運動對腦衰老誘導的阿爾茨海默病的改善效應

顧學艷 王啟宇

(1江西師范大學體育學院,江西 南昌 330022;2國立群山大學體育學院;3江西省科學院微生物研究所)

阿爾茨海默病(AD)是一種常見癡呆癥,是老年人中常見神經系統退行性疾病之一,AD以其不可逆轉性和進行性功能、認知和行為喪失為特征,通常伴有各種腦功能障礙,如健忘癥、失認癥、失用癥和失語癥等〔1〕。中國第七次人口普查資料數據顯示,2020年中國60歲及以上人口有2.6億人,占總人口的18.7%;其中,65歲及以上人口1.9億人,占總人口的13.5%,該指標與2010年第六次全國人口普查相比,分別上升了5.44個百分點和4.63個百分點〔2〕。大樣本流行病學調查顯示中國55歲老年人AD患病率為2.57%,65歲以上老年人患病率為4.6%〔3〕。因此,明晰AD發生誘因并尋找合適靶向治療與預防方式具有重要意義。腦衰老是AD發生的重要誘因之一,而運動有助于延緩腦衰老〔4〕。本文對運動對腦衰老誘導的AD的改善效應作一綜述。

1 運動對腦衰老的保護及其機制

1.1運動對腦衰老的保護 腦衰老通常表現為認知能力、反應速度下降,而運動與認知能力下降風險之間存在反比關系。20世紀70年代時的一項研究表明,身體活躍的年長男性對刺激的反應和前臂移動20 cm的速度與久坐不動的年輕男性一樣快,且年長運動男性所有身體功能指標都遠遠優于年長久坐男性〔5〕。在以自由和提示方式進行短時間回憶測試時,與久坐不動的受試者相比,長期(35±15)年運動訓練的中年人記憶力有顯著改善〔6〕。可見運動作為預防與年齡相關的記憶喪失和神經變性的策略是有效的。另外,遲發性運動干預在延緩大腦衰老方面也取得了積極成果。一項針對120名老年人的隨機對照試驗結果顯示,為期一年的中等強度運動(每天持續40 min,3 d/w)致海馬體積增加2%,有效地扭轉了1～2年與年齡相關的海馬體積損失〔7〕。除上述運動外,抗阻訓練對認知功能的影響也引起人們的關注。一項meta分析對24項研究進行了回顧,這些研究調查了舉重對老年人認知的影響,結果表明,抗阻訓練對綜合認知得分標準化均數差〔(SMD)=0.71,95%CI=0.30～1.12〕、認知障礙篩查指標(SMD=1.28,95%CI=0.39～2.18)和執行功能指標(SMD=0.39,95%CI=0.04～0.74)有積極作用,但對工作記憶指標(SMD=0.151,95%CI=-0.21～0.51)無影響〔8〕。綜上可見,運動對老年人的認知功能是有積極作用的。

1.2運動對腦衰老的保護機制 運動通過誘導一系列細胞和分子信號傳導,促進不同生理過程,包括神經元發生與存活、血管發生和神經營養因子分泌等,從而在解剖學、細胞和分子水平上引起大腦變化,最終增強學習、記憶和大腦可塑性〔9〕。AD中腦衰老主要有2個病理學誘因:一是神經元和神經膠質細胞周圍老年斑的胞外積聚,二是胞內神經原纖維結(NFT)的形成〔10〕。其中,老年斑主要是由不溶性β淀粉樣蛋白(Aβ)積累形成〔11〕。NFT則是由Tau蛋白過度磷酸化形成〔12〕。此外,AD還可同時誘發免疫反應刺激延長,引起多種促炎產物釋放,進一步導致Aβ產生增加和Tau蛋白過度磷酸化,造成更多神經元損傷和死亡〔13〕。因此,AD轉基因小鼠模型的建立為研究運動對AD腦衰老的保護機制提供了可能,運動可使Aβ形成和Tau蛋白磷酸化程度減少,降低氧化應激和炎癥反應,促進神經營養因子分泌及海馬體積增大和增加腦血流量(CBF)〔14〕。運動對衰老大腦的保護機制〔15〕見圖1。

