終末期腎臟病患者鈣化防御發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展

張莉 馬雷雷 竇一田

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,天津 300000)

鈣化防御是一種較為罕見(jiàn)且致死率較高的血管性疾病,主要病理表現(xiàn)為動(dòng)脈血管鈣化,從而引起周圍組織缺血性壞死、皮膚潰瘍難愈及感染等,嚴(yán)重者可導(dǎo)致壞疽,危及患者生命健康〔1〕。1898年,Bryant和White首次描述了鈣化防御與尿毒癥的關(guān)系,但鈣化防御的概念最早是由Selye團(tuán)隊(duì)于1962年提出〔2〕。流行病學(xué)研究顯示,該病好發(fā)于中年人群,平均年齡(48±16)歲,且女性較男性多見(jiàn)(女∶男約為3∶1)〔3〕。導(dǎo)致鈣化防御發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素眾多,主要有透析、肥胖、糖尿病、應(yīng)用華法林、維生素K缺乏、蛋白C或蛋白S缺乏、自身免疫性疾病、長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑等〔4,5〕。據(jù)相關(guān)報(bào)道顯示,鈣化防御患者的預(yù)后較差,1年生存率為45%,5年生存率僅為35%。這可能源于對(duì)鈣化防御的發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)不全,治療手段有限導(dǎo)致的〔6〕。因此,需要臨床醫(yī)生進(jìn)一步研究來(lái)明確鈣化防御的發(fā)病機(jī)制,從而提供新的治療思路及手段以達(dá)到降低死亡率的目的。本文旨在闡明鈣化防御的發(fā)病機(jī)制,提高人們對(duì)該病的認(rèn)識(shí)及重視,探討該病的治療及預(yù)防方案,以期降低該病的臨床危害。

1 發(fā)病機(jī)制

雖然目前鈣化防御的確切機(jī)制仍不十分清楚,但普遍認(rèn)為其不是被動(dòng)的鈣鹽沉積過(guò)程,而是一個(gè)主動(dòng)的、有序調(diào)節(jié)的生物學(xué)過(guò)程。其發(fā)病機(jī)制可能與下列因素有關(guān)。

1.1促進(jìn)鈣化與抑制鈣化因素失衡 當(dāng)下有關(guān)鈣化防御發(fā)病機(jī)制比較公認(rèn)的假說(shuō)是血管鈣化促進(jìn)劑和抑制劑之間的不平衡。鈣化防御主要影響的是小動(dòng)脈(40～600 μm),由于促進(jìn)鈣化和抑制鈣化之間的失衡,引發(fā)活躍的、細(xì)胞介導(dǎo)的病理性成骨過(guò)程〔7〕。基于公認(rèn)的血管鈣化模型的研究結(jié)果認(rèn)為,鈣化防御病變的發(fā)病機(jī)制始于平滑肌細(xì)胞向成骨樣細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)化。平滑肌細(xì)胞在各種促鈣化因素的作用下會(huì)分化為成骨樣細(xì)胞表型,成骨樣細(xì)胞一經(jīng)形成,鈣化促進(jìn)因子沉默核心結(jié)合因子/矮子相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子(Cbfa1/Runx2)及成骨樣表型分子的表達(dá)上調(diào)。同時(shí),Cbfa1/Runx2作為成骨樣細(xì)胞的標(biāo)志性分子,其在血管平滑肌中的表達(dá)上調(diào)往往意味著成骨樣細(xì)胞表型形成,亦標(biāo)志著血管鈣化進(jìn)程的啟動(dòng)。此外,血管鈣化也會(huì)導(dǎo)致抑制鈣化因子的表達(dá)減少,這些抑制因子包括無(wú)機(jī)焦磷酸鹽、基質(zhì)羧基谷氨酸(Gla)蛋白(MGP)、骨橋蛋白(OPN)、胎球蛋白A、Smad6等。

