國際垂體學會垂體催乳素腺瘤診療共識更新解讀

舒凱 萬學焱 雷霆

垂體催乳素(prolactin,PRL)腺瘤是顱內最常見的一種神經內分泌疾病,通常占垂體病變的50%左右,病人常常表現高PRL血癥、月經不調、泌乳、視野缺損,勃起功能障礙等。有關垂體PRL腺瘤的臨床診治,國際垂體學會2006年在《Clinical Endocrinology》發表了垂體PRL腺瘤的臨床指南[1],2011年聯合內分泌學會在《J Clin Endocrinol Metab》發表了有關高PRL血癥的臨床診治指南[2],2014年中國垂體瘤協作組在《中華醫學雜志》上發表了《中國垂體催乳素腺瘤診治共識(2014版)》[3]。隨著2022年世界衛生組織有關垂體內分泌腫瘤病理分型的出版[4],長期服用多巴胺受體激動劑所帶來的不良反應,耐藥性、難治性垂體PRL腺瘤的出現[5-6],以及顯微手術治療療效,國際垂體學會在前期指南的基礎上,根據新的證據,在《Nature Reviews：Endocrinology》對垂體PRL腺瘤的相關診療予以更新[7]。本文基于“三個特點”：包括不同多巴胺受體激動劑藥物治療PRL腺瘤的診療共識,經驗豐富的垂體瘤中心對手術治療的要求以及現有的臨床研究結論,對此共識與先前發表的指南或共識的更新要點作一解讀。

一、垂體PRL腺瘤的診斷

1.激素評估：作為功能性垂體腺瘤,垂體PRL腺瘤的主要表現是高PRL血癥和腫瘤占位效應所致的臨床表現,如月經不調,不育或性腺機能減退、勃起功能障礙。然而,并不是所有的高PRL血癥病人均由垂體PRL腺瘤所致,對于PRL<200 ng/ml的病人,臨床上需要排除生理狀態下如應激、懷孕等以及病理情況下如藥物、下丘腦垂體病變、原發性甲狀腺功能減退、肝腎疾病等的影響。臨床實踐中,我們需要注意PRL檢測的hook效應,這種效應往往導致血清PRL水平和腫瘤大小之間的不匹配。當高血清PRL濃度在雙位點免疫放射測定法中飽和抗體時,可以觀察到較低的PRL檢測結果,此時,我們建議對血清樣本進行連續稀釋,以消除某些放射免疫測定結果可能導致PRL值偏低不實的假象。

2.影像評估：對于確診高PRL血癥,高度懷疑垂體或鞍區病變的病人而言,磁共振(magnetic resonance image,MRI)常常被推薦用于臨床診斷。同時,共識認為,對于手術或藥物治療后的病人,每3～6個月也應該行MRI檢查;隨訪過程中,對有新發的視力障礙,頭痛或泌乳,以及垂體功能障礙以及PRL水平的升高,病人也應該行MRI檢查。對于特殊的病人,如體內存在磁不相容植入物,這些病人臨床上并不適合MRI檢查,共識并未指出這類病人該如何選擇相關檢查。對于這類病人,我們中心的經驗是推薦鞍區CT增強掃描,評估鞍區病變的大小、毗鄰關系,必要時還可完善頭顱CTA檢查,評估鞍區病變與周圍血管的關系,排除動脈瘤,為手術做相應準備。

二、垂體PRL腺瘤的治療

1.不同多巴胺受體激動劑藥物治療PRL腺瘤的診療共識：垂體PRL腺瘤治療的總體目標是降低病人的PRL水平,恢復病人的內分泌功能,縮小腫瘤的大小以及解除占位效應。此共識繼續肯定了多巴胺激動劑(dopamine agonists, DA)的一線治療作用,尤其是卡麥角林(cabergoline, CAB)在垂體PRL腺瘤中的作用。此外,對于溴隱亭(bromocriptine,BRC)等DA不耐受或不敏感的病人,也強烈推薦使用CAB治療。122例垂體PRL大腺瘤病人采用CAB治療的研究中,96例病人使用標準劑量的CAB(每周0.5～1.5 mg),19例病人使用更高劑量(每周2.0～7.0 mg)達到了正常的PRL水平[8],對于垂體PRL巨腺瘤,97例在接受BRC或CAB治療的病人中,58例(60%)達到了正常的PRL水平。雖然40%的病人PRL水平沒有達到正常水平,但有65例(74%)病人的最大腫瘤直徑減少了30%以上[9]。不可否認的是,不是所有的病人對DA敏感。關于藥物治療抵抗的垂體PRL腺瘤,目前并未有統一的定義,因此,難以確定藥物抵抗垂體PRL腺瘤的發生率。考慮到DA藥物的劑量和類型,以及服藥的時間,Maiter將耐藥的垂體PRL腺瘤定義為：(1)在最大耐受劑量的DA下,至少3～6個月未能達到正常PRL水平;(2)腫瘤直徑未減少≥30%。根據這一標準,耐BRC的PRL腺瘤的發生率約為20%～30%,微腺瘤對 CAB的耐藥率為<10%,大腺瘤為15%～20%[6]。國外專家共識一致認為,相比BRC而言,CAB治療存在一定優勢(口服劑量低,頻率減少,耐藥率低),然而對于我國病人而言,由于CAB并未在中國上市,國內大部分病人目前仍然只能使用BRC治療垂體PRL腺瘤,而其他極少數病人使用CAB是從香港等其他地方獲取,因此,國內外有關藥物治療的觀點存在差異。

