基于CNKI 的中醫(yī)藥領(lǐng)域網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)知識(shí)圖譜分析*

鄒孟龍，黃曉燕，陳雅璐，寧 芯

1 湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙 410208； 2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530023

中藥是以中醫(yī)基礎(chǔ)理論為指導(dǎo)方向，臨床用于防治疾病的藥物的總稱。中藥已在我國(guó)發(fā)展了數(shù)千年，是祖先智慧的結(jié)晶，已經(jīng)形成獨(dú)特的治療體系。近年來(lái)，中醫(yī)藥快速發(fā)展，在許多疑難雜癥中發(fā)揮了重要作用。然而，如何使中醫(yī)藥走向現(xiàn)代化是目前亟待解決的問(wèn)題。眾所周知，中藥通過(guò)多成分、多靶點(diǎn)、多通路相互作用而發(fā)揮防治疾病的作用。因此，通過(guò)藥物活性成分與作用靶點(diǎn)的相互作用網(wǎng)絡(luò)揭示中藥防治疾病的分子機(jī)制是促進(jìn)中藥走向現(xiàn)代化的重要方法之一。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)（Network pharmacology，NP）是通過(guò)聯(lián)合計(jì)算模擬與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，整合大量信息，以探索藥物作用靶點(diǎn)和分子機(jī)制的研究方法［1］。NP 揭示“中藥-活性成分-基因靶點(diǎn)-疾病”相互作用的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，通過(guò)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)藥物的作用機(jī)制［2］。運(yùn)用NP的研究思路探索中藥的本質(zhì)屬性，揭示中醫(yī)藥多成分、多靶點(diǎn)、多通路的整體效應(yīng)，這在中醫(yī)藥走向現(xiàn)代化的進(jìn)程中發(fā)揮著重要作用。近年來(lái)，隨著組學(xué)分析、高通量篩選等技術(shù)的逐漸成熟，為疾病數(shù)據(jù)庫(kù)的構(gòu)建提供了大量信息，NP 在中醫(yī)藥領(lǐng)域的相關(guān)文獻(xiàn)同樣逐年增長(zhǎng)［3］。采用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)的研究方法分析NP在中醫(yī)藥領(lǐng)域的發(fā)文情況，對(duì)該領(lǐng)域具有重要指導(dǎo)意義。

陳超美教授借助Java語(yǔ)言研發(fā)的CiteSpace軟件主要用于分析文獻(xiàn)中含有的潛在知識(shí)［4-6］。CiteSpace軟件可以繪制不同類型的知識(shí)圖譜，將大量文獻(xiàn)信息進(jìn)行可視化，目前已成為最流行的文獻(xiàn)計(jì)量分析軟件之一［7-9］。本研究運(yùn)用CiteSpace軟件分析NP 在中醫(yī)藥領(lǐng)域的發(fā)文量、作者分布、機(jī)構(gòu)分布、關(guān)鍵詞共現(xiàn)、關(guān)鍵詞聚類、關(guān)鍵詞突現(xiàn)等情況，為中醫(yī)學(xué)者準(zhǔn)確、及時(shí)且快速把握NP 在中醫(yī)藥領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)提供參考，促進(jìn)NP在中醫(yī)藥領(lǐng)域的后續(xù)發(fā)展。

1 資料與方法

數(shù)據(jù)來(lái)源于中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）。檢索步驟為：主題詞欄輸入“網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)”，時(shí)間設(shè)為建庫(kù)至2021 年2 月28 日，資源類型選擇“學(xué)術(shù)期刊”，知識(shí)導(dǎo)航欄選擇“中醫(yī)學(xué)、中藥學(xué)”。初步檢索獲得2872 篇相關(guān)文獻(xiàn)，閱讀文獻(xiàn)題目及摘要，刪除通知、廣告、與主題明顯不符等文獻(xiàn)，將文獻(xiàn)以“Refworks”格式導(dǎo)出，借助CiteSpac（e版本5.7.R2）軟件刪除重復(fù)文獻(xiàn)，最終獲得文獻(xiàn)2474 篇。具體流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2 結(jié)果

