2020美國心臟學會/美國心臟病學會肥厚型心肌病診療指南解讀

李晨赫 李睿

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy,HCM)是一種以心肌肥大為特征的遺傳性疾病,通常與編碼心肌肌小節相關蛋白的基因突變有關,具有復雜的表型、遺傳表達和自然史,伴有活動耐量下降、呼吸困難、心絞痛及暈厥等臨床表現[1]。2020年11月,美國心臟學會/美國心臟病學會(American Heart Association/American College of Cardiology,AHA/ACC)聯合發表了《2020 年 AHA/ACC 肥厚型心肌病診療指南》(下文簡稱“指南”)[2],該指南是繼2011年版指南的再次更新,主要針對成人和兒童HCM的綜合評估和管理,對共同決策、多學科HCM中心、初步診斷評估和隨訪、猝死風險(sudden cardiac death,SCD)評估和預防、HCM的治療及HCM病人生活方式的管理等六方面提出科學指導,共列出133項管理建議。新指南著重強調了病人在診斷、治療決策以及隨訪管理過程中的重要地位,鼓勵臨床醫生和病人在確定治療方案時進行共同決策,強調個體化和多學科管理。

一、共同決策

醫患共同決策的基礎是病人與醫療團隊的充分溝通和絕對信任,醫方知曉病人的預期目標,病人則在與管床醫護的交流中了解疾病病因與診斷、遺傳評估、治療方式、預后以及相關風險及獲益。共同決策的核心是信息的雙向流通,醫患共享診療信息、治療證據、獲益風險,將病人的個人偏好作為重要因素,以此得出最適合的診療方案。近年來共同決策在HCM的管理中展現其重要地位,尤其是當有創治療方式可能對病人及其家庭產生較大影響或治療推薦的證據缺乏大型臨床隨機對照研究和有利的循證醫學支持時,醫患雙方共同商討并制定符合病人預期目標的治療方案,該模式可以充分調動病人在診療決策中的積極性,提高病人的參與感和自我效能感,增強病人對臨床決策的信心,提高依從性,改善預后。比如在HCM的管理中,指南建議基因型陽性而表型陰性的病人可以參與任何類型的體育活動來促進健康,而確定基因型則需要做基因檢測,這就需要醫患雙方參與共同決策,有意愿的病人可以在指導下進行基因檢測后進行適當的娛樂和體育活動,打破以往對于HCM確診后避免活動的刻板印象,病人可以從中獲得臨床益處,促進身心健康。

二、多學科HCM中心

隨著信息化社會的不斷發展,針對某一疾病的多學科合作診療的優勢逐漸顯現。復雜的專業化需求、不斷發展的臨床管理策略對心臟中心的要求越來越高,美國的一項研究表明,在尚未成熟的心血管團隊中對HCM病人進行侵入性治療往往伴隨著更高的死亡率、更長的住院時間以及更高的費用[3]。2020年指南綜合過去10年的臨床經驗,首次提出建立多學科HCM中心,鼓勵病人轉診到這些卓越的中心就診,這些中心具備更完善的診療流程并且可以提供遺傳相關的檢測和咨詢,對風險處理的能力也更強,可以為病人提供針對其疾病的高水平護理,因此建立HCM中心非常重要。

三、初步診斷評估和隨訪

HCM的定義是左心室(left ventricular,LV)壁厚度增加且不存在其他能造成左室壁增厚的其他心臟或代謝性疾病,約有75%的HCM病人存在左室流出道梗阻(left ventricular outflow tract obstruction,LVOTO)。一些全身性疾病包括各種代謝和多器官綜合征例如線粒體肌病、兒童糖原/溶酶體貯積病、法布里病以及Danon綜合征等中可能會發生與肌節基因突變引起的HCM相似的左室壁厚度增加,但導致左室肥大的病理生理機制和治療策略不能從一而論,因此不能簡單認為所有造成左室肥大的疾病都是HCM。此外,繼發性左室肥大的因素例如“運動員心臟”、高血壓性心肌病以及主動脈瓣下狹窄引起的血流動力學改變也應在診斷中被排除。因此需要借助臨床標志物和檢查策略明確診斷HCM。

對于疑似HCM病人,建議進行全面的體格檢查和至少3代的家族史篩查,作為初步診斷評估的一部分,建立至少3代的家庭譜系有助于確認疾病的遺傳起源,并發現可能發展為該疾病的其他家庭成員,以盡早做出臨床前干預。需要特別關注的家族史的特征包括心源性猝死、不明原因的心衰、心臟移植、植入式心律轉復除顫器(implantable cardioverter-defibrillator,ICD)和pacemaker植入以及全身性疾病的證據(年輕時中風、骨骼肌無力、腎功能不全、糖尿病、神經發育異常等),推薦流程見圖1。

