黑地雷方聯(lián)合艾瑞昔布治療風(fēng)濕熱痹型骨關(guān)節(jié)炎的療效

黃 楠,張 軍,武永剛,郭 浩,余 磊,梁宏偉,趙寶峰

骨關(guān)節(jié)炎是一種慢性退行性關(guān)節(jié)疾患,好發(fā)于活動(dòng)多、負(fù)重大的關(guān)節(jié),尤以膝關(guān)節(jié)為主。多數(shù)患者以關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、功能受限等為臨床表現(xiàn),生活質(zhì)量嚴(yán)重下降,甚至?xí)适趧?dòng)能力。流行病學(xué)調(diào)查顯示,全世界骨關(guān)節(jié)炎患者人數(shù)超過(guò)3億,我國(guó)40歲以上人群骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病率高達(dá)46.3%[1]。輕、中度骨關(guān)節(jié)炎以藥物治療為主,非甾體類抗炎藥昔布類為臨床診療指南推薦用藥[2],具備優(yōu)良的抗炎鎮(zhèn)痛作用,但存在長(zhǎng)期使用不良反應(yīng)較重、易致患者耐受、療效隨時(shí)間延長(zhǎng)而下降、停藥后復(fù)發(fā)率高等缺陷。中醫(yī)藥用于骨關(guān)節(jié)炎可發(fā)揮辨證施治的優(yōu)勢(shì),預(yù)后良好[3],能克服上述缺陷,但口服湯劑也存在起效慢等缺點(diǎn)。本研究將院內(nèi)制劑黑地雷方與艾瑞昔布聯(lián)合,探究中西醫(yī)結(jié)合對(duì)風(fēng)濕熱痹型骨關(guān)節(jié)炎的治療效果,以及對(duì)骨關(guān)節(jié)炎患者基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase-9, MMP-9)及其抑制物組織金屬蛋白酶抑制因子1(tissue inhibitor of matrix metalloproteinases-1,TIMP-1)的影響,以期為二者的臨床應(yīng)用提供更多的佐證。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2021-04至2023-04在我院外二科就診的風(fēng)濕熱痹型骨關(guān)節(jié)炎患者63例,按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組(n=31)和聯(lián)合治療組(n=32)。其中對(duì)照組男10例,女21例;年齡(62.9±10.5)歲;病程(6.8±2.2)年;單側(cè)病變23例,雙側(cè)8例;X線片按Kellgren-Lawrence(K-L)影像學(xué)分級(jí)Ⅰ級(jí)13例,Ⅱ級(jí)11例,Ⅲ級(jí)7例。聯(lián)合治療組男12例,女20例;年齡(64.1±11.4)歲;病程(6.3±3.0)年;單側(cè)病變26例,雙側(cè)6例;K-L影像學(xué)分級(jí)Ⅰ級(jí)10例,Ⅱ級(jí)14例,Ⅲ級(jí)8例。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)西醫(yī)診斷符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(American College of Rheumatology)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[4],即膝關(guān)節(jié)反復(fù)疼痛,膝關(guān)節(jié)晨僵≤30 min或活動(dòng)時(shí)有骨摩擦感等;(2)中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》風(fēng)濕熱痹型相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[5],即關(guān)節(jié)紅腫灼熱、痛不可觸,筋脈拘急、關(guān)節(jié)僵硬、屈伸不利,多伴有發(fā)熱、惡風(fēng)、心煩口渴、舌紅苔黃、脈滑數(shù)等;(3)40歲≤年齡≤80歲;(4)X線片K-L分級(jí)為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級(jí)者。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)近期應(yīng)用激素或其他干擾藥物治療;(2)近期膝關(guān)節(jié)有創(chuàng)傷史或手術(shù)史;(3)下肢神經(jīng)系統(tǒng)受損者;(4)合并有嚴(yán)重的心腦血管基礎(chǔ)病或精神病;(5)肝腎功能異常;(6)對(duì)其他昔布類或磺胺類藥物過(guò)敏;(7)依從性差,未按規(guī)定用藥、未能堅(jiān)持完成療程或無(wú)法完成隨訪。本研究經(jīng)本院倫理學(xué)會(huì)批準(zhǔn)(批件號(hào):WJBJ-275163),所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 對(duì)照組采用單一藥物,口服艾瑞昔布片(商品名:恒揚(yáng),江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,規(guī)格:100 mg/片),每次1片,2次/d。聯(lián)合治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服黑地雷方,主方為桑寄生、土茯苓各30 g,銀蓮花、薏苡仁、葛根各20 g,牛膝、紅花各15 g,黃柏、蒼術(shù)、茯苓、陳皮、車前子、杜仲、續(xù)斷各10 g。根據(jù)患者癥狀辨證加減,若痛甚,加延胡索、威靈仙各10 g;若身熱,加二花30 g、連翹15 g;若氣虛,加黃芪30 g、白術(shù)15 g。上述藥物由醫(yī)院藥房制成水煎劑,每日1劑,分早晚服用。兩組患者療程均為4周。