2.1 發(fā)表文獻(xiàn)數(shù)量NP 在中醫(yī)藥領(lǐng)域的發(fā)展趨勢(shì)可初步分為三個(gè)階段。第一階段：2006 年中醫(yī)藥領(lǐng)域開始出現(xiàn)NP 的相關(guān)文獻(xiàn)，2006 年至2011年發(fā)展非常緩慢，這表明在該階段NP 幾乎沒有引起我國(guó)中醫(yī)學(xué)者的關(guān)注；第二階段：2012 年至2017年，發(fā)文量逐年增長(zhǎng)，年均56篇，這表明在該階段NP 逐漸引起中醫(yī)學(xué)者們的關(guān)注；第三階段：2018 年至今，發(fā)文量成倍增趨勢(shì)，其中2020 年發(fā)文量多達(dá)1053篇，這表明在該階段NP已引起我國(guó)中醫(yī)學(xué)者的廣泛關(guān)注，目前研究熱度較高。見圖2。

圖2 NP在中醫(yī)藥領(lǐng)域的發(fā)文量趨勢(shì)圖

2.2 文獻(xiàn)作者運(yùn)用CiteSpace 軟件設(shè)置參數(shù)，Time span 選擇“2006 至2021”，Years Per Slice選擇“1 年”；Node types 選擇“Author”，Pruing 選擇“Pruing sliced networks”，其余參數(shù)選擇默認(rèn)，對(duì)文獻(xiàn)作者進(jìn)行繪制圖譜（其中節(jié)點(diǎn)越大，發(fā)文量越多，連線代表作者之間的合作關(guān)系，不同顏色的聯(lián)系表示不同年份，顏色越紫年份越遠(yuǎn)，顏色越黃則表示年份越近），見圖3。

圖3 作者共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖

由圖3 可知，發(fā)文量較多的作者有張濤、李杰、鄭景輝等。楊洪軍連線較多，表明其與其他作者合作度較高。中介中心性是指某一結(jié)點(diǎn)作為其他兩個(gè)結(jié)點(diǎn)之間最短路的橋梁的次數(shù)，若高于0.1，則可視為團(tuán)隊(duì)的核心成員。在本次分析中，中介中心性均低于0.1，表明NP 在中醫(yī)藥領(lǐng)域尚缺少核心研究者。另外，借助CiteSpace 軟件進(jìn)行突現(xiàn)分析。突現(xiàn)值越大，在一定程度上代表研究的創(chuàng)新性越強(qiáng)。結(jié)果顯示王博龍團(tuán)隊(duì)突現(xiàn)強(qiáng)度最大，突現(xiàn)起始時(shí)間為2018 年，結(jié)束時(shí)間為2019年。這表明2018年至2019年期間，王博龍團(tuán)隊(duì)在NP方面的研究?jī)?nèi)容較為新穎。

2.3 研究機(jī)構(gòu)運(yùn)用CiteSpace 軟件設(shè)置參數(shù)，Node types 選擇“Institution”，其他參數(shù)與“2.2”項(xiàng)相同。本研究在分析時(shí)，合并機(jī)構(gòu)名稱中不同科室，僅保留醫(yī)院名稱和大學(xué)名稱。發(fā)文量排名前5 的機(jī)構(gòu)分別為：北京中醫(yī)藥大學(xué)、遼寧中醫(yī)藥大學(xué)、北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院、遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、山東中醫(yī)藥大學(xué)。見圖4。

圖4 機(jī)構(gòu)共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖

2.4 關(guān)鍵詞

2.4.1 關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析 運(yùn)用CiteSpace 軟件設(shè)置參數(shù)，Node types 選擇“Keyword”，其他參數(shù)與“2.2”項(xiàng)相同。為了使統(tǒng)計(jì)結(jié)果更加清晰規(guī)范，本研究在分析時(shí)，將“作用機(jī)制”“機(jī)制”等同義詞進(jìn)行合并。見圖5。

圖5 關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖

圖6 關(guān)鍵詞突現(xiàn)圖譜

由圖5 可知，除了“網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)”外，“作用機(jī)制”“分子對(duì)接”“靶點(diǎn)”“信號(hào)通路”“新型冠狀病毒肺炎”“黃芪”“2 型糖尿病”“冠心病”等關(guān)鍵詞出現(xiàn)的頻次較多。這說(shuō)明NP 在中醫(yī)藥領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，主要集中在聯(lián)合分子對(duì)接技術(shù)探討中藥調(diào)控作用靶點(diǎn)干預(yù)信號(hào)通路傳導(dǎo)防治新型冠狀病毒肺炎、2型糖尿病、冠心病等疾病方面。