十二導聯心電圖可用作早期篩查,HCM病人可出現左室高電壓或心肌缺血的心電圖表現[4],此時應注意與其他缺血性心臟病鑒別診斷。在HCM病人中,無癥狀非持續性室性心動過速可以在大約25%的成年人中監測到,高達38%的病人在動態心電圖監測期間發生室性心律失常[5],非持續性室性心動過速的發作時間和頻次與SCD風險高低顯著相關,所以建議在初始評估時進行24～48小時動態心電監測并定期隨訪,以識別有SCD風險的病人并指導心律失常的管理。

心臟影像學檢查在HCM的診斷和臨床決策中起著至關重要的作用。成人HCM的診斷依賴于影像學手段例如2D超聲心動圖或心血管磁共振顯示出左心室壁任何節段舒張末期最大室壁厚度≥15 mm且除外其他可能引起肥厚的因素,檢查中的表現還包括心肌纖維化、二尖瓣異常、冠狀動脈微循環障礙以及心電圖異常等。對于兒童HCM,診斷標準則需要根據身高、體重等進行調整,指南引入了一個與體表面積相關的z評分,z值越大越易識別早期HCM(z評分定義為與群體平均值的標準差數量)。

超聲心動圖不僅用于對疑似HCM病人的初始評估和對HCM病人的一級家屬的初始家庭篩查和定期隨訪,也用于評估心肌肥厚程度、二尖瓣的SAM和LVOTO、心功能以及乳頭肌的異常(肥大、前移、內移以及直接插入二尖瓣前葉),篩查左室心尖部室壁瘤以及對左室流出道壓差進行評估。LVOTO定義為靜息或生理激發(如Valsalva動作、站立和運動)期間瞬時多普勒LV流出道壓差峰值≥30 mmHg;壓差≥50 mmHg通常被認為是需要室間隔減容術的處理指征[6]。如果經胸超聲心動圖顯示二尖瓣結構異常、反流機制不明確、左室內結構異常或其他原因導致的LVOTO(離散型主動脈瓣下狹窄等),指南建議進行經食道超聲心動圖作為補充檢查手段,以明確血流動力學的改變原因。

心血管磁共振成像(cardiovascular magnetic resonance,CMR)可以進行心室形態和功能評估、心肌纖維化評估以及用于鑒別診斷HCM與其他造成左心室肥大的疾病,例如與糖原貯積病、淀粉樣變等疾病鑒別;CMR中晚期釓增強 (late gadolinium enhancement,LGE)的量化差異顯示了心肌缺血及纖維化程度,與心律失常、心衰進展伴收縮功能障礙以及猝死風險相關。當經標準風險分層評估后的病人仍不能確定是否繼續植入ICD時,LGE可作為臨床證據幫助決策。此外,CMR成像可以明確顯示一些特殊的解剖結構,例如乳頭肌位置異常、腱索與肌束連接異常等,這些異常結構有時僅靠超聲心動圖無法明確識別,所以CMR是不可或缺的補充檢查手段。

與2014ESC版指南相比,2020年AHA/ACC指南提出心肺運動試驗(cardiopulmonary exercise test,CPET)的臨床應用在HCM的鑒別診斷、病情評估、危險分層以及預后評估中具有重要作用和價值。CPET可用于HCM和其他生理性原因導致室間隔肥厚(如運動員心肌肥厚)的鑒別診斷,運動員的最大攝氧量、無氧域及氧脈搏均顯著高于HCM病人。最大攝氧量、二氧化碳通氣效率等指標是評估HCM病人符合重點預后相關的獨立危險因素。

獲取家族史有助于識別其他有可能受影響的家庭成員,明確疾病傳播模式以及獲取有可能的突變基因,這些發現可能與該家系HCM病人的診斷和管理,以及隨后對有風險的家系成員進行臨床和基因篩查有關。HCM的基因檢測具有多項臨床益處,包括確診、臨床前診斷、家系級聯基因檢測以及指導生育決策。家族內的級聯基因檢測可識別出攜帶致病變異的人,需要持續監測,而不攜帶變異的人可免除終身臨床監測。檢測前遺傳咨詢對于確保接受基因檢測的病人充分理解并了解發現疾病遺傳原因的好處和潛在危害(包括心理社會,道德和保險)非常重要。指南公開了8個目標基因(MYH7,MYBPC3,TNNI3,TNNT2,TPM1,MYL2,MYL3,and ACTC1)作為檢測HCM的一線基因,可用于輔助臨床診斷、家系篩查及生育決策,詳細的基因檢測流程如圖2。指南中對于HCM基因型陽性、表型陰性的個體,建議根據年齡(兒童和青少年每1～ 2年,成人每3～5年)和臨床狀態的變化定期進行系列臨床評估、心電圖和心臟影像學檢查。對所有年齡的基因型陽性、表型陰性的家族成員進行持續篩查具有重要意義,在基因和外界環境的共同作用下,表型可能會轉為陽性,而且極有可能發生在年輕人,因此有必要將篩查持續至成年期,但篩查頻率可以降低,因為成年人群的疾病外顯率較低。基因型陽性、表型陰性個體的猝死相對罕見[7]。由于猝死風險低,表型陰性的個體通常不被限制參加競技運動,也不常規進行動態心電圖和運動負荷試驗監測,除非家族史表明SCD風險高或作為競技前篩查的一部分(如劇烈的沖刺運動)。同樣,指南不建議基因型陽性、表型陰性的個體預防性使用藥物治療。

