山苦瓜化學成分及藥理作用的研究進展

張巖巖，靳子旋，馮思琪，胡國濤，徐 靜*，趙余慶

1. 沈陽藥科大學 功能食品與葡萄酒學院，遼寧 沈陽 110016

2. 延邊大學 長白山天然藥物研究教育部重點實驗室，吉林 延吉 133002

苦瓜MomordicacharantiaL.是葫蘆科苦瓜屬植物，在我國大部分地區廣泛種植，是一種傳統的藥食同源植物，含有豐富的營養元素和良好的藥用價值[1]。苦瓜素有“藥用蔬菜”的稱號，入藥歷史十分悠久，曾在《本草綱目》中記載“苦瓜，苦寒無毒，降邪熱，解勞乏，清心明目，益氣壯陽。”目前，已從苦瓜中分離出大量的活性成分，如多糖、皂苷、多肽、黃酮、酚類和生物堿等，具有降血糖、抗氧化、抗腫瘤、抗炎、抑菌和免疫保護等顯著的藥理作用[2-7]。山苦瓜MomordicacharantiaL. var.abbreviataSer.是苦瓜的一個野生變種，別名野生苦瓜，與苦瓜有相似的化學成分和藥理作用，常被用作保健食品和民間醫藥[8]。與苦瓜的研究相比，有關山苦瓜的研究較少，且尚未有關其化學成分和藥理作用的文獻綜述，但現有研究已證實山苦瓜的活性成分含量較為豐富，且同樣具有較強的降血糖和抗氧化等藥理活性[9]。本文在山苦瓜現有研究的基礎上，對其化學成分和藥理作用進行總結和歸納，為山苦瓜在功能性食品、保健品和臨床藥物等方面的研究提供科學基礎，使其發揮出更大的藥用價值。

1 山苦瓜的概述

山苦瓜是一種藥食同源物質，在南方有涼瓜、錦荔枝、金鈴子之稱，北方稱之為紅姑娘、癲瓜等[10]。原產地在非洲，后來引入到亞熱帶地區，在我國分布比較廣泛，種植較多的地區有福建、廣東、臺灣和云南等省份[11]。民間用于治療肝炎、喉炎、風火牙痛；有滋補強壯和治療毒蛇咬傷等作用，歷代臨床用來治療痢疾、腸炎、中暑等癥狀，山苦瓜入藥始見于明代的《救荒本草》，書中記載“治丹火毒氣，疔惡瘡結毒，或遍身已成芝麻疔瘡疼難忍。瀉六經實火、清暑、益氣、止渴”，后在李時珍的《本草綱目》中也有記載[12-13]。

山苦瓜果實呈紡錘形，表面帶有疣狀突起和軟刺，兩端呈尖嘴狀，未成熟的果實為濃綠色，成熟的果實為橙黃色，果熟透后，常常會自然裂為3 瓣，向外翻卷而露出深紅色假種皮的種子[14]。苦瓜果實呈長卵形，表面多瘤皺。苦瓜呈綠色時去籽食用，味道苦澀；山苦瓜未成熟時，味道呈酸味，成熟后味道比苦瓜稍甜，種皮可使用。成熟后，兩者可被當作鮮果食用，具有生津止渴、恢復脾胃和消暑的作用[15]。

2 山苦瓜的化學成分

2.1 皂苷類化合物

皂苷類化合物是山苦瓜的主要活性成分，存在于其莖、葉和果實中，可分為甾體皂苷和三萜皂苷。近年來從山苦瓜中主要分離出葫蘆烷型、烏蘇烷型和齊墩果酸型的三萜類成分[16]。見表1，結構圖如圖1。

表1 山苦瓜中萜類化合物Table 1 Terpenoids in M. charantia var. abbreviata

2.2 酚類化合物

山苦瓜中含有豐富的酚類，目前，Huang 等[28]已成功分離出10 種化合物，見表2，結構見圖2。

圖2 酚類化學結構Fig.2 Chemical structures of phenols

表2 山苦瓜中酚類化合物Table 2 Phenolic compounds in M. charantia var.abbreviata

2.3 脂肪酸

脂肪酸由碳、氫和氧3 種元素組成的一類化合物，山苦瓜籽油中脂肪酸組成較為簡單，見表3，結構圖見圖3。其主要是十八碳的脂肪酸，質量分數約96.28%，其中不飽和脂肪酸約占64.51%[29]。