MGP由血管平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞合成,為維生素K依賴性細(xì)胞外基質(zhì)蛋白,羧化的MGP是一種有效的鈣化抑制劑,通過(guò)增加鈣化抑制劑焦磷酸鹽的細(xì)胞外濃度起作用。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,缺乏維生素K羧化的MGP蛋白會(huì)加速小鼠自發(fā)性的動(dòng)脈鈣化〔8〕。皮膚組織和循環(huán)中羧化的MGP相對(duì)減少會(huì)導(dǎo)致人體鈣化〔7〕。羧化的MGP亦能抑制鈣化因子骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP) 2及4的表達(dá),并進(jìn)一步促進(jìn)成骨因子轉(zhuǎn)錄〔8〕。

胎球蛋白-A是一種在肝臟中合成的蛋白質(zhì),作為血管骨化-鈣化的循環(huán)抑制劑,通過(guò)形成鈣蛋白顆粒細(xì)胞將堿性磷酸鈣(BCP)溶解為膠體,直接抑制鈣化〔9〕,并通過(guò)吞噬作用去除BCP沉淀物。因此,胎球蛋白-A是有選擇性地抑制血管骨化-鈣化而非影響骨礦化的鈣化抑制劑。胎球蛋白-A還可以調(diào)節(jié)能量代謝和骨代謝間接影響鈣化。值得一提的是,胎球蛋白-A已被證明可以拮抗轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGFs)和骨形態(tài)發(fā)生蛋白,它們是參與動(dòng)脈粥樣鈣化和肌肉鈣化的有效成骨生長(zhǎng)因子和分化因子。與其他異位鈣化抑制劑相比,胎球蛋白-A作用于所有細(xì)胞外液,不受局部限制。因此,任何降低胎球蛋白-A血清濃度的情況都有可能增加全身鈣化的風(fēng)險(xiǎn)〔10〕。

1.2鈣磷代謝紊亂 鈣磷代謝異常大多發(fā)生在終末期腎臟病(ESRD)透析患者身上。透析患者血清鈣磷水平及鈣磷乘積升高,會(huì)使血管平滑肌細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成骨樣細(xì)胞,產(chǎn)生和沉積羥基磷灰石晶體,引起中層鈣化并內(nèi)膜增生和血管內(nèi)纖維化,甚至動(dòng)脈阻塞引起組織壞死。此外,暴露在高磷環(huán)境中的脂肪細(xì)胞在體外也可以轉(zhuǎn)化血管平滑肌細(xì)胞使其鈣化〔11〕。持續(xù)的低鈣高磷狀態(tài),會(huì)刺激機(jī)體甲狀旁腺組織增生,以產(chǎn)生大量甲狀旁腺激素(PTH),調(diào)整鈣磷的代謝水平,以期緩解低鈣高磷的病理狀態(tài)。但過(guò)量PTH的產(chǎn)生會(huì)導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(SHPT),進(jìn)一步加重鈣磷代謝失衡,人體平滑肌細(xì)胞持續(xù)暴露高磷環(huán)境中,也會(huì)使血管平滑肌細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成骨樣細(xì)胞,促使組織鈣化,進(jìn)一步誘導(dǎo)鈣化防御的出現(xiàn)〔12〕。有研究表明,鈣化防御通常在患者透析幾年后出現(xiàn),在對(duì)1 000多例患有鈣化防御的透析患者進(jìn)行回顧性研究顯示,從開(kāi)始透析到發(fā)生鈣化防御的時(shí)間大概為2年。雖然ESRD并不是鈣化防御的必要條件,但有研究表明,非尿毒癥患者的發(fā)展速度低于ESRD患者〔13〕,并且磷、鈣水平的升高及甲狀旁腺功能失調(diào)也會(huì)增加透析患者鈣化防御的風(fēng)險(xiǎn)。鈣化防御患者開(kāi)始透析時(shí)PTH水平較高。然而,在臨床表現(xiàn)中,大約45%依賴透析的鈣化防御患者PTH水平低于推薦的目標(biāo)范圍〔14〕。這種臨床表現(xiàn)的原因可能為鈣及維生素D補(bǔ)充劑的過(guò)度使用,導(dǎo)致PTH抑制和骨動(dòng)力不良,加劇骨外鈣沉積(血管鈣化)。