四、SCD風險評估和預防

1.SCD風險評估：SCD是HCM最嚴重也是最可怕的并發癥,所以SCD危險分層和預防是HCM病人臨床管理的重要組成部分[8]。對于HCM病人,指南建議在初始評估時和此后每1～2年進行一次全面系統的無創性SCD風險評估,應包括如下內容：HCM猝死家族史、嚴重左心室肥厚(超聲心動圖或CMR上顯示任意一節段壁厚≥30 mm)、不明原因暈厥、HCM伴左室收縮功能障礙、左心室心尖部室壁瘤、CMR成像上廣泛纖維化以及非持續性室性心動過速。而對于年齡≥16歲的HCM病人,超聲心動圖測量的左心房直徑和最大左心室流出道壓差與5年SCD密切相關,這對醫生評估是否進行ICD植入有參考價值。

2.ICD植入的病人選擇：指南推薦對于具有≥1個SCD主要危險因素的HCM成人病人,建議植入ICD進行一級預防。除了評估具有臨床證據的危險因素,指南還建議根據病人自身對風險的承受能力及對治療結果的預期評估SCD風險,參與共同決策。有研究表示,成人的風險預測評估模型對于指導兒童的SCD能力有限,HCM的兒童風險預測模型已經開發出來但尚未應用到臨床中來。所以現階段對于有≥1個常規危險因素的HCM兒童,考慮到年輕病人與成人有區別的一些因素,長期植入ICD的并發癥發生率相對較高,因此更需謹慎選擇是否進行ICD植入治療[9-10]。ICD植入病人選擇方式詳見圖3。

圖3 需進行ICD植入的病人選擇流程

3.ICD設備類型的選擇：在接受ICD治療的HCM病人中,考慮到病人偏好、生活方式及預期潛在的起搏要求,建議選擇經靜脈植入的單腔ICD或皮下ICD[11-12];對于需要心房起搏或房室順序起搏治療心動過速或傳導異常的病人,或是年齡>65歲想要通過ICD緩解梗阻癥狀的高齡病人,指南建議選擇雙腔ICD[13-14],因為雙腔起搏的房室協調性更佳,但是雙腔起搏發生感染性心內膜炎等并發癥的風險更高,所以在選擇ICD設備時需要綜合考慮治療效果以及可能出現的并發癥。

五、HCM的治療

在缺乏大型隨機臨床試驗的情況下,藥物治療是在臨床經驗和專家共識的基礎上進行的,其主要目的是緩解癥狀,現階段沒有藥物被證明可以改變HCM的自然病程。由于左室流出道的壓差根據病人本人的狀態變化較大,故藥物治療是否有效并不取決于壓差降低的幅度,而是取決于病人自覺癥狀的改善程度。β-受體阻滯劑是指南推薦的一線用藥,與2011版指南相比,不再推薦鈣通道阻滯劑如維拉帕米等作為一線用藥,而是作為β-受體阻滯劑的替代品,因為這些藥物可以舒張血管,有可能會加重梗阻。若病人對上述1種以上的藥物不敏感,則建議使用丙吡胺或室間隔減容術(septal reduction therapy,SRT)治療[15]。

SRT通常用于有癥狀且藥物治療效果不佳的梗阻性HCM病人。LVOTO定義為超聲多普勒左室流出道的瞬時峰值壓差≥30 mmHg,但侵入性治療的手術指征通常被認為≥50 mmHg。SRT包括室間隔肌切除術和室間隔酒精消融術。室間隔肌切除術的術后長期生存率與年齡匹配的一般人群相似,復發性流出道梗阻極為少見。SRT應當在臨床經驗豐富的心臟中心進行,病人參與共同決策,以提高安全性和有效性,改善預后。針對梗阻性HCM病人的處理流程見圖4。對于左室中部梗阻合并有心尖部動脈瘤的病人,大多數來自單個中心的小規模經驗表明,經主動脈室間隔肌切除術、經心尖入路或經主動脈和經心尖聯合切口可緩解心室中部梗阻,短期結局良好。SRT不適用于沒有癥狀且運動耐量正常或藥物治療癥狀明顯緩解的

