有機催化3-氨基氧化吲哚與偶氮二羧酸酯的不對稱加成反應

張 健, 田 芳, 王立新

(1.中國科學院 成都有機化學研究所,四川 成都 610000; 2.中國科學院大學,北京 100000)

3-取代-3-氨基氧化吲哚作為一種重要的雜環化合物,廣泛存在于天然產物和生物活性藥物中[1-8],例如NITD609[9]對瘧疾具有顯著的抗病毒活性;P53/Hdm2 antagonist[10]是一種預測和產生癌癥相關拮抗劑的新工具;MI-63/219[11]是一種潛在的抗乳腺癌藥物;AG-041R[12]對胃潰瘍具有特效;SSR149415[13-14]對焦慮和抑郁具有明顯的抗性。考慮3-取代-3-氨基氧化吲哚在藥物中的廣泛應用,因此發展新的有效方法來構建含手性中心的3-氨基氧化吲哚非常重要。

目前合成手性3-氨基氧化吲哚結構單元的方法主要為:(a)顛紅亞胺的加成反應;(b) 3-取代氧化吲哚的氨化反應;(c) 3-偶氮取代氧化吲哚的氨化反應;(d) 3-氨基氧化吲哚的烷基化反應;(e) Pd催化的酰胺烯醇化物的不對稱分子內α-芳基化反應;(f) 3-取代的3-溴氧吲哚的胺化。此外,Manich反應是構建不對稱3-氨基氧化吲哚結構單元的最有力手段。由于3-取代3-氨基氧化吲哚衍生物作為AChE候選藥物,C3-位的取代基和絕對構型對其生物活性具有重要影響。

3,3′-縮醛(酮)的結構單元具有潛在不穩定性,因此在1個碳上合成具有2個不同氮基團的手性N,N′-縮醛氧化吲哚較為困難[15-17]。最近,化學家已成功合成了一系列手性N,N-縮醛(酮)[18]。 結果表明,該種潛在不穩定性可以通過將其引入相應環中來降低[19-22]。然而,SMITH[19]等發現金雞納堿衍生物催化的吲哚環化合成手性N,N-縮醛(酮)的效果較差。因此,無環N,N-縮醛(酮)的合成成為一項巨大的挑戰。然而,通過靛紅亞胺與不同的雜原子親核試劑來構建縮醛(酮)是一種強有力的手段。2019年,段海峰課題組[23]首次報道了奎寧衍生的脲催化顛紅亞胺和苯胺的不對稱加成反應。該反應在溫和條件下能以78%～99%的產率和76%～96%的非對映選擇性合成一系列穩定性較差的N,N′-縮靛紅。遺憾地是,仲胺底物在反應中并不能進行,而脂肪胺和雜環-2胺在反應中只能得到消旋體產物。

近年來,本課題組發展了光學活性的3-取代3-氨基氧化吲哚衍生物的合成方法[24-32]。此外,基于早期工作基礎,設計并合成了新的合成子3-氨基氧化吲哚席夫堿[32],其在金雞納堿衍生物催化劑催化下,與α,β-不飽和酮經加成環化過程合成高對映選擇性的螺環氧化吲哚產物。由于3-氨基氧化吲哚席夫堿具有特有的位阻效應,同時具有反應活性高和底物易合成等優點,因此,本文以廉價易得的3-氨基氧化吲哚席夫堿作底物,反應活性高的親電試劑偶氮二羧酸酯作合成子,在室溫條件下,以及有機小分子催化下,通過簡單的實驗操作,獲得一系列具有光學活性且穩定性較差的3,3′-縮靛紅骨架化合物(3a～3h),合成路線如圖1所示。

圖1 3-氨基氧化吲哚與偶氮二羧酸酯的不對稱合成Figure 1 Asymmetric synthesis of 3-aminoxindole and azodicarboxylates

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Brucker-300型核磁共振儀(CDCl3及DMSO-d6為氘代溶劑,TMS為內標); Bruker Q TOF型質譜儀; Büchi B-545型熔點測定儀; Perkin-Elmer-341型自動旋光儀。

一般試劑采用國產分析純規格,從成都科隆購買簡單處理后使用;石油醚和乙酸乙酯使用前重蒸;甲苯、四氫呋喃和1,4-二氧六環使用前經二苯甲酮/鈉回流重蒸除水;二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷經氯化鈣預干燥后由五氧化二磷回流除水;偶氮二羧酸酯從安耐吉,上海阿拉丁和上海TCI等試劑公司購買后直接使用。柱層析硅膠為硅膠H,由青島海洋化工有限公司生產。

1.2 3-氨基氧化吲哚西弗堿的制備

3-氨基氧化吲哚席夫堿參考文獻[8]制備。將3-氨基氧化哚鹽酸(1.06 g, 5.00 mmol)加入含20 mL二氯甲烷(DCM)的100 mL單頸燒瓶中。然后分批加入二苯甲酮亞胺(1.00 g, 5.50 mmol),反應溶液逐漸變成粉紅色,然后變成深紅色。反應完成后,通過TLC檢測,經硅膠柱層析(洗脫劑:石油醚 ∶乙酸乙酯=4 ∶1,V∶V),過濾除去形成的氯化銨固體,用20～30 mL DCM洗滌。將反應過濾后所得有機相進行濃縮,獲得暗紅色固體,然后將固體加入含20 mL混合溶劑[乙酸乙酯(EA) ∶石油醚(PE)=1 ∶4,V∶V]的反應瓶中,攪拌30 min,除去其中未反應的二苯甲酮亞胺,過濾得到目標產物。