圖3 脂肪酸化學結構Fig.3 Chemical structures of fatty acids

2.4 其他類

山苦瓜化學成分還包括Fe、Ca、Mg 和Zn 等礦物質[30]；纈氨酸、組氨酸、天門冬氨酸和谷氨酸等17 種氨基酸[31-32]，以及豐富的微生素，例如維生素C[30]。

綜上所述，山苦瓜主要含有皂苷、酚類、脂肪酸和豐富的微量元素與礦物質，但目前對其化學成分的研究仍有待深入。隨著提取分離、純化和檢測技術的進步，可以對山苦瓜各部分化學成分進行更精準的結構鑒定，為進一步研究其生物活性和藥理作用提供理論基礎。

3.5 山苦瓜和苦瓜成分對比研究

山苦瓜作為苦瓜的變種，在營養成分[32-34]、活性成分[16,31,35-36]和氨基酸含量[32,37]上略有不同，見表4～6。除此之外，山苦瓜鈣含量是普通栽培苦瓜的5～7 倍，鐵含量是普通栽培苦瓜的9～36 倍[38]，維生素C 含量是苦瓜的1.2 倍[39]。從表中可以看出山苦瓜的活性成分含量大于苦瓜，這為山苦瓜進一步研究其藥理作用提供了研究思路。

表6 山苦瓜和苦瓜氨基酸對比Table 6 Comparison of amino acid content between M. charantia var. abbreviata and M. charantia

4 藥理作用

藥理研究發現，山苦瓜和苦瓜有相似的藥理活性，例如降血糖、抗糖尿病、抗氧化、抗癌、抗炎和抗菌等。由于山苦瓜所含有的化學活性成分較為豐富，其藥理作用效果可能較為顯著，現已證明在降血糖和抗氧化等藥理活性比苦瓜效果更好[8]。但苦瓜中也存在某些藥理作用尚未在山苦瓜中發現，包括抗生育、抗過敏、抗艾滋和鎮痛等[1,3,7]，這為山苦瓜的進一步的研究提供了方向。

山苦瓜的化學成分在體內外均產生至關重要的藥理作用，通過對山苦瓜相關藥理作用進行總結，為相關研究人員進一步研究其藥理作用及作用機制提供研究思路，以期將藥食同源作為食療養生、預防疾病和臨床藥用等作用提供理論基礎。

4.1 降血糖和抗糖尿病

現有研究已證實，從山苦瓜分離出的皂苷、多肽及其水提物具有降血糖活性[40-43]。屈浩亮[44]通過山苦瓜可溶性膳食纖維對四氧嘧啶型糖尿病模型鼠進行研究，表明高劑量組1.0 g/kg 給藥后3 h 可明顯降低糖尿病小鼠空腹血糖值，減緩糖尿病小鼠的體重下降。其降血糖的機制可能通過減慢胃的排空速率；推遲食糜進入十二指腸，延緩營養物質的消化吸收并增加腸內容物粘度，降低其擴散速率；改變體內胰島素的敏感性和內分泌調節作用。趙海雯[45]通過山苦瓜皂苷對四氧嘧啶型糖尿病模型鼠進行研究，表明粗皂苷在低劑量0.1 g/kg、中劑量0.2 g/kg 有更好的降糖效果，可減緩糖尿病小鼠的體重下降，且不影響正常小鼠空腹血糖。其主要機理可能是皂苷通過改善受損的胰島素細胞，降低血糖水平。袁曉晴[32]對山苦瓜多肽降血糖進行研究，表明MC2-1 是通過修復糖尿病小鼠胰島β 細胞、促進胰島素分泌、增加肝糖原含量和提高小鼠抗氧化能力。其最主要的降血糖組分為MC2-1-5，MC2-1-5 與苦瓜所含的降血糖肽不同，是一種新型的降血糖肽，它可以提高葡萄糖利用率，明顯降低四氧嘧啶誘導的糖尿病小鼠的血糖水平，其機制可能是恢復延遲的胰島素反應或抑制腸道葡萄糖吸收[46]。

