美國國立綜合癌癥網絡臨床實踐指南：肝細胞癌(2023.V2)更新解讀

瞿偉峰 史穎弘 樊嘉

原發性肝癌是嚴重危害人類健康的惡性腫瘤,近來年發病率及死亡率始終呈高水平狀態。肝癌的主要病理類型主要包括肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)、肝內膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)和混合型肝細胞-膽管癌(combined hepatocellular-cholangiocarcinoma,cHCC-CCA)。作為最常見的肝癌類型,HCC的發病與病毒性肝炎、慢性酒精攝入、代謝綜合征等風險因素相關,起病常呈隱匿狀態,預后較差。2023年9月14日,美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)發布了肝細胞癌臨床實踐指南2023年第2版(下文簡稱新版指南),相比上一版更新了流行病學數據、臨床研究進展以及語言的規范化使用等。本文圍繞新版指南在診斷、手術、系統治療等重點部分及更新內容進行解讀。

一、篩查與診斷

1.篩查與檢測：新版指南建議將具有肝硬化或慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)病毒感染等高危因素的病人納入HCC篩查計劃,首選方案為超聲聯合甲胎蛋白(alphafetoprotein,AFP)血清學檢查,推薦間隔時間為6個月。腹部增強CT或MRI雖然價格高,但對于病灶的診斷更為敏感,可作為超聲檢查的替代方法。

2.影像學診斷：對于AFP陽性或者篩查出有可疑病灶的病人,建議進行增強CT或MRI檢查,以明確診斷并對腫瘤進行分期。新版指南延用了2023年第1版指南對于HCC影像學特征的概括,即動脈期強化、非周邊廓清、包膜強化和閾值增長[1]。此外,肝臟影像報告及數據系統(liver imaging reporting and data system,LI-RADS)提供了大血管侵犯的影像診斷標準,這是由于靜脈內腫瘤的影像學表現可能與實性結節不同。因此,有必要制定血管浸潤的標準。

3.肝臟穿刺活檢：穿刺活檢是診斷HCC的金標準。臨床上,無創影像學檢查可以診斷出絕大多數早期HCC病灶。然而,近期英國的一項多中心系統治療的研究中評估發現,經影像學檢查確診為HCC的418例肝癌病人中,近7%的病人在穿刺活檢后被證實為膽管癌(cholangiocarcinoma,CCA)或cHCC-CCA[2]。因此,2023年第1、第2版指南強調,對于適合全身治療的晚期疾病病人,更應考慮活檢,以明確診斷并選擇最佳的治療方式。

二、治療

1.肝切除術及肝移植術：早期HCC病人根治性手術后5年生存率能達到70%以上。新版指南推薦肝部分切除術是以下標準病人的首選根治方案：肝功能良好(通常為Child-Pugh 評分A級、無門靜脈高壓,或小部分病人輕度門靜脈高壓、病灶具有局限性切除的可行性);孤立性腫塊,無大血管侵犯;充足的殘余肝臟體積(無肝硬化病人至少為20%,Child-Pugh 評分A級的肝硬化病人至少為30%～40%并有充足的出入肝血流及膽道引流)。針對肝癌的手術方式,新版指南認可由經驗豐富的醫師實施的腹腔鏡微創手術是安全有效的。

此外,符合美國器官資源共享網絡(United Network for Organ Sharing,UNOS)標準(AFP≤1 000 ng/ml、單個腫瘤直徑2～5 cm或2～3個腫瘤直徑1～3 cm、無大血管受侵及肝外轉移灶)/拓展標準的病人也可考慮肝移植術。國際上常用的其他肝移植納入標準也包括米蘭標準、美國加州大學舊金山分校(University of California,San Francisco,UCSF)標準、上海復旦標準等。對于早期HCC,多項回顧性研究報道了肝移植與肝切除術術后相似的生存時間[3]。但對于腫瘤負荷較大的案例,是否選擇肝移植術仍存在爭議,支持者認為肝移植根治了許多超出米蘭標準的HCC,反對者則提出存在更高的復發風險、供肝分配不合理等問題。臨床上越來越多的醫生采用橋接療法(bridge therapy)來緩解腫瘤進展,從而減少肝移植等待名單中的退出率。該部分缺乏可靠的前瞻性隨機研究來佐證其在生存上的獲益。降期治療(downstaging therapy)用于降低超出移植標準的HCC(無遠處轉移)病人的腫瘤負荷,以期未來能夠接受移植。在一項多中心研究中,超出米蘭標準的HCC病人在接受局部降期治療后成功移植的5年術后總體生存(overall survival,OS)率為64.3%,5年無復發生存(recurrence free survival,RFS)率為59.5%,而未接受術前治療的病人分別為60.2%和53.8%[4]。相比于直接移植組,降期治療組病人術后的復發風險明顯減低(18% vs.32%,P<0.001)。因此,進展期HCC病人接受降期治療,達到標準后行肝移植術也是被推薦的。

