2023歐洲神經(jīng)腫瘤協(xié)會(huì)原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤治療指南解讀

江濤 張偉 邱曉光 王政 張忠 陳寶師 劉彥偉 劉帥

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(PCNSL)是淋巴瘤的一個(gè)類型,約占所有淋巴瘤的1%,約占所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的3%[1]。與其他組織學(xué)類型相似的淋巴瘤相比,PCNSL具有獨(dú)特的發(fā)生部位和侵襲性特點(diǎn),療效不佳。患病率隨年齡逐漸增長(zhǎng),男性病人偏多[2]。鑒于近年來的研究進(jìn)展,2021年歐洲神經(jīng)腫瘤學(xué)協(xié)會(huì)(EANO)建立了一個(gè)涵蓋多學(xué)科專業(yè)人員的工作組,更新了此前發(fā)表的成人PCNSL指南。新版指南提供了PCNSL的最新治療建議,增加了免疫抑制病人、眼部淋巴瘤病人和老年病人的推薦治療方案[3]。由于PCNSL的診療涉及多個(gè)學(xué)科,作為神經(jīng)外科醫(yī)療團(tuán)隊(duì),我們結(jié)合PCNSL的外科臨床特點(diǎn),對(duì)該指南進(jìn)行解讀。工作組對(duì)文獻(xiàn)中的科學(xué)證據(jù)進(jìn)行了評(píng)估和分級(jí),并根據(jù)表1給出推薦建議。

2）影像與格網(wǎng)數(shù)據(jù)（IGD）專家小組通過開發(fā)標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)模型及相應(yīng)的代碼（如JPEG 2000）解決IGD及其相關(guān)服務(wù)的標(biāo)準(zhǔn)化問題，以便設(shè)計(jì)并開發(fā)滿足當(dāng)前乃至未來軍用所需的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)和產(chǎn)品，特別是軍方對(duì)高分辨率數(shù)據(jù)和產(chǎn)品的需求。

表1 證據(jù)和推薦級(jí)別

一、常規(guī)推薦

在上一版指南的基礎(chǔ)上,新版指南對(duì)PCNSL的病理和遺傳學(xué)、臨床表現(xiàn)、整合診斷、預(yù)后因素和治療反應(yīng)進(jìn)行了重新總結(jié),并更新了治療建議,參考表2。

1.手術(shù)：手術(shù)切除歷來不作為PCNSL的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[4]。因?yàn)椋?1)PCNSL浸潤(rùn)性和侵襲性強(qiáng),邊界不清;(2)病變位置往往較深,手術(shù)切除困難;(3)既往數(shù)據(jù)顯示,相較于支持性治療(Ⅲb級(jí))和活檢聯(lián)合放化療(Ⅲb級(jí)),單純手術(shù)切除并不能給病人帶來更多獲益[5-6]。不過,近年來有些研究顯示,在部分病人中,手術(shù)切除也具有一定優(yōu)勢(shì)[7]。

德國(guó)一項(xiàng)回顧性分析,納入526例PCNSL病人,其中67例接受大體全切手術(shù),手術(shù)切除組病人無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)明顯長(zhǎng)于單純活檢組[8]。一項(xiàng)小型單中心回顧性研究顯示,對(duì)于手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較低(基礎(chǔ)狀態(tài)良好、病變表淺且單發(fā))的病人,手術(shù)切除至少是安全的,但臨床獲益尚不明確(IVb級(jí))[9]。美國(guó)一項(xiàng)132例PCNSL的研究顯示,對(duì)于手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較低的病人,相較于組織活檢,手術(shù)切除可給病人帶來約8.5個(gè)月的生存獲益(Ⅲb級(jí))[10]。目前還沒有針對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)PCNSL病人手術(shù)治療的前瞻性研究。

綜合上述研究,手術(shù)治療盡管不作為PCNSL治療的主流治療方法,但越來越多的數(shù)據(jù)提示手術(shù)切除也帶來一定優(yōu)勢(shì)。在臨床工作中,癥狀較重危及生命的情況下可考慮手術(shù)切除以及時(shí)挽救生命。

共建“平安西江”行動(dòng)開展以來，肇慶海事局在“講、管、促、聯(lián)”四字做文章。通過講責(zé)任、講案例、講安全、講清潔，嚴(yán)守、嚴(yán)打、嚴(yán)管，促考核、促機(jī)制、促建設(shè)，聯(lián)漁政、聯(lián)水務(wù)、聯(lián)邊檢、聯(lián)地方、聯(lián)周邊、聯(lián)企業(yè)，撰寫出了一頁(yè)絢麗的“平安西江”肇慶篇章。

3.免疫療法：CD20抗體利妥昔單抗是治療B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的有效藥物,包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)外彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。然而,利妥昔單抗分子量高,血腦屏障透過率低。系列臨床研究表明,關(guān)于利妥昔單抗在PCNSL中的療效仍然不明確[13]。