1.3運動與Aβ、Tau蛋白 在模擬AD的轉基因小鼠模型中,自主和強迫運動干預后Aβ斑塊和NFTs減少,同時學習和記憶改善。淀粉樣前體蛋白(APP)/PS1是雙轉基因AD小鼠模型,表達嵌合鼠/人 APP Mo/HuAPP695swe和突變人早老蛋白1(PS1ΔE9),兩者均指示中樞神經系統神經元。一項針對雙轉基因APPswe/PS1ΔE9小鼠的研究表明,10 w自主運動減少了海馬體中Aβ負荷和Tau蛋白磷酸化水平,減少了星形膠質增生,同時改善了空間記憶能力、減少了海馬神經元損失并促進海馬3區(CA3)和齒狀回神經元的發生〔16〕。類似結果也在其他AD小鼠模型中得到證實,24月齡Tg-NSE/PS2m轉基因小鼠進行12 w跑步機運動,以12 m/min、60 min/d、5 d/w速度0%梯度跑步3個月。小鼠海馬區Aβ1～42、環氧合酶(Cox)-2、胱天蛋白酶(caspase)-3表達顯著降低;應激活化蛋白激酶(JNK)、p38、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和Tau蛋白磷酸化水平降低,細胞外調節蛋白激酶(ERK)、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)、蛋白激酶B(Akt)和絲氨酸/蘇氨酸激酶(GSK)-3α/β磷酸化水平增加;神經生長因子(NGF)、腦源性神經營養因子(BDNF)和磷酸化環磷腺苷效應元件結合蛋白(p-CREB)表達上調,Aβ依賴性神經元細胞死亡顯著抑制〔17〕。3月齡Thy-Tau22突變體小鼠分配到標準住房和配有跑步輪的住房,進行9個月自愿運動,對照為野生型鼠。運動阻止Thy-Tau22小鼠記憶改變;減少海馬病理性Tau蛋白;預防膽堿乙酰轉移酶表達喪失;溶酶體膽固醇運輸基因細胞內膽固醇轉運蛋白(NPC)1和NPC2轉錄上調〔18〕。但并不是所有研究都表明運動在改善小鼠學習任務和記憶力的同時,Aβ負荷和Tau蛋白磷酸化程度也隨之降低。比如,Richter等〔19〕以AD模型TgCRND8小鼠為研究對象,發現使用跑步輪跑步對認知或神經病理參數沒有影響,且跑步強度與Aβ斑塊負荷呈正相關,作者認為運動干預的一個關鍵因素在于早期病理狀態下開始進行干預,在Aβ斑塊出現后進行干預,鍛煉則不能抵消Aβ斑塊的形成和認知能力的下降。

對人類的研究也發現,在沒有認知障礙的老年人中,身體活動強度與血漿和大腦Aβ負荷呈負相關〔20,21〕。一項以55～88歲認知正常的老年人為研究對象的研究,進行了一份對過去十年體育鍛煉水平的問卷調查,并收集56名參與者腦脊液樣本,對其中54名參與者進行聚異丁烯(PIB)淀粉樣蛋白成像,結果顯示PIB升高(P=0.030)、Tau蛋白升高(P=0.040)和磷酸化Tau蛋白升高(P=0.044)對象的運動量均顯著較少〔20〕。Stillman等〔21〕利用線性和邏輯回歸檢測了149名認知正常老年人(平均年齡83歲)的高強度體育運動、Aβ和認知障礙之間的關系,發現在認知障礙風險較高的年齡,較高強度運動可以降低血漿Aβ水平。上述結果表明運動在調節Aβ代謝和Tau蛋白磷酸化程度中具有積極作用。

圖1 運動對腦衰老的潛在保護機制

1.4運動與炎癥 腦衰老導致某些促炎反應輕度上調,炎癥是AD和小膠質細胞功能障礙的前驅癥狀,小膠質細胞功能障礙是腦衰老過程中常見現象〔22〕。運動對中樞神經系統免疫功能具有重要積極調節作用。以17～19月齡Tg2576 AD小鼠為實驗對象,3 w自主跑輪運動顯著降低Aβ、促炎細胞因子白細胞介素(IL)-1β和腫瘤壞死因子(TNF)-α含量,同時免疫反應相關蛋白含量增加,包括干擾素(IFN)-γ和巨噬細胞炎癥蛋白(MIP)-1α〔23〕。18月齡大鼠連續跑步10 d,海馬IL-10(主要抗炎細胞因子)含量升高,同時促炎因子比例(IL-1β/IL-10、IL-6/IL-10和TNF-α/IL-10)降低〔24〕。Barrientos等〔25〕利用細菌感染方式檢測了自主運動對24月齡F344×BN大鼠的神經保護治療作用,發現老年大鼠以每周0.7公里強度自由使用跑步輪可以預防腹腔注射大腸桿菌(E.coli)引起的長期記憶損傷,而且阻止了海馬CA1區BDNF表達的減少,同時防止了感染引起的過度神經炎癥反應。這些研究結果強調了運動調節中樞神經系統炎癥反應的能力,并增強了運動降低神經炎癥相關疾病風險的潛力。