2.4.2 關(guān)鍵詞突現(xiàn) 基于“2.3.1”項(xiàng)的分析圖譜，在控制面板中選擇“Burstness”進(jìn)行關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析。NP 在中醫(yī)藥領(lǐng)域研究文獻(xiàn)的關(guān)鍵詞突現(xiàn)圖譜見圖7。

其中“Year”表示關(guān)鍵詞出現(xiàn)的年份；“Strength”表示突現(xiàn)的強(qiáng)度，強(qiáng)度越高則影響力越大；“Begin”“End”分別代表關(guān)鍵詞突現(xiàn)的起止年份。本文將突現(xiàn)值居于前25 的關(guān)鍵詞按突現(xiàn)的起止時(shí)間分為三個(gè)階段。第一階段：2006—2017年韋莖湯、貧血等關(guān)鍵詞迅速增長(zhǎng)，研究重點(diǎn)集中在單純的NP研究；第二階段：2018—2019年，NP在中醫(yī)藥領(lǐng)域的快速發(fā)展，以及各類疾病數(shù)據(jù)的建立，NP 結(jié)合生物信息學(xué)、數(shù)據(jù)挖掘等技術(shù)進(jìn)行研究；第三階段：2020—2021 年，NP 技術(shù)在中醫(yī)藥領(lǐng)域已經(jīng)逐漸成熟，隨著新型冠狀病毒肺炎的爆發(fā)，NP 在研究中醫(yī)藥防治新型冠狀病毒肺炎的作用機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。

2.4.3 關(guān)鍵詞共現(xiàn)聚類分析 基于“2.3.1”項(xiàng)的分析圖譜，運(yùn)用Log-Likelihood Ratio算法在關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜的基礎(chǔ)上進(jìn)行聚類分析，共獲得到NP在中醫(yī)藥領(lǐng)域研究的關(guān)鍵詞共現(xiàn)聚類10個(gè)，見圖7。

圖譜中的不同色塊代表不同聚類；聚類大小與聚類序號(hào)呈反比關(guān)系，即聚類越大則序號(hào)越小，所以#0 代表最大的聚類。聚類分析得到的圖譜模塊是整體結(jié)構(gòu)的全局性度量，Modularity Q（模塊化Q 值）與（Weighted Mean Silhouette S）平均輪廓S 值是評(píng)價(jià)圖譜整體結(jié)構(gòu)性能的關(guān)鍵指標(biāo)。Q值＞0.3表明圖譜聚類有效；S值＞0.5表明圖譜中的聚類分析結(jié)果可信［10］。由圖5 數(shù)據(jù)面板可知，Q 值=0.7629＞0.3；S 值=0.9413＞0.5，這表明該聚類分析有效且可信，具體聚類標(biāo)簽見表1（其中輪廓值越高，表明該聚類成員間的一致性越高；年份則表示聚類的平均引用年份，初步表明聚類的文章發(fā)表年代的遠(yuǎn)近）。結(jié)合圖6與表1進(jìn)行分析可知，聚類#0、#1、#2、#3、#4、#5、#6、#7 之間交集較多，聯(lián)系較密切，#0 主要包括槲皮素、木犀草素、山柰酚、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶∏、柚皮素等關(guān)鍵詞，圍繞著對(duì)中藥活性成分的作用機(jī)制研究；#1主要包括黃連、黃芪、質(zhì)量標(biāo)志物、動(dòng)脈粥樣硬化、指紋圖譜等關(guān)鍵詞，圍繞著對(duì)單味藥治療心臟疾病方面的研究；#2 主要包括分子對(duì)接、潰瘍性結(jié)腸炎、慢性心力衰竭、作用機(jī)制、槲皮素等關(guān)鍵詞，圍繞著NP 聯(lián)合分子對(duì)接在治療潰瘍性結(jié)腸炎方面的研究；#3 側(cè)重于聚類目前NP 研究較多的中藥；#4側(cè)重于NP聯(lián)合數(shù)據(jù)挖掘在治療腫瘤方面的研究；#5、#7、#8分半側(cè)重于對(duì)2型糖尿病、重癥肌無(wú)力、胃癌前病變方面的研究；#6則側(cè)重于聚類NP的研究方法；#9 輪廓值為0，表明聚類成員一致性較差。聚類#0、#1、#3、#5、#7、#9可歸為NP在不同中藥的研究情況，聚類#2、#6、#8可歸為NP的研究方法，聚類#4可歸為NP在不同疾病的研究情況。