1.3 化合物3的合成

在25 mL 反應管中加入3-氨基氧化吲哚席夫堿(0.10 mmol)、偶氮二羧酸酯(0.12 mmol)、Cat(6.4 mg, 0.02 mmol)和1 mL丙酮,室溫條件下反應15 h。反應完成后(TLC檢測,EA ∶PE=1∶3～1∶4,V∶V),加入飽和氯化銨水溶液淬滅,DCM(3×10 mL)萃取反應液,無水硫酸鈉干燥,真空濃縮,通過快速硅膠柱純化,用200 mL混合溶劑(EA ∶PE=1 ∶10～1 ∶5,V∶V)洗脫,獲得目標產物3。

2 結果與討論

2.1 條件優化

(1) 催化劑的選擇

反應將3-氨基氧化吲哚(1a)和偶氮二羧酸二叔丁酯(2a)作為模板底物,在不添加任何催化劑的條件下,反應15 h后,能以56%的收率獲得目標產物(表1, Entry 1)。接下來,本文對不同的金雞納堿衍生的催化劑進行了考察(圖2,表1)。使用金雞納堿衍生的辛克寧丁作催化劑(Cat1)時,反應以78%的收率和10%的對映選擇性獲得產物3a;使用芐基和萘基取代的催化劑(Cat2,Cat3),得到了對映選擇性略有提高的產物。考慮到其它類型催化劑對反應的對映選擇性可能有改善作用,因此本文嘗試了方酰胺和硫脲類催化劑(Cat4,Cat5),可以看出,以Cat4作催化劑時,對映選擇性提高到54%(表1, Entries 5～6)。針對此類結果,對不同的乙二胺類型的硫脲催化劑進行了考察(表1, Entries 7～10),反應對映選擇性并沒有得到提高。對于市售的催化劑(Cat10,Cat11),反應同樣可以順利進行,但反應對映選擇性較低。

表1 反應條件優化aTable 1 Optimization of reaction conditions

(2) 催化劑的用量

對催化劑(Cat4)的用量進行了考察,使用0.02 mol催化劑時,反應對映選擇性提高到88%(Entry 17),但是當催化劑用量提高到0.03 mol時,反應對應選擇性降低至85%(Entry 18)。

(3) 溶劑的選擇

對不同的溶劑進行了考察,使用乙腈替代二氯甲烷時,反應對映選擇性提高到72%(Entry 14)。使用丙酮作溶劑時,反應對映選擇性提高到78%(Entry 15)。

因此本文確定反應的最優條件為:Cat40.02 mol,丙酮作溶劑,室溫下反應15 h。

2.2 底物拓展

在確定了反應的最優條件后,對底物3-氨基氧化吲哚(1)的苯環取代基進行了考察。當吲哚苯環上連有甲基或甲氧基時,反應可以順利進行,分別以83%、 70%的產率以及72%、 69%的對映選擇性獲得相應的目標產物。對于N-烷基羧酸酯(1d)和氯代烷烴(1e)作底物時,反應能夠順利進行,分別以71%、 66%的收率以及58%、 62%的對映選擇性獲得預期的目標產物3d和3e。對于并環底物反應也可以進行,并以70%的產率和69%的對映選擇性獲得目標產物。同時,本文對不同的偶氮二羧酸酯進行了探究,當使用偶氮二甲酸二異丙酯做底物時,反應對映選擇性有明顯降低;而當使用偶氮二甲酸二乙酯作底物時,得到了較差的對映選擇性,如圖1所示。

2.3 反應機理

通過上述實驗結果,本文認為可能的反應機理為:雙功能催化劑辛克寧丁方酰胺,叔胺作為堿與底物1作用獲得烯醇中間體,而方酰胺中2個N—H與3-氨基氧化吲哚席夫堿的氮原子和氧原子間形成分子間氫鍵用于活化氧化吲哚。其中雙三氟甲基由于其特有的空間位阻,用于調節反應的對映選擇性。最后烯醇中間體進攻偶氮化物同時釋放催化劑獲得最終的目標產物。反應對映選擇性較低的原因可能是產物的穩定性較差,反應過渡態處于不穩定狀態,反應難以獲得優異的對映選擇性,其中,可能的反應過渡態中間體如圖3所示。

圖3 可能的反應過渡態中間體Figure 3 Possible reaction transition state intermediate

本文發展了辛克寧丁方酰胺催化3-氨基氧化吲哚席夫堿與偶氮二羧酸酯的不對稱加成反應,獲得了穩定性較差的產物N,N′-縮靛紅骨架產物。該反應條件溫和,底物普適性良好,原子經濟性高,能以中等至良好的收率(66%～85%)和差至良好的對映選擇性(45%～88%)獲得相應的目標產物。3-氨基氧化吲哚具有特有的位阻效應和高的反應活性,且廉價易得。此外,產物N,N′-縮靛紅骨架作為潛在的藥物,可應用于生物醫藥方面。