老年人中,體育鍛煉在減少機體炎癥標志物〔如C反應蛋白(CRP)、IL-6和TNF-α〕方面也有積極的作用〔26,27〕,3 289名50～70歲北京和上海居民(男1 458人,女1 831人)納入研究,體育活動水平根據國際體力活動問卷進行評估;并檢測CRP、IL-6、TNF-α、脂聯素和視黃醇結合蛋白含量。表明中國人中,身體活動與炎癥因子、脂肪細胞因子和代謝綜合征風險降低相關〔26〕。賓夕法尼亞州匹茲堡和田納西州孟菲斯周邊大都會地區的黑人和白人,身體功能良好的3 075名男性和女性,年齡70～79歲,納入研究,訪談者對前1 w的家庭、散步、鍛煉和職業/志愿者體育活動進行問卷調查;采用協方差分析檢測活動水平與血清CRP、IL-6和TNF-α之間的相關性,并進行協方差調整。表明高水平運動強度與低水平CRP、IL-6和TNF-α顯著相關〔27〕。且在多數情況下,炎癥反應的降低伴有認知能力的改善〔28,29〕,369名社區居住老年受試者測試血清IL-1β、sIL-4R、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12和TNF-α濃度與認知表現之間的關系,評估記憶、詞匯流暢性、知覺/認知速度、注意力、執行功能及運動速度。表明血清IL-8濃度的增加與較差的記憶、速度和運動功能相關;其余細胞因子與認知功能之間無顯著關聯〔28〕。70～79歲具有高認知功能的老年人基于年齡、IL-6、CRP及其他協變量對MacArthur Study數據進行生長曲線分析。表明炎癥和認知之間普遍存在線性負相關關系,炎癥水平越高,基線認知功能水平越低〔29〕。

1.5運動與BDNF Neurotrophins屬于神經營養因子家族中的一類生長因子,其可調節軸突生長、突觸可塑性、神經傳遞、海馬神經元發生和突觸蛋白表達〔30〕。在Neurotrophins中,BDNF得到廣泛研究,其與運動和認知功能的關系也被證實〔31,32〕,衰老加速小鼠(SAM)模型中運動組每周跑步5 d,每天60 min,評估運動和衰老對認知功能、神經營養因子(BDNF和neurotrophin-4)及其受體(TrkB和p75)的表達及表觀遺傳調控,包括海馬中組蛋白乙酰轉移酶(HATs)和組蛋白去乙酰化酶(HADCs)的活性。4 w有氧運動改善了認知功能,同時BDNF表達增加,SAMR1和SAMP1的p75轉錄降低;運動激活了海馬HAT和HDAC活性,說明長期鍛煉可改善認知功能,上調BDNF表達,下調參與凋亡信號傳導的p75受體表達〔31〕。20 w高脂飲食誘導小鼠肥胖,后進行12 w跑步機運動,研究跑步機運動對肥胖小鼠認知功能損害與海馬神經可塑性的關系。高脂飲食誘導的肥胖小鼠BDNF和酪氨酸激酶受體(Trk)B表達降低,細胞增殖減少;跑步機運動通過增強神經可塑性改善認知功能,包括增加BDNF和TrkB的表達,并促進細胞增殖。跑步機鍛煉可增強海馬神經可塑性,對肥胖引起的認知障礙起到保護作用〔32〕。

5xFAD小鼠是重要AD模型,運動通過提高其BDNF水平并誘導成年海馬神經元發生,改善了5xFAD小鼠的認知功能,但是,僅誘導海馬神經元發生對認知或AD標志物的改善沒有顯著益處〔33〕。在13月齡的大鼠中,4 w適度鍛煉明顯改善識別記憶并增加海馬BDNF表達,并下調了p75(一種參與凋亡信號傳導的受體)轉錄,此外,長期運動增強了組蛋白乙酰轉移酶(HAT)和組蛋白去乙酰化酶(HDAC)的活性,這可能有助于改善認知功能的轉錄調節〔31〕。

AD患者大腦BDNF水平較低,因此提高BDNF產生可能是延遲AD發作的有效方法。研究表明,快速和慢速運動都有助于人們外周BDNF水平的增加,且在某些情況下與認知功能增強有關〔34〕。47名健康男性志愿者被分配到運動組和久坐對照組。評估快速和慢速運動對面部-姓名匹配任務表現的影響及海馬體、內側顳葉相關結構及Stroop任務,同時監測BDNF和胰島素生長因子(IGF-1)濃度。短時間的高強度循環運動提高面孔-名字匹配能力,但對斯特魯普效應(Stroop)任務沒有效果。認知功能的變化與運動受試者血清BDNF濃度增加相平行,而不是IGF-1〔34〕。在認知正常的老年人中,有氧運動誘導的海馬體積增加與血清BDNF水平正相關〔7〕,高血清BDNF水平與AD風險呈負相關〔35〕。

