更為良好的治療效果，能進一步改善患者的認知功能與思維能力，且不良反應輕微，值得進一步研究。