糖尿病是一種常見的代謝障礙疾病，以碳水化合物、脂肪和蛋白質代謝紊亂為特點的疾病，主要表現在空腹和餐后血糖水平升高。目前，越來越多的學者關注隱藏著豐富潛在有用的傳統藥用植物，以其作為膳食輔助或開發新的抗糖尿病藥物，來緩解或治療糖尿病[46-47]。糖尿病患者中α-淀粉酶在碳水化合物消化和餐后血糖升高發揮著重要作用，因此抑制α-淀粉酶的活性可以降低餐后高血糖，預防糖尿病。經研究表明，山苦瓜醋酸乙酯提取物具有較高的α-淀粉酶抑制活性，從山苦瓜中提取出的蛋白質和多糖也具有明顯的抑制作用。山苦瓜對降低餐后血糖值和預防糖尿病方面有良好的效果，有望成為預防或治療2 型糖尿病的替代藥物[48]。人體內主要有兩種腸促胰素：葡萄糖依賴性胰島素釋放肽（insulin releasing peptide，GIP）和胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1），可以通過刺激內分泌胰腺分泌胰島素，從而降低血糖，其中后者是治療2 型糖尿病的分子靶點。Huang 等[49]通過水、醋酸乙酯和乙醇對山苦瓜進行提取，其中醋酸乙酯提取物具有較高的降血糖活性，可以刺激該腸內分泌細胞系分泌GLP-1，刺激胰島素生物合成和胰島素敏感性；促進胰島β 細胞增殖、抑制胰高血糖素分泌。Chang 等[50]通過對山苦瓜果實的甲醇提取物進行研究，表明(23E)-5β,19-epoxycucurbita-6,23-diene-3β,25-diol、5β,19-epoxy-25-methoxy-cucurbita-6,23-diene-3β,19-diol和5β,19-epoxy-19,25-dimethoxycucurbita-6,23-dien-3β-ol 具有降血糖活性，能夠促進胰島素抵抗，阻止細胞攝取葡萄糖。其降血糖機制是通過激活AMP 依賴的蛋白激酶[adenosine 5’-monophosphate (AMP)-activated protein kinase，AMPK]進行降血糖，其降血糖效果高于藥物曲格列酮，且不具備胰島性依賴性。AMPK的激活被認為是治療糖尿病藥物研發的新靶點，對代謝綜合征和糖尿病治療策略有新的價值。目前，袁寶君等[51]通過研究山苦瓜膠囊的人體試食試驗，表明山苦瓜對糖尿病患者具有保健作用，可改善患者多尿、多飲、乏力等癥狀，為其進一步臨床研究提供了可能。

綜上所述，山苦瓜分離出的皂苷、可溶性膳食纖維、多肽和蛋白具有降血糖的活性，其提取物可通過抑制α-淀粉酶活性、提高GLP-1 分泌和激活AMPK 等途徑進行抗糖尿病，但山苦瓜提取物中哪種單體物質起作用尚未清楚，作用機制是否具有聯系，仍需進一步整體研究。大部分作者采用四氧嘧啶型糖尿病模型鼠研究降血糖作用，但四氧嘧啶所引起的小鼠血糖水平的升高是其對多種臟器損害的綜合結果，與糖尿病的臨床發病還是有一定距離的，且如果用該模型進行降糖藥物的篩選，在一定程度上會造成假陰性的結果，可選用其他藥物進行糖尿病鼠模型的建立，如鏈脲佐菌素，來研究其降血糖的作用機制與途徑，為降糖藥物的篩選和開發提供理論基礎。