DA療效值得肯定,然而其不良反應也不能忽視,如胃腸道反應、心臟瓣膜疾病、腫瘤卒中以及腦脊液漏。長期服藥的經濟負擔也需考慮。有研究顯示,在5年內,顯微鏡下經鼻蝶垂體瘤手術的預期成本為13 650美元,而口服CAB的成本為19 621美元,口服BRC為16 580美元。在10年內,顯微鏡下經鼻蝶垂體瘤手術的預期成本為15 029美元,口服CAB的成本為31 201美元,口服BRC為24 845美元;因此,隨著年限的延長,藥物治療成本逐年增加,而手術增加的成本卻并不明顯[10]。鑒于藥物治療的不良反應以及沉重的負擔,對于某些可以通過手術治愈的病人,手術治療可能成為這些病人的首要選擇。

2.部分病人在經驗豐富的垂體瘤中心可推薦手術治療：在臨床診治經驗豐富的垂體瘤中心,根據病人的意愿,部分Knops 0級微腺瘤和Knops 1級的垂體大腺瘤病人可以首選手術治療,這是此共識更新的最大亮點(圖1)。2006版指南認為,如果病人是垂體大腺瘤卒中伴有神經癥狀,伴有神經癥狀的囊性垂體腺瘤以及藥物不耐受的病人,推薦手術治療。2011年指南并未提及手術的治療作用,而2014年中國垂體瘤協作組發表的《中國垂體催乳素腺瘤診治共識(2014版)》的手術適應證則是在06版指南上,增加了藥物致使腫瘤縮小導致病人腦脊液漏或者藥物治療后垂體卒中病人,以及具有手術意愿,手術者認為可以較好療效的病人。除了垂體腺瘤卒中,藥物治療導致腦脊液漏以及伴有神經癥狀的囊性垂體腺瘤外,2006和2014版指南基本上將手術治療作為二線治療。

圖1 垂體PRL腺瘤的治療

對于垂體瘤診治經驗豐富的神經外科中心或醫生,手術治療PRL腺瘤具有更高的臨床要求：無論是手術治療還是藥物輔助后手術治療,在盡量全切腫瘤的前提下,要求保留殘余正常垂體的功能,力爭達到激素恢復正常水平。因此,在這些中心,經蝶手術治療垂體PRL腺瘤值得推薦。文獻報道,由經驗豐富的神經外科醫生進行的經蝶竇手術(TSS),93%的垂體微腺瘤病人和75%的經篩選的垂體大腺瘤病人可以恢復到正常的PRL水平[11-12]。陳娟等[13]報道61例經假性包膜外切除的垂體PRL微腺瘤,術后3個月內月經恢復規律的病人59例(96%),泌乳癥狀完全消失33例(94%),術后半年內成功受孕15例,術后近期治愈率為96%,并發癥發生率為0。近期,本中心前瞻性研究了自2011年以來107例經假性包膜外經鼻蝶垂體腺瘤手術的垂體PRL微腺瘤病人長期隨訪的臨床數據,發現最常見的手術適應證是口服藥物無效(41.1%),病人的個人意愿(35.5%),另外,20.6%的病人是腫瘤邊界清晰的年輕女性,手術后隨訪1年發現激素緩解率為90.7%。進一步研究發現,不同手術指征病人的緩解率也不相同：依照病人個人意愿進行手術的病人術后激素長期緩解的有36例(94.7%),藥物抵抗的病人術后緩解30例(81.1%),邊界清楚的年輕女性緩解22例(100%)。此外,微腺瘤不同腫瘤分型的全切率也不全相同：中央型全切率為100%,而偏側型與垂體上型病人分別為91.5%和50.0%[14]。徐鈺等[15]回顧性分析了垂體大腺瘤的臨床治療數據發現,144例垂體大腺瘤病人中,全切91例(63.2%),次全切39例(27.1%),部分切除14例(9.7%),61例(77.2%)病人的術前內分泌異常在術后3個月時有不同程度的緩解。相對于微腺瘤,垂體大腺瘤的手術療效不盡如人意,正因如此,共識才推薦Knops 1級的大腺瘤病人可推薦行手術治療,對于術后激素緩解不佳的病人,可推薦采取藥物予以治療。新版共識認為,除了部分病人可以首選手術治療外,年輕女性以及有懷孕需求的垂體大腺瘤病人手術治療可以選擇。