總而言之,HD-MTX是PCNSL的首選方案。Ⅱ期和Ⅲ期大型前瞻性多藥聯(lián)用方案的臨床試驗(yàn)也應(yīng)該將其作為主藥應(yīng)用(B級(jí))。盡管過去幾年中PCNSL的誘導(dǎo)化療取得了一定進(jìn)展,但與全身性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的誘導(dǎo)化療相比,CR率仍較低。

“這我知道，現(xiàn)在這孩子再怎么孝順，咱們也做不了他們的主，跟咱們那時(shí)候可大不一樣了。我的意思，咱們都是過來人，什么樣的女孩適合你們何東，你們也心知肚明。孩子們貓一天狗一天的咱們管不了，但是咱們可以幫他們想想，他們倆的問題是可以調(diào)和的還是不可以調(diào)合的。要是何東的意見對(duì)，我們箏箏也愿意改，咱們雙方就一起努力，一起給他們做工作，讓他們能比翼雙飛。要是不成呢，也讓何東緩著點(diǎn)步子，再跟權(quán)箏交往一段，怎么著也得讓她安全著陸吧？我們就這么一個(gè)寶貝女兒，就求何東能幫我們保住箏箏的命，她要哪天再出什么事，我們這個(gè)好好的家也就完了。你們說我說的在理不在理？”權(quán)頭快聲淚俱下了。

7.無自體干細(xì)胞移植的鞏固化療：一項(xiàng)單臂Ⅱ期試驗(yàn)表明,在新診斷的PCNSL病人中采用基于HD-MTX的誘導(dǎo)治療后,使用非清髓性鞏固治療并逐步降低治療強(qiáng)度的方案有一定效果(Ⅱb級(jí))[18]。正在進(jìn)行中的兩項(xiàng)針對(duì)HDC/ASCT的隨機(jī)試驗(yàn)中(NCT02531841,NCT01511562),以非清髓性鞏固治療作為對(duì)照組,初步數(shù)據(jù)顯示,兩組病人OS無顯著差異。

4.鞘內(nèi)化療：鞘內(nèi)化療的作用尚不明確,目前還沒有鞘內(nèi)化療相關(guān)的前瞻性臨床試驗(yàn)。鑒于證據(jù)水平低,目前不建議對(duì)無腦脊液播散的PCNSL病人進(jìn)行鞘內(nèi)化療。淋巴瘤性腦膜炎在全身化療有效情況下,可謹(jǐn)慎考慮鞘內(nèi)化療。

8.挽救性治療：難治性或復(fù)發(fā)性PCNSL的治療仍然是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。盡管初始治療的應(yīng)答率很高,但約三分之一的PCNSL病人對(duì)一線治療無效,半數(shù)應(yīng)答者會(huì)復(fù)發(fā)[19]。對(duì)于復(fù)發(fā)或進(jìn)展的病人,尤其是有嚴(yán)重合并癥或化療禁忌證的病人,可考慮姑息性治療。對(duì)于HD-MTX治療后持續(xù)緩解數(shù)月后復(fù)發(fā)的,再次給予MTX治療,可能會(huì)再次緩解(Ⅲ類)[20]。其他方案例如ICE/D方案、R-IE方案和ESHAP/DHAP方案也顯示出一定效果。對(duì)于基于HD-MTX誘導(dǎo)化療后未接受任何鞏固治療的病人,應(yīng)考慮WBRT或HDC/ASCT以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于基礎(chǔ)健康狀態(tài)良好的病人,挽救性誘導(dǎo)化療后的鞏固性HDC/ASCT,可能延長(zhǎng)病人的緩解時(shí)間,尤其對(duì)于年齡<65歲的病人(Ⅰb類)[21]。

5.放射治療：放療是一種積極的治療方式,但神經(jīng)毒性較大,尤其對(duì)于60歲以上的病人。盡管初始有效率高,但單獨(dú)放療提供的生存獲益十分有限,中位生存期僅為10～18個(gè)月,5年生存率為5% (Ⅱb級(jí))[14]。HD-MTX誘導(dǎo)治療后再行放療,病人的生存期增加了2～4倍(中位生存期：30～72個(gè)月),長(zhǎng)期生存率也有提高(5年生存率20%～50%)(Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb級(jí))[15]。Ⅲ期G-PCNSL-SG 1試驗(yàn)研究表明,是否接受鞏固性全腦放療(WBRT)對(duì)CR病人的生存期無顯著影響(I級(jí))[16]。一些回顧性研究同樣表明,在一線治療中不使用放療導(dǎo)致PFS縮短,但不影響OS (Ⅲb級(jí))[17]。然而,由于上述研究的局限性和對(duì)PFS的潛在影響,鞏固性全腦放療(WBRT)的作用仍然有待確定。總之,WBRT在PCNSL治療中的療效尚不明確,但因遲發(fā)性神經(jīng)損傷風(fēng)險(xiǎn)過高,老年病人應(yīng)慎重選擇。