4.2 抗炎作用

炎癥是組織的損傷和感染，可導致機體局部組織的變質、滲出和增生。抑制炎癥介質的過度產生，如促炎細胞因子，可以預防和抑制多種炎癥性疾病。脂多糖誘導炎癥小鼠喂養1%、2%、10%比例的山苦瓜凍干粉， 可使其機體內環氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）、誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）和核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）的蛋白表達水平顯著下降，從而導致下游炎癥介質前列腺素 E2（prostaglandin E2，PGE2）和一氧化氮（nitric oxide，NO）的濃度降低，此外，抗炎細胞因子白細胞介素-10（interleukin-10，IL-10）升高，促炎細胞因子腫瘤壞死因子-α（transforming necrosis factor-α，TNF-α）、IL-1 和IL-6 的濃度降低，從而達到抗炎效果，且抗炎效果高于苦瓜[52-53]。Kung 等[54]研究表明山苦瓜果實中含有α-桐酸可使CDGSH 鐵硫結構域2（CDGSH iron-sulfur domain 2，CISD2）上調，從而抑制了膠質細胞的異常活化，發揮抗炎作用；也可作為過氧化物酶體增殖物激活受體-β（peroxisome proliferator-activated receptor-β，PPARβ）的配體，活化PPAR-β 并抑制NF-κB 信號通路，發揮抗炎作用，見圖4。

圖4 山苦瓜抗炎作用Fig.4 Diagram of anti-inflammatory effect

痤瘡常見于青少年，是一種常見的皮膚炎癥。痤瘡丙酸桿菌可誘導小鼠炎癥反應，形成炎癥痤瘡模型，使促炎細胞因子釋放，其中IL-8 是主要的炎癥介質，參與痤瘡皮損中的炎癥反應[28]。Huang 等[28]通過對山苦瓜葉總酚提取物研究，表明0.5 mg 的總酚可顯著降低小鼠炎癥痤瘡模型中小鼠耳的厚度和重量，并對細胞浸潤具有控制作用，使中性粒細胞數量和IL-1β+群體遷移顯著降低，抑制了IL-8、IL-1β 和TNF-α 的產生，進而減弱對痤瘡的微膿腫反應。其抗炎機制可能通過分裂素原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）通路中抑制細胞外信號相關激酶、p38 絲裂原活化激酶和c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）的磷酸化，以及通過抑制p65 的轉位來抑制NF-κB的活化。從山苦瓜葉的總酚中共鑒定出10 種多酚類化合物如表2，其中當劑量為10 μmol/L 時，綠原酸、阿魏酸、楊梅素和麝香草酚對人單核細胞白血病細胞產生IL-8 的抑制效果最強，從而抑制炎癥反應。Hsu 等[55]通過對山苦瓜果實的研究，表明其含有植物醇（二萜）和葉黃素（類胡蘿卜素），可以使過氧化物酶體增殖物激活受體α（peroxisome proliferatoractivated receptor α，PPARα）或PPARγ 激活，表現出抗炎效果，有效地抑制了痤瘡丙酸桿菌誘導的炎癥。另外，山苦瓜在其他一些疾病中也發揮著抗炎作用，例如牙周炎[56]、炎癥性腸病[57]、中樞神經系統疾病[58]和纖維化[59]等。

綜上所述，山苦瓜可以通過調節NF-κB、MAPK和PPAR 信號通路，促進抗炎因子產生及抑制促炎因子產生，進而抑制炎癥和炎癥性疾病。目前，山苦瓜已分離出酚類、α-桐酸、植物醇和葉黃素具有抗炎效果，但其仍存在一些活性成分及抗炎作用機制尚未明確，因此，需要進行更深層次的分析和研究，以期開發出能夠抑制機體炎癥反應的新型抗炎類藥物。

4.3 抗菌作用

抗菌活性是藥用植物的生物學效應之一，與皂苷、單寧、黃酮等重要化合物有關。山苦瓜含有皂苷、鞣質、黃酮類具有抗菌活性，對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌具有明顯的抗性，其提取物可作為治療某些細菌感染的途徑，另外，也可作為一種安全的天然防腐劑替代目前的合成防腐劑[30]。Nguyen 等[60]通過山苦瓜的氯仿提取物對供試菌進行抑菌實驗，結果表明其對黑曲霉的最低抑菌濃度為100 μg/mL，對大腸桿菌和枯草芽孢桿菌的最低抑菌濃度均為 200 μg/mL。并從活性成分中分離出四種化合物(23E)-5β,19-epoxycucurbita-6,23,25-trien-3β-ol 、 5αporiferasta-7,25-dien-3β-ol、3-O-(6'-O-palmitoyl-β-Dglucopyranosyl)-clerosterol 和octadecan-1-ol。