對于同時符合手術切除及移植標準的肝癌病人,具體首選哪種治療方案取決于多學科團隊聯合診療(multi-disciplinary treatment,MDT)的綜合考量,對于老年病人尤其要仔細評估。

2.轉化治療：近年來,轉化治療是指南和臨床實踐強調的一種綜合治療方式。分子靶向藥物、免疫檢查點抑制劑的出現,為初始不可切除的肝癌病人帶來了福音。轉化治療使原本不可切除的肝癌病人獲得了根治性切除的機會,也延長了病人的長期生存及預后[5]。在國內,以侖伐替尼(lenvatinib)為代表的多靶點藥物聯合免疫檢查點抑制劑、伴或不伴局部治療的前瞻性或回顧性研究均提示該方案對于轉化的極高價值[6]。隨著2021年《肝癌轉化治療中國專家共識》的發布,肝癌轉化治療逐漸趨于規范化[7]。未來,需要更多隨機對照研究的數據來支持指南對于具體轉化方案的推薦。

3.新輔助治療：由于倫理的原因,新輔助治療的隨機對照研究開展得較少。一項Ⅱ期試驗發現,在21例接受新輔助西米普利單抗(cemiplimab)治療的病人中,20例成功切除腫瘤[8]。病人還接受了術后的輔助性西米普利單抗治療。在這20例病人中,客觀緩解率(objective response rate,ORR)為15%。另一項Ⅱ期隨機對照研究旨在探索新輔助性納武利尤單抗(nivolumab)或納武利尤單抗聯合伊匹木單抗(ipilimumab)治療對HCC的緩解效果,結果顯示,33%單藥組病人及27%聯合用藥組病人出現病理緩解。在術前6周,單藥組病人ORR為23%,聯用組僅為0[9]。總的來說,新輔助治療在肝癌治療中的價值需要更多的多中心研究進行探索驗證。

4.術后輔助治療：到目前為止,指南未推薦可靠的術后輔助治療方案。針對索拉非尼(sorafenib)的STORM Ⅲ期臨床研究顯示,索拉非尼作為 HCC 切除術或消融術后的輔助治療并不能延長病人的OS和RFS[10]。近期,IMbrave050研究在《柳葉刀》上發表,證明術后輔助性阿替麗珠單抗(atezolizumab)聯合貝伐珠單抗(bevacizumab)方案(T+A)能夠顯著提升高風險病人的RFS(HR：0.72,95%CI：0.56～0.93),同時不良反應發生比例在可控范圍內。這是第一個報告陽性結果的HCC輔助治療相關的Ⅲ期臨床試驗[11]。后續是否會被指南納入有待見證。

有回顧性研究報道,存在微血管浸潤的HCC病人接受肝動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)的輔助治療后能顯著提升OS與無病生存時間(disease free survival,DFS)[12]。術后抗病毒治療能夠給乙肝相關HCC病人帶來生存獲益,但對于丙肝相關HCC的作用存在爭議。這些結果需更嚴謹的臨床研究來佐證。

5.局部治療：對于無法進行根治性手術的HCC病人,局部治療常作為初始治療方案,其中包括消融、動脈介入治療和放療。新版指南在局部治療部分沒有較多更新。總體而言,消融對位置合適的小肝癌效果較好。動脈介入治療適用于不適合消融的不可切除腫瘤病人。立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy,SBRT)被認為是消融和(或)栓塞治療的替代方案(尤其是對于1～3個小腫瘤且無肝外轉移的病人),或者當這些治療失敗或存在禁忌時。對于肝功能良好、接受介入治療的病人,如果有證據表明腫瘤殘余/復發不適合額外的局部治療時,則在膽紅素恢復到基線水平后可以行系統治療。多項隨機對照研究顯示,索拉非尼聯合介入治療并不能取得生存獲益[13]。其他系統治療聯合介入治療的Ⅲ期臨床研究正在進行中。最近,阿斯利康公司發起的EMERALD-1研究顯示,度伐利尤單抗(Durvalumab)聯合TACE和貝伐珠單抗用于不能手術的局部HCC較TACE單獨治療顯著提高了無進展生存時間(progress free survival,PFS)這一主要終點,成為首個Ⅲ期的TACE聯合靶免治療獲益的臨床研究,預期后續的NCCN更新時將會納入。

6.系統治療：近年來,系統治療已成為進展期及轉移性HCC的主要治療方式,新型分子靶向藥物和免疫檢查點抑制劑的組合已替代索拉非尼單藥成為眾多臨床醫生的首選。表1中列舉了新版指南對于一線及后續治療方案的詳細推薦。