2.全身化療：既往大量研究均表明,大劑量靜脈應(yīng)用甲氨蝶呤(HD-MTX)誘導(dǎo)化療是治療PCNSL最有效的方案。HD-MTX在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的濃度主要取決于給藥總量和給藥速度。HD-MTX的靜脈給藥劑量應(yīng)在1～8 g/m2之間,可在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)達(dá)到有效濃度。大多數(shù)方案至少進(jìn)行4～6次HD-MTX靜脈治療,特別是在缺少鞏固治療的情況下。目前,多數(shù)治療方案將HD-MTX與多種化療藥物聯(lián)用,以提高有效率[11]。也有研究者嘗試對(duì)新診斷的PCNSL動(dòng)脈內(nèi)灌注高滲甘露醇破壞血腦屏障,然后動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用HD-MTX,安全性和神經(jīng)認(rèn)知耐受性良好,其療效與以HD-MTX為基礎(chǔ)的靜脈給藥方案相當(dāng)(Ⅲb級(jí))[12]。

6.大劑量化療序貫自體造血干細(xì)胞移植(HDC/ASCT)：鞏固性HDC/ASCT,建議采用以噻替派為基礎(chǔ)的方案,盡管急性毒性增加,但療效至少與WBRT相當(dāng),而且長(zhǎng)期認(rèn)知功能損傷較小[7]。

二、新藥物

對(duì)復(fù)發(fā)或難治性PCNSL病人應(yīng)接受評(píng)估,以參與針對(duì)新藥物、多藥聯(lián)合或新策略的前瞻性臨床試驗(yàn)。酪氨酸激酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、PI3K/mTOR抑制劑、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、CAR-T等新興治療方案正在進(jìn)行相關(guān)的臨床試驗(yàn),尚無確定性療效[22-26]。

三、特定情況

1.老年病人：遲發(fā)性白質(zhì)腦病在60歲以上接受放化療的病人中發(fā)生率非常高,應(yīng)避免傳統(tǒng)WBRT。老年病人應(yīng)該接受基于HD-MTX的化療;如果基礎(chǔ)健康狀態(tài)良好,可考慮采用更加積極的治療方法。與其他老年癌癥病人一樣,未來應(yīng)開發(fā)適用于老年或高齡PCNSL病人的評(píng)估體系,以優(yōu)化該人群的治療方案選擇。

2.PVRL：玻璃體視網(wǎng)膜淋巴瘤的最佳治療方法仍有爭(zhēng)議。90%以上的PVRL病人在發(fā)展過程中累及腦部,并且成為導(dǎo)致病人死亡的主要原因。鑒于中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn),大多數(shù)專家認(rèn)為,PVRL的初始治療應(yīng)與PCNSL相同,即以基于MTX的高劑量綜合化療,后續(xù)可不行鞏固治療,而以局部治療可作為局限于眼球的難治性或復(fù)發(fā)性疾病以及年老體弱病人的治療方案。

4.利用評(píng)價(jià)結(jié)果。評(píng)價(jià)的目的是改進(jìn)我們的教學(xué)，激勵(lì)學(xué)生并促進(jìn)學(xué)生的發(fā)展。所以結(jié)果出來之后，我們要對(duì)其進(jìn)行很好的分析與利用。

（3）優(yōu)化平臺(tái)網(wǎng)站結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)平臺(tái)的安全性，對(duì)于電子商務(wù)平臺(tái)來說，其方位的數(shù)據(jù)量和網(wǎng)站本身的安全性，是有個(gè)至關(guān)重要的運(yùn)營(yíng)因素。有很多方法可以很好的實(shí)現(xiàn)，但是數(shù)據(jù)挖掘可以通過客戶本身的擁塞和訪問平臺(tái)的性能，來提示平臺(tái)管理者加以改進(jìn)平臺(tái)的各項(xiàng)訪問策略。比如網(wǎng)站的緩存策略、網(wǎng)絡(luò)傳輸策略、流量負(fù)載平衡機(jī)制和數(shù)據(jù)的分布策略等。同時(shí)還可以有效防止非法人員惡意訪問平臺(tái)，消除平臺(tái)的弱點(diǎn)，提高站點(diǎn)可靠性，保證平臺(tái)的正常運(yùn)行。

3.與免疫缺陷相關(guān)的PCNSL：人類免疫缺陷病毒感染病人、器官移植后接受免疫抑制劑的病人、慢性自身免疫疾病病人,這些與免疫缺陷相關(guān)PCNSL沒有明確的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。總的治療策略為減少免疫抑制,并基于現(xiàn)有證據(jù)對(duì)免疫功能正常的病人進(jìn)行抗腫瘤治療。

四、結(jié)論

新版指南提供了PCNSL的最新治療建議,增加了免疫抑制病人、眼部淋巴瘤病人和老年P(guān)CNSL病人的推薦治療方案。希望通過對(duì)該指南的介紹和解讀,對(duì)臨床醫(yī)生的日常實(shí)踐和決策提供一定的參考和指導(dǎo)。