綜上所述，山苦瓜對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌等食品常見菌群具有抑制作用，這為食品的防腐保鮮提供理論基礎，在此基礎上，可以研究山苦瓜存在的哪種活性成分具有重要作用，研究對其他食品腐敗菌是否具有同種作用。這為進一步研究動物實驗及作用機制提供思路，為今后的臨床治療和日常生活提供了參考。

4.4 抗癌作用

李祖強等[61]從山苦瓜干燥塊根成功分出5 種具有抗癌活性的物質，分別是α-菠甾醇-3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、絲石竹皂苷元、常春藤皂苷元、拜俄尼酸和雪膽甲素。傅偉昌等[62]從山苦瓜籽油中分離出含共軛亞麻酸的三酰甘油組分，對人體腫瘤細胞株具有選擇性的細胞毒性或細胞抑制活性。Bai 等[63]從山苦瓜分離出 3β,7β,25-trihydroxycucurbita-5,23(E)-dien19-al（TCD），可通過PPAR-γ 非依賴性方式抑制乳腺癌細胞MCF-7 和MDA-MB-231 的增殖，在72 h時，IC50值分別為19 μmol/L和23 μmol/L。此外，還可以調節Akt-NF-κB 信號傳導、激活p53磷酸化、產生活性氧（reactive oxygen species，ROS）、增加雌激素受體β（estrogen receptor beta，ER β）拮抗ERα 誘導的細胞增殖及抑制組蛋白去乙酰化酶的活性，誘導乳腺癌細胞凋亡，見圖5。此外，山苦瓜根片對防止惡性腫瘤術后復發，也表現出了一定療效[64-65]。

圖5 TCD 抗癌作用機制Fig.5 Diagram of anticancer effect

綜上所述，山苦瓜僅在細胞實驗中證實具有抗癌活性，若想進一步研究其作用機制，可以利用網絡藥理學探索山苦瓜活性成分及抗癌的作用機制，結合動物實驗進行機制研究，這為癌癥患者的抗腫瘤制劑的研發提供了轉化價值。此外，也可研究對其他癌癥的抑制效果，擴大山苦瓜的藥用價值。

4.5 抗氧化作用

自由基是導致各種慢性和神經性退行疾病的主要原因，引起的疾病包括衰老、冠心病、炎癥、中風、糖尿病和癌癥。ROS 可引起細胞損傷，引發生物膜中多不飽和脂肪酸的過氧化和組織損傷[8]。山苦瓜中含有酚類、維生素C 可以減少自由基的產生，起到抗氧化的作用[30]。山苦瓜的醇提取物由于含有黃酮類和酚類，具有1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl，DPHH）自由基清除活性和鐵螯合活性，效果比維生素E 更強，被認為是有效的次級抗氧化劑[8]。山苦瓜葉提取物對DPPH 自由基的清除活性和抑制超氧陰離子呈濃度依賴性，且具有NO 清除活性。其在紫外線照射下，可以抑制ROS 產生，達到抗氧化的作用，從而減輕紫外線引起的氧化應激和氧化應激介導的皮膚疾病。此外，山苦瓜葉提取物可以抑制酪氨酸酶活性和細胞內黑色素的形成，為皮膚美容美白和治療色素沉積提供理論基礎[66]。在抗氧化作用方面，山苦瓜汁中含有苯丙氨酸、色氨酸、balsaminoside C 等物質。色氨酸是眾所周知的抗過氧自由基的抗氧化劑，可以通過電子轉移機制或氫原子轉移來發揮其抗氧化能力；苯丙氨酸具有酚羥基，具有DPPH 清除活性和鐵離子還原力；Balsaminoside C 是葫蘆烷型三萜類化合物，可作為抗氧化劑治療活性氧誘導的疾病[9]。此外，山苦瓜中含有豐富的精氨酸，其可通過增加機體NO 的產生，提高超氧化物歧化酶和血清谷胱苷肽過氧化物酶的活性，降低血清丙二醛水平，進而發揮抗氧化作用[67]。