1.6運動與CBF 腦衰老與認知功能下降和CBF的逐漸消失有關〔36〕。研究表明,在中老年人中,隨年齡增長,CBF減少比率為每年0.35%～0.45%〔14〕。這將導致認知功能加速下降,并增加普通人群患癡呆癥的風險。雖然CBF在腦衰老過程中下降原因尚不完全清楚,但可以推測,腦血管密度和彈性的變化,周細胞退化和神經元活動和數量的減少是重要原因之一〔37〕。

與健康人相比,AD患者的CBF下降率高達40%。楔前葉、海馬體、后扣帶回、顳葉、枕葉和頂葉等是主要受影響區域〔38〕。動物模型實驗表明可溶性Aβ可以在腦血管中積累(稱淀粉樣血管病變),導致CBF減少和血管收縮,從而影響神經元活動〔39〕。7～8月齡大鼠動脈內注射可溶性Aβ1-40降低大腦皮層腦血流量,增加大腦皮質血管阻力,導致血流灌注不足〔40〕。

老年人中,有規律的鍛煉對外周內皮功能和海馬等區域CBF的增加有積極影響〔41〕。在認知健康的中年受試者中,即便進行短期運動,如3 h/w的有氧運動,持續12 w,也足以促進神經可塑性、改善前扣帶和海馬等區域的CBF〔42〕。但是對于經常運動的人,短時間不活動會減少大腦包括顳下回、梭狀回、頂葉等在內的8個區域的CBF〔43〕。因此,CBF對人們生活方式的微小變化很敏感,有必要保持定期鍛煉,維持大腦健康。

2 運動等多模式干預對腦衰老引發的AD的預防

AD不是老齡化的必然結果,生活方式因素可以降低或增加個人患AD的風險。約35% AD患者是由9個風險因素共同造成:低教育水平、中年高血壓、中年肥胖、失聰、晚年抑郁、糖尿病、吸煙、社交孤獨及缺乏體育運動〔44〕。一項涉及16萬名參與者的16項研究的Meta分析結果顯示,定期體育活動會使患AD的風險降低45%(風險比=0.55,95%CI:0.36～0.84)〔45〕。在對716名老年受試者進行3.5年隨訪中發現低水平體力活動的人患AD的可能性比那些積極運動的人高53%(風險比=0.477,95%CI:0.273～0.832)〔46〕。

參加體育鍛煉對于預防腦衰老引發的AD是有效的,但這顯然是不夠的。多模式干預降低AD風險因素可能比單因素干預更成功。一些研究認為飲食是延緩AD進展的關鍵因素,比如采用抗高血壓飲食方法(DASH)、延遲神經退行性的地中海-DASH干預或地中海式飲食〔47〕。補充脂肪酸、維生素、類黃酮、多酚、益生菌和飲食中后期糖基化終產物,可以改善AD中的炎癥成分〔48〕。在3xTgAD小鼠模型中,通過間歇禁食或補充酮酯增加體內酮水平改善了機體代謝水平和與年齡相關的認知功能缺陷〔49〕。一項針對芬蘭老年人開展的預防認知障礙和殘疾(FINGER)研究涉及多種干預方式,包括飲食、運動、認知訓練和心血管風險監測,研究結果表明,通過2年多種措施干預,普通老年人群認知能力下降風險降低〔50〕。可見,飲食、運動、認知訓練等多種措施的綜合運用可改善或維持普通人群中高危老年人的認知功能。

綜上,運動普遍降低了患AD和與年齡相關的認知能力下降的風險:運動通過增加與記憶形成有關的大腦區域大小和BDNF分泌與釋放來降低認知障礙風險,通過降低炎癥、改變Aβ代謝及增加腦血流量,增強腦可塑性和海馬腦區的功能性大腦活動。運動有效改善整個生命周期大腦健康,特別是在認知障礙風險達到頂峰的晚年。建議老年人群采用包括運動在內的多模式干預措施進行腦衰老乃至AD的預防。需要說明的是,部分文獻中運動強度的確定采用自我報告和調查問卷方式,自我報告/調查問卷的測量通常與日常總體力活動的客觀測量值有較低或中等程度的相關性,其評估可能不太準確,因為它們可能無法捕捉到一天中的非意識活動,如坐立不安、踱步和其他低強度活動;同時,自我報告/調查問卷方式容易產生社會期望偏差,可能人為地提高參加體育活動的比率,從而增加數據中噪音;在認知障礙人群中,自我報告/調查問卷獲得的體育活動強度和客觀測量值之間相關性可能更差。