表1 關(guān)鍵詞聚類標(biāo)簽

3 討論

本研究運(yùn)用CiteSpace軟件將NP在中醫(yī)藥領(lǐng)域的發(fā)文量、作者分布、機(jī)構(gòu)分布、研究熱點(diǎn)及趨勢(shì)的發(fā)展演變繪制成可視化圖譜，初步梳理了NP在中醫(yī)藥領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀。NP 在中醫(yī)藥領(lǐng)域的相關(guān)文獻(xiàn)主要發(fā)表于2006 年后，2006—2017 年發(fā)文量相對(duì)較少，2017年后NP在中醫(yī)藥領(lǐng)域的文獻(xiàn)量明顯增多。分析發(fā)現(xiàn)，這與2017年多篇NP方法學(xué)的文獻(xiàn)相關(guān)［11-13］。在這些文獻(xiàn)中，詳細(xì)地分析了NP 常用數(shù)據(jù)庫(kù)的優(yōu)缺點(diǎn)、NP 的步驟及方法，這極大地推廣了NP 在中醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用。本領(lǐng)域具有影響力的機(jī)構(gòu)是北京中醫(yī)藥大學(xué)、遼寧中醫(yī)藥大學(xué)、北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院、遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、山東中醫(yī)藥大學(xué)，合作關(guān)系多為大學(xué)與其附屬醫(yī)院之間的合作，各大學(xué)之間及各醫(yī)院之間的合作較少。