綜上所述，山苦瓜分離出的酚類、黃酮類、苯丙氨酸、色氨酸、精氨酸、balsaminoside C 和維生素C 等活性成分具有抗氧化作用，未來可作為一種良好的抗氧化劑，治療由自由基引起的疾病。目前，仍要對山苦瓜活性成分進一步研究，找到更多具有抗氧化活性成分的物質，并研究其抗氧化作用機制，以期將其應用到化妝品行業和臨床藥用，將具有美容美白、延緩衰老和清除體內自由基，進而維持機體健康。

4.6 其他

山苦瓜果實通過醋酸乙酯提取，使葉綠素降解為2 種化合物pheophorbide a 和pyropheophorbide a，可減少T3-L1 脂肪細胞中脂質的積累，其中兩者抑制脂質蓄積50%的濃度分別為16.05 μmol/L 和7.04 μmol/L。另外，研究還表明2 種化合物對分化的脂肪細胞比未分化前的脂肪細胞毒性更大，因而具有降低脂質積累的抗脂肪生成活性[68]。1、2.5 g/kg山苦瓜提取物可以降低小鼠急性運動模型運動后血乳酸、血氨水平，升高血清中的葡萄糖來延緩疲勞，增強運動能力，還可降低谷丙轉胺酶、血尿素氮、尿酸水平和白色脂肪組織重量，提高血清總蛋白水平，具有增強營養吸收、減少脂肪生成和肝臟保護的作用[69]。此外，山苦瓜還具有改善代謝綜合征（metabolic syndrome，MetS）的作用，Tsai 等[70]通過對42 名MetS 患者（男21 例，女21 例）補充4.8 g/d 凍干的山苦瓜粉末，3 個月后顯著降低了MetS發病率（P＜0.01），且這種改善狀態在補充停止后還能保持1 個月。綜上所述，山苦瓜可以改善健康和減少脂肪生成，可以作為增強能量儲存的營養補充劑和一種膳食補充劑，將其制成的膠囊劑，可以改善MetS 和降低MetS 發病率。

5 結語與展望

山苦瓜作為一種藥用植物資源，含有豐富的化學成分，包括皂苷類、酚類、脂肪酸和豐富的微量元素與礦物質，其作為苦瓜的野生變種，在活性成分和氨基酸含量上較為豐富。藥理學研究表明，山苦瓜和苦瓜有相似的藥理活性，包括降血糖、抗糖尿病、抗氧化、抗癌、抗炎和抗菌等，且在降血糖和抗氧化等藥理活性比苦瓜效果更佳。此外，山苦瓜還具有降低脂質積累、減少脂肪生成、增強營養吸收、緩解疲勞、改善代謝綜合征和肝臟保護的作用。相比于苦瓜，山苦瓜的活性成分及藥理作用的研究仍處于起步階段，在未來，可以在苦瓜研究的基礎以上，對山苦瓜的化學成分與藥理作用進一步研究。隨著山苦瓜成分的純化、分離和鑒定，會分離出更多的生物活性物質，其功能因子的提取和在不同疾病模型的機制研究是下一階段的研究重點。

目前，關于山苦瓜藥理的研究仍需要進一步深入，其抗菌、抗癌等大多數研究仍停留在細胞水平，動物實驗和作用機制研究較少；其抗糖尿病、抗炎和抗氧化等研究主要涉及單信號通路和單個靶點的相互作用，未整體分析各藥理作用與信號通路和靶點的相互聯系，可通過網絡藥理學進行作用機制的預測，來進一步分析和研究，為臨床藥物的開發提供理論依據。如果要進行臨床研究和藥物開發，山苦瓜提取物是否具有毒性、有效性及對患者的劑量關系是下一階段的研究重點。此外，山苦瓜作為一種藥食同源物質，未來也可將其應用到食品和保健品行業中，例如將活性成分添加到食品中，可用作防腐劑，延長食品貨架期；添加到功能食品中，具有減肥、抗衰老等作用，起到增強機體免疫力和預防疾病的作用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突