圖4 梗阻型HCM的治療流程

HCM病人。有癥狀的非梗阻性HCM是診療過程中的重難點,其相關死亡風險與梗阻性HCM沒有顯著差別。一些合并癥包括高血壓、糖尿病、肥胖等通常是影響非梗阻HCM癥狀加重的主要因素,控制這些合并癥對緩解HCM癥狀有效。暫時沒有前瞻性的臨床試驗評價藥物治療非梗阻性HCM病人的長期結局。與梗阻性HCM的治療策略不同的是,維拉帕米或地爾硫卓的應用可以有效減輕胸痛,改善心肌缺血的灌注。

心房顫動是HCM最常見的心律失常。誘發因素包括左心房壓力和大小增加,由舒張功能障礙、LVOTO和二尖瓣返流引起。HCM合并房顫的病人出現卒中的風險顯著增加[16],推薦口服抗凝藥(如華法林)等作為一線選擇,與 CHA2DS2-VASc評分無關;計劃采用藥物控制心率治療房顫的病人,建議使用β-受體阻滯劑、維拉帕米、地爾硫卓等藥物,維持竇性心律以及控制心室率是治療的關鍵;當藥物治療無效或有藥物使用禁忌證時,可以進行房顫射頻消融[17]。值得注意的是,由于丙吡胺可以增強房室結的傳導,所以計劃采用丙吡胺治療不適合行SRT的病人時要注意聯合使用具有房室阻滯的藥物以避免房顫發作。

由于對HCM病人室性心動過速(ventricular tachycardia,VT)的研究很少,所以大部分關于VT二級預防的指導策略都是從其他病人的研究中推斷出來的,ICD的植入可以預防SCD并改善HCM病人的生存率。HCM合并反復發作的室性快速心律失常的病人,使用了最大劑量的抗心律失常藥物和消融后無效,指南建議進行心臟移植的評估[18]。在已經使用β-受體阻滯劑的情況下,HCM合并有癥狀的室性心律失常,推薦病人根據年齡、潛在合并癥、疾病的嚴重程度、藥物療效以及其安全性選擇抗心律失常藥物(如胺碘酮、美西律汀等)[19-20]。

對于收縮功能障礙且左室射血分數(LVEF)<50%的HCM病人,建議進行診斷性測試以評估收縮功能障礙的原因,同時停用負性肌力藥物,其余治療方案與一般心衰病人相似;合并晚期心衰的HCM病人,應考慮晚期治療方案如心臟再同步化治療、左心輔助及心臟移植[21-22]。

六、HCM病人生活方式的管理

與2011舊指南相比,新指南建議大多數HCM病人都可以進行輕到中度的休閑體育活動,一項針對隨機運動的研究顯示,進行中等強度運動的HCM病人身體功能改善顯著優于對照組,且非致死性心律失常的發生率并沒有增加,這說明適當的體育活動有利于改善心肺功能和生活質量,促進整體健康;此外,指南特別提出,HCM基因型陽性、表型陰性的個體可以參加任何強度的體育活動。妊娠與許多生理變化有關,包括血漿容量和心輸出量增加40%～50%,全身血管阻力降低和高凝狀態。指南中所提到的HCM管理策略普遍適用于大多數患有HCM的孕婦,如使用除阿替洛爾以外的β-受體阻滯劑、低分子肝素抗凝等藥物治療;在HCM病人家庭中,應提供孕前和產前生殖和遺傳咨詢;與產科醫生、麻醉醫生之間的多學科合作也不可或缺。

隨著對HCM這一疾病的認知越來越明確,HCM應該引起醫患雙方的共同關注。HCM的人群患病率約為1/200～1/500[23],由于我國人口基數大,參照此比例推測,我國受HCM影響的人數不容小覷,因此越來越多的心臟專科醫師重視對HCM的診斷及早期干預。HCM不同于心臟瓣膜病、冠心病等具有一系列詳細的診療流程及處理方法,在HCM病人中進行的隨機對照臨床試驗非常少,因此現有指南的大多數建議都來自于觀察性隊列研究和專家共識,缺乏證據水平為ⅠA級別推薦。目前有一些綜合性的心臟中心正在開展針對靶向藥物治療、經皮心內膜下室間隔消融治療、經心尖不停跳室間隔肌切除術治療等臨床試驗,有利于改善病人癥狀和預后。