1.3維生素K及蛋白C、蛋白S缺乏 維生素K缺乏可導(dǎo)致基質(zhì)Gla蛋白活性降低和血管骨化-鈣化增加,前文已提到該蛋白為微血管鈣化的有效抑制劑〔15〕。華法林的使用可導(dǎo)致ESRD患者缺乏維生素K,其影響維生素K依賴性的基質(zhì)Gla和生長(zhǎng)停滯特異性蛋白(Gas)-6蛋白的羧基化,從而減弱基質(zhì)Gla和Gas-6蛋白的抗凝功能,導(dǎo)致高凝狀態(tài)。高凝風(fēng)險(xiǎn)因素與血栓形成的傾向有關(guān),進(jìn)一步導(dǎo)致血管鈣化。鈣化防御的發(fā)生還與狼瘡抗凝物、蛋白C、蛋白S缺乏和合并血栓形成傾向之間存在顯著關(guān)聯(lián)。狼瘡抗凝劑是通過(guò)誘導(dǎo)維生素K缺乏發(fā)揮其促血栓形成作用;蛋白C和蛋白S是維生素K依賴性血栓抑制因子,其水平降低,血管鈣化的風(fēng)險(xiǎn)增加〔16〕。

1.4其他 過(guò)度使用維生素D類似物、自身免疫性疾病、女性、肥胖、糖尿病、白種人、老年人、長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑也可能是鈣化防御的促發(fā)因素〔6〕。特別關(guān)注的是,鈣化防御通常會(huì)發(fā)生于反復(fù)遭受胰島素注射的皮膚區(qū)域,尤其是腹部和大腿脂肪相對(duì)豐富的部位,且風(fēng)險(xiǎn)隨著每日注射的次數(shù)而增加。該疾病在脂肪組織中表現(xiàn)出更強(qiáng)趨勢(shì)的一種可能解釋是,暴露于高磷酸鹽濃度的脂肪細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞在體外鈣化〔17〕。

2 治 療

鈣化防御作為一種復(fù)雜的微血管病變,是由多種易感因素與血管鈣化相關(guān)的致病因素共同所致,如透析、糖尿病、肥胖、異常磷酸鹽、鈣、PTH及維生素K缺乏等特殊生化環(huán)境。由于鈣化防御發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜多變,其治療亦需多學(xué)科綜合參與,涵蓋皮膚科、腎臟科、創(chuàng)傷或燒傷中心學(xué)科、營(yíng)養(yǎng)和疼痛管理學(xué)科。治療主要目的乃是阻止血管鈣化,防止致死快的膿毒血癥的發(fā)生。一旦診斷為鈣化防御,應(yīng)立即啟動(dòng)多學(xué)科會(huì)診,以制定全面的綜合治療方案〔6〕。