關(guān)鍵詞通常是對(duì)一篇文章核心內(nèi)容和主要信息的凝練。共現(xiàn)分析是將大數(shù)據(jù)中，共同信息進(jìn)行定量化的分析方法，可揭示內(nèi)容關(guān)聯(lián)所隱含的共現(xiàn)關(guān)系，反映某領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)［14］。文章關(guān)鍵詞之間存在著一定的關(guān)聯(lián)，用共現(xiàn)的頻次表示這種關(guān)聯(lián)，定義為關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析。關(guān)鍵詞共現(xiàn)聚類分析是在關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析的基礎(chǔ)上的進(jìn)一步分析，借助計(jì)算機(jī)的Log-Likelihood Ratio 算法將大量關(guān)鍵詞根據(jù)同質(zhì)性進(jìn)行歸類，反映某領(lǐng)域內(nèi)的基本知識(shí)結(jié)構(gòu)［15］。突現(xiàn)是指關(guān)鍵詞在某段時(shí)間內(nèi)使用頻次突然激增，通常被作為分析某領(lǐng)域某段時(shí)間的研究熱點(diǎn)［16-17］。本研究通過(guò)CiteSpace軟件對(duì)納入文獻(xiàn)的關(guān)鍵詞進(jìn)行分析，結(jié)合共現(xiàn)分析、聚類分析以及突現(xiàn)分析的結(jié)果，可以發(fā)現(xiàn)目前NP 在中醫(yī)藥領(lǐng)域的關(guān)鍵詞可歸納3 類：描述NP 方法學(xué)的關(guān)鍵詞、描述疾病的關(guān)鍵詞和描述中藥的關(guān)鍵詞。NP 應(yīng)用于中醫(yī)藥領(lǐng)域的主要目的是研究中藥的作用機(jī)制，為臨床中藥的運(yùn)用提供理論依據(jù)［18］。“靶點(diǎn)”“信號(hào)通路”“作用機(jī)制”等描述方法的關(guān)鍵詞出現(xiàn)的頻次較高，這再次驗(yàn)證了NP 應(yīng)用的主要目的。同時(shí)，這也表明了納入文獻(xiàn)與研究主題相符合。本次研究發(fā)現(xiàn)，NP 在中醫(yī)藥領(lǐng)域關(guān)注的疾病主要是“新型冠狀病毒肺炎”“2 型糖尿病”“冠心病”等，關(guān)注的中藥主要是“黃芪”“黃連”“丹參”“人參”等。新型冠狀病毒肺炎是21 世紀(jì)以來(lái)最大規(guī)模的傳染性疾病，由于缺乏特效治療藥物，對(duì)社會(huì)穩(wěn)定及經(jīng)濟(jì)發(fā)展造成巨大的影響［19］。新型冠狀病毒肺炎可歸屬于中醫(yī)“疫病”范疇，而中醫(yī)藥歷經(jīng)數(shù)千年的發(fā)展，對(duì)于防治“疫病”已積累了一定的經(jīng)驗(yàn)，且以天人合一、辨證論治等理念為指導(dǎo)方向，形成了獨(dú)特的診療體系。在疫情的防控過(guò)程中，全國(guó)各地名老中醫(yī)紛紛獻(xiàn)出“抗疫方”［20-23］。學(xué)者們借助NP的研究思路分析“抗疫方”的作用機(jī)制，為臨床運(yùn)用提供理論依據(jù)，在中醫(yī)藥參與防控疫情中發(fā)揮著重要作用［24-26］。黃芪在《本草綱目》中被列為上品藥。藥理研究表明，黃芪的藥效成分包括黃芪多糖、黃芪甲苷、生物堿等，具有抗腫瘤、調(diào)節(jié)血壓、保護(hù)心腦血管、營(yíng)養(yǎng)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞及防治糖尿病血管并發(fā)癥等方面的作用。這表明黃芪在中醫(yī)藥領(lǐng)域中具有重要地位。總而言之，黃芪、黃連、丹參、人參等中藥及新型冠狀病毒肺炎、2 型糖尿病、冠心病等疾病是NP在中醫(yī)藥領(lǐng)域研究的主要熱點(diǎn)。值得提出的是，NP 在中醫(yī)藥領(lǐng)域所關(guān)注的中藥及疾病種類較多，涉及的疾病包含消化系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、腫瘤等，涉及的中藥包含中藥復(fù)方、中藥單味藥，而“白芍”“甘草”“血管緊張素轉(zhuǎn)化酶∏”等關(guān)鍵詞在近幾年的突現(xiàn)值較高，這在一定程度上代表了NP在中醫(yī)藥領(lǐng)域的發(fā)展趨勢(shì)。

本研究運(yùn)用CiteSpace軟件繪制NP在中醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)展的知識(shí)圖譜，分析該領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)。與傳統(tǒng)綜述的人工梳理方法相比，知識(shí)圖譜可以高效快捷地提取文獻(xiàn)的主要信息，節(jié)省了大量的人力時(shí)間。不僅如此，將整理的信息繪制成可視化的知識(shí)圖譜，更有利于生動(dòng)地展示NP在中醫(yī)藥領(lǐng)域方面的發(fā)展演變。

值得注意的是，本研究尚存在一定的局限性。首先，本研究只納入CNKI 數(shù)據(jù)庫(kù)，而萬(wàn)方、維普、PubMed 等常用數(shù)據(jù)庫(kù)的相關(guān)文獻(xiàn)均沒有被納入，故本研究結(jié)果僅代表CNKI 數(shù)據(jù)庫(kù)的情況。其次，本研究結(jié)果是基于文獻(xiàn)的關(guān)鍵詞進(jìn)行分析，而某些文章關(guān)鍵詞較為混亂，能否代表該領(lǐng)域的研究主題有待進(jìn)一步考證。

4 結(jié)論

NP在中醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用研究從2006 年開始，2017 年之后發(fā)文量劇增，合作發(fā)文主要集中在機(jī)構(gòu)內(nèi)部。分析文獻(xiàn)的關(guān)鍵詞可以發(fā)現(xiàn)NP 在中醫(yī)藥領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)主要集中于黃芪、黃連、丹參、人參等中藥治療新型冠狀病毒肺炎、2 型糖尿病、冠心病等疾病的作用機(jī)制。