3.放射治療：垂體腺瘤作為一種良性腫瘤,放療是一種謹慎的選擇。對于藥物治療不理想,或者手術后腫瘤殘留藥物難以控制或無法采取手術切除的病人,通常建議采取立體定向放射治療。放療的不良反應是存在的,尤其是垂體功能低下、神經損傷、視力下降以及繼發性腫瘤等。近年來,侵襲性垂體腺瘤或者惡性垂體癌相繼被報道,這類腫瘤常常以侵襲性生長,生長快,藥物控制不佳為特點,也稱為難治性垂體腺瘤,對于這類腫瘤,共識推薦采用替莫唑胺治療,約37%的病人可達到部分緩解[16]。此外,針對難治性垂體腺瘤,國內王任直教授團隊發起的替莫唑胺聯合放療在難治性垂體腺瘤中的治療作用,不僅肯定了放療在治療垂體腺瘤中的作用,同時探索性的評估替莫唑胺在難治性垂體腺瘤中的療效。

三、垂體PRL腺瘤的其他特殊情況

本共識中還提到一些患有垂體PRL腺瘤的特殊情況,如囊性垂體腺瘤,男性PRL腺瘤,侵襲性垂體腺瘤和耐DA的垂體PRL腺瘤,妊娠和垂體PRL腺瘤,青少年垂體PRL腺瘤以及絕經期垂體PRL腺瘤等特殊情況的治療。

對于囊性垂體腺瘤,首先需要排除鞍區的囊性病變,對于藥物治療有效,占位效應不明顯的病人,應該采取藥物治療,而2006版和2014版指南則推薦伴有神經癥狀的囊性垂體腺瘤行手術治療。因此,有關囊性PRL腺瘤的治療目前仍存在爭議[17]。

男性PRL腺瘤多表現為乳房發育、不育以及性功能障礙,腫瘤多較大,呈現出侵襲性生長,增值指數高,細胞異型性明顯,血供豐富的特點,雖然部分大腺瘤不易被藥物控制,常常需要聯合手術或放療予以控制,但是DA可以使80%～85%的男性PRL腺瘤病人血清PRL恢復正常,90%的腫瘤體積顯著縮小[18]。

目前的治療方案使得患有PRL腺瘤的女性病人懷孕成為可能,妊娠期的病人如何治療隨訪值得關注。共識認為,對于微腺瘤和鞍內型大腺瘤,一旦確認診斷妊娠,可以停止DA藥物治療,微腺瘤每3個月隨訪1次,大腺瘤每1個月隨訪1次,3個月評估視力、視野;對于侵襲性大腺瘤,如果需要控制腫瘤生長,可使用DA治療。有關妊娠期間藥物治療,雖然BRC更加安全,然而共識則推薦既往對于CAB有效的病人可采取最低劑量的CAB,控制腫瘤的生長。如果出現神經癥狀,例如視野缺損,推薦MRI平掃。占位效應明顯的病人,推薦手術治療。

四、總結與展望

對于垂體PRL腺瘤,部分Knosp 0級微腺瘤和Knosp 1級的垂體大腺瘤病人在垂體瘤診治經驗豐富的神經外科中心首選手術治療,其他垂體PRL腺瘤目前仍推薦藥物治療。由于CAB并未在中國上市,大部分病人目前仍然只能使用BRC治療,CAB對于國內病人而言,是否更加有效,耐藥率更低等,有待國內上市后進一步評估;對于難治性垂體腺瘤的診治,除放療外,仍需要進一步探索其他治療方法,以期改善病人的預后。