2.1消除風(fēng)險(xiǎn)因素 ESRD患者存在鈣、磷、PTH和維生素D異常,可導(dǎo)致鈣化防御。鈣化防御治療的主要目標(biāo)之一是通過(guò)調(diào)節(jié)這些底物來(lái)控制上述異常過(guò)程。即對(duì)于存在鈣化防御風(fēng)險(xiǎn)的高危人群,首要目標(biāo)為消除危險(xiǎn)因素,調(diào)整鈣磷代謝并避免過(guò)度攝入鈣及維生素D。例如,血液透析患者可增加透析次數(shù)(每周4～5次)以清除患者體內(nèi)磷酸鹽的含量,還應(yīng)避免食用含磷高的食物及可口服磷酸鹽結(jié)合劑以減少膳食磷酸鹽的吸收〔18〕。碳酸鈣或醋酸鈣是一種含鈣的磷結(jié)合劑,可用于改善透析患者的高磷血癥,但存在增加鈣負(fù)荷加速血管鈣化的風(fēng)險(xiǎn),現(xiàn)臨床上已少用。碳酸司維拉姆與碳酸鑭均是不含鈣的磷結(jié)合劑,皆可在不增加鈣負(fù)荷的基礎(chǔ)上降低血磷水平,減少患者血管鈣化的風(fēng)險(xiǎn),可用于控制慢性腎臟病患者體內(nèi)的磷酸鹽水平〔19,20〕。鈣化防御患者甲狀旁腺激素的最佳維持水平尚不明了,但毋庸置疑應(yīng)該避免極端值。有研究報(bào)道稱,當(dāng)PTH水平超過(guò)600 pg/ml時(shí),透析患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著增加〔21〕。在一項(xiàng)涉及3 500多例血液透析患者的隨機(jī)試驗(yàn)中,服用西那卡塞可將甲狀旁腺素從690 pg/ml降至300 pg/ml左右〔22〕。西那卡塞作用靶點(diǎn)位于甲狀旁腺主細(xì)胞上的鈣敏感受體(CaSR),作用是降低血清PTH水平并防止骨質(zhì)破壞〔23〕。其可用于患有慢性腎臟病(CKD)并伴有腎性骨病營(yíng)養(yǎng)不良的兒科人群,與其他鈣化防御療法聯(lián)合使用時(shí),可提高療效。除藥物控制PTH的升高,手術(shù)切除甲狀旁腺或腎移植也可。由于鈣化防御在很大程度上是由繼發(fā)于腎功能不全礦物質(zhì)失衡發(fā)展而來(lái)的,因此假設(shè)通過(guò)腎移植糾正這些失衡可能使這些礦物質(zhì)恢復(fù)到正常水平,并在理論上抑制鈣化防御的進(jìn)展〔24〕。部分鈣化防御患者的高凝狀態(tài)與血管鈣化之間存在交互作用。盡管部分患者可能受益于抗凝治療,但并不推薦在所有鈣化防御患者進(jìn)行全面抗凝。對(duì)于部分需要抗凝的鈣化防御患者建議服用直接抗凝劑(阿哌沙班、利伐沙班)替代華法林,減少出血風(fēng)險(xiǎn)〔25〕。除使用直接抗凝劑外,某些輔助藥物也是鈣化防御伴高凝狀態(tài)的有效治療,例如己酮可可堿,作為二甲基黃嘌呤類衍生物,可降低血液黏稠度、抑制紅細(xì)胞及血小板聚集,從而減少血栓形成并阻止鈣化〔26〕;此外,每日小劑量輸注組織型纖溶酶原激活劑,亦可溶解血栓并阻止鈣化〔27〕。

2.3傷口護(hù)理 鈣化防御患者傷口遷延難愈,故均存在較大的感染風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于存在傷口的鈣化防御患者,傷口護(hù)理理應(yīng)是所有治療的基石,其主要目標(biāo)是清除滲出物和壞死組織,幫助傷口愈合及預(yù)防感染。在沒(méi)有活動(dòng)性出血的情況下,對(duì)壞死組織進(jìn)行溫和的清創(chuàng),以實(shí)現(xiàn)適當(dāng)?shù)膫谟?。手術(shù)清創(chuàng)一直是存在爭(zhēng)議的話題,但鈣化防御患者的主要死亡原因是膿毒血癥,故而感染傷口的病變需要外科介入?；仡櫺匝芯勘砻?接受手術(shù)清創(chuàng)的患者存活率有所提高〔6,31〕。其他治療方案包括蛆清創(chuàng)、化學(xué)清創(chuàng)(膠原酶、醫(yī)用蜂蜜產(chǎn)品)、負(fù)壓傷口治療、高壓氧療法和植皮等〔32～34〕。此外,導(dǎo)致鈣化防御患者傷口愈合速度減慢的另一個(gè)原因?yàn)樵擃惢颊咄ǔ０橛袪I(yíng)養(yǎng)不良。因此,建議對(duì)所有鈣化防御患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)進(jìn)行調(diào)查,并提供相關(guān)建議,如果患者口服不能滿足營(yíng)養(yǎng)需求,應(yīng)考慮腸內(nèi)或腸外營(yíng)養(yǎng)〔35〕。