表1 系統治療推薦方案

相較于2022年指南,新版指南在推薦藥物和證據級別上均有所更新。對于一線系統治療,阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗(僅用于肝功能Child-Pugh A級的病人)或曲美木單抗(tremelimumab)聯合度伐利尤單抗(durvalumab)是1類推薦的首選治療方案。IMbrave150研究更新的數據顯示,T+A方案的中位OS為19.2個月(95%CI：17.0～23.7個月),中位 PFS 為6.9個月(95%CI：5.7～8.6 個月),遠高于索拉非尼單藥組,且兩組間3/4級不良事件比例相似[14]。HIMALAYA Ⅲ期研究對1 171例既往未接受過全身治療的不可切除HCC病人隨機分組,分別接受細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4,CTLA-4)抗體曲美木單抗聯合程序性死亡-配體1(programmed death ligand 1,PD-L1)抗體度伐利尤單抗治療、度伐利尤單抗單藥治療或索拉非尼單藥治療。三組中位OS分別為16.4個月(95%CI：14.2～19.6個月)、16.6個月和13.8個月[15]。與索拉非尼相比,聯合治療組顯著改善了OS(HR：0.78,P= 0.035)。最新數據顯示,聯合治療組48個月的總體生存率為25.2%,索拉非尼為15.1%。曲美木單抗未來在大陸上市后的臨床效果值得期待。其他推薦方案中,度伐利尤單抗從2A類推薦改為1類推薦。在特殊情況下使用的方案中,納武利尤單抗從2B類推薦改為2A類推薦,且應用于肝功能Child-Pugh B級的病人;阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗(用于肝功能為Child-Pugh B級的病人)是2A類推薦的方案;伊匹木單抗聯合納武利尤單抗則被新增為適用于高腫瘤突變負荷(tumor mutation burden,TMB)腫瘤的2B類推薦方案。

以往,索拉非尼耐藥病人在腫瘤進展后沒有很好的二線治療方案,但以侖伐替尼為代表的多靶點激酶抑制劑問世后,腫瘤進展的后續系統治療已有多種選擇。新版指南推薦瑞格非尼(regorafenib)、卡博替尼(cabozantinib)、侖伐替尼等作為首選的后線治療方案。在其他推薦方案中,帕博利珠單抗(pembrolizumab)從2B類推薦上升為2A類推薦。雷莫蘆單抗(ramucirumab)從可選方案調整為特殊情況下使用的方案,且僅適用于甲胎蛋白 ≥400 ng/ml并且肝功能Child-Pugh A級的病人[16]。此外,納武利尤單抗(從2B類推薦上升為2A類推薦)或伊匹木單抗聯合納武利尤單抗(針對高TMB腫瘤)的治療方案也是新版指南所推薦的特殊情況適用藥物。

值得一提的是,雖然LEAP-002研究未達到優效性差異[17],但侖伐替尼聯合帕博利珠單抗的中位OS為21.2個月,而侖伐替尼單藥組為19.0個月(HR：0.84,95%CI：0.71～1.00,P=0.022 7)。不能否認,該組合仍然是晚期肝癌治療中最強效的系統治療方案之一。

三、分子檢測

2023年指南中新增了“分子檢測原則”的章節,旨在為HCC診斷、精準治療提供指導依據。HCC的發生發展與一系列分子信號改變有關,包括致癌信號通路的激活,如Wnt-TGFβ、PI3K-AKT-mTOR、RAS-MAPK、MET、IGF和Wnt-β-catenin;TP53和TERT啟動子突變也很常見[18]。但迄今為止,針對HCC分子突變的藥物仍未呈現特異性療效。分子檢測目前不是HCC的常規檢測途徑,主要用于非典型病理類型、混合型肝癌或存在異常臨床表現個例的鑒別。

關于生物標志物預測療效方面,與結直腸癌、子宮內膜癌等不同,微衛星不穩定性(microsatellite instability,MSI)、錯配修復(mis-match repair,MMR)、腫瘤突變負荷或PD-L1在HCC中的作用尚未被證實。

四、其他補充

新版指南較上一版指南新增了“敏感/包容性語言用法”的章節。NCCN力求使用能夠促進公平、包容和代表性。新版指南在撰寫時著重考究語言呈現方式,以人為本,納入了非性別語言。NCCN鼓勵研究人員在未來的研究中收集更具體的數據,并鼓勵在未來的分析中使用更具包容性和準確性的語言。

五、結語

2023年V2版NCCN肝細胞癌臨床實踐指南針對篩查、診斷、治療等方面給臨床醫生提供了基于循證醫學的幫助。手術始終是早中期HCC治療的主要方式。隨著靶免時代的到來,免疫檢查點抑制劑聯合多靶點分子藥物以及局部治療的二聯或三聯方案已成為進展期HCC的主流治療手段,需要更多高質量、大樣本的隨機對照研究來進一步拓展系統治療的范圍以及準確指導后線治療方案。實施個性化的診療方案是新版指南極力強調的。通過多學科團隊的協作對每個病人細致診療才能向更加安全、高效和精準的方向邁進。