2.4藥物治療 硫代硫酸鈉(STS)已經(jīng)成為治療鈣化防御的主要治療方法之一,其作用機(jī)制尚不完全清楚。作為一種抗氧化藥物,通過(guò)提供電子來(lái)修復(fù)受損的活性氧(ROS)。體外研究表明,STS具有抑制脂肪細(xì)胞鈣化,并且具有阻斷脂肪細(xì)胞誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞鈣化的能力〔36〕。雖然STS沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的劑量,但在大多數(shù)病例中,用藥常規(guī)是在血液透析之后,靜脈注射,每周3次,5～25 g不等〔37〕。STS治療的總時(shí)間通常為6個(gè)月,與常規(guī)治療的病死率相比,使用STS治療的患者病死率明顯下降〔38〕。一項(xiàng)探究STS治療鈣性尿毒癥性小動(dòng)脈病(CUA)臨床療效的研究報(bào)道稱,172例患者26.4%的患者癥狀完全緩解,47.2%的患者部分緩解,總體有效率73.6%〔39〕。另一項(xiàng)針對(duì)透析患者的研究表示,在27例患者中,52%完全緩解,19%部分緩解〔40〕。該藥常見(jiàn)的副作用有一過(guò)性低鈣血癥、高鈉血癥、QT延長(zhǎng)、陰離子間隙代謝性酸中毒、頭痛、惡心和嘔吐等〔41〕。因此,監(jiān)測(cè)其不良反應(yīng)是非常必要的。

雙膦酸鹽主要成分為一種焦磷酸鹽類似物,主要作用機(jī)制為抑制破骨細(xì)胞的吸收,并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,目前,該類藥物已成功用于遺傳性外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1重組蛋白(ENPP1)缺乏癥患者的治療〔42〕。在一項(xiàng)由11例患者組成的前瞻性系列研究中,雙膦酸鹽在治療2～4 w后,所有患者的病變進(jìn)展終止〔43〕。因此,雙膦酸鹽可能成為鈣化防御在支持治療基礎(chǔ)上的替代療法。

前文所涉及之缺乏維生素K可阻止MGP活化,促進(jìn)血管鈣化的發(fā)現(xiàn)推動(dòng)了研究維生素K作為脫鈣劑的作用。在絕經(jīng)后的婦女中,補(bǔ)充維生素K2(180 μg/d,連續(xù)3年)可以使主動(dòng)脈和頸總動(dòng)脈硬度降低。此外,另一項(xiàng)研究表明,與安慰劑相比,補(bǔ)充維生素K1(2 mg/d,持續(xù)12個(gè)月),可使輕-中度主動(dòng)脈狹窄患者主動(dòng)脈瓣鈣化的進(jìn)展速度減緩57%〔44〕。

隨著人們對(duì)鈣化防御機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷增加,近年來(lái)亦有針對(duì)該病治療的新的藥物誕生,如肌醇六磷酸六鈉鹽(SNF472),作為一種靜脈注射劑。研究顯示,SNF472可抑制鈣化的形成與發(fā)展〔45〕。并且應(yīng)停用導(dǎo)致鈣化防御發(fā)生的藥物,包括免疫抑制劑、華法林、鐵劑等。

綜上,鈣化防御是一種缺血性小血管病變,具有爭(zhēng)議性的多因素發(fā)病機(jī)制,常見(jiàn)于ESRD患者。目前,對(duì)于該類疾病尚缺乏最佳治療方案,而由于該類疾病涉及多個(gè)學(xué)科,故對(duì)于鈣化防御患者應(yīng)早期診斷,必要時(shí)行腎臟科、皮膚科、傷口護(hù)理、營(yíng)養(yǎng)和疼痛管理?？浦g的多模式、多學(xué)科的協(xié)作治療,以期提高鈣化防御患者存活率。