1.3 觀察指標(biāo) (1)膝關(guān)節(jié)功能指標(biāo):于治療前后,選取疼痛視覺(jué)模擬量表(pain visual analogue scale, VAS)[6]、加拿大西安大略—麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎評(píng)分(Western Ontario and McMaster Universities osteoarthritis index, WOMAC)[7]、奎森膝關(guān)節(jié)功能演算指數(shù)(Lequesne algofunctional index)[8]等指標(biāo),對(duì)患者膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、僵硬程度、功能受限程度等方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。(2)血清生物標(biāo)志物含量檢測(cè):應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA法),分別于治療前和治療4周后,兩組患者于清晨空腹抽取靜脈血,3000 r/min低溫離心10 min,取血清,操作步驟嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書(shū),上Evolyzer-2200型酶聯(lián)免疫檢測(cè)儀(瑞士帝肯公司)檢測(cè)吸光度值,并計(jì)算MMP-9、TIMP-1含量以及MMP-9/TIMP-1比值。(3)藥物安全性及疾病復(fù)發(fā)率評(píng)價(jià):記錄并分析兩組患者治療過(guò)程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況,評(píng)估與藥物安全的相關(guān)性。對(duì)兩組治療有效的患者進(jìn)行為期6個(gè)月的隨訪,每個(gè)月1次,患者WOMAC評(píng)分升高>30%即定義為復(fù)發(fā),計(jì)算并比較兩組的疾病復(fù)發(fā)率。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]相關(guān)內(nèi)容結(jié)合WOMAC評(píng)分?jǐn)M定:WOMAC評(píng)分降低>90%,關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、僵硬等癥狀消失為臨床控制;70%

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)錄入統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 22.0進(jìn)行處理。計(jì)數(shù)資料行χ2檢驗(yàn),等級(jí)資料行秩和檢驗(yàn);計(jì)量資料兩組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),本組前后比較行配對(duì)t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效對(duì)比 經(jīng)4周治療后,對(duì)照組患者總有效率為80.6%(25/31),聯(lián)合治療組患者總有效率為90.6%(29/32),組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.046,P=0.041)。見(jiàn)表1。

表1 兩組風(fēng)濕熱痹型骨關(guān)節(jié)炎患者療效比較 (n;%)

2.2 兩組患者膝關(guān)節(jié)評(píng)分變化對(duì)比 治療前,兩組患者膝關(guān)節(jié)VAS評(píng)分、WOMAC評(píng)分及Lequesne指數(shù)組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05);治療4周后,兩組VAS評(píng)分、WOMAC評(píng)分及Lequesne指數(shù)均較治療前有顯著改善,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);治療后,聯(lián)合治療組上述指標(biāo)均低于對(duì)照組,組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 兩組風(fēng)濕熱痹型骨關(guān)節(jié)炎患者膝關(guān)節(jié)評(píng)分指標(biāo)比較

2.3 兩組患者血清生物標(biāo)志物含量對(duì)比 治療前,兩組患者血清生物標(biāo)志物含量無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05);治療4周后,兩組患者血清MMP-9和TIMP-1含量及MMP-9/TIMP-1比值均有顯著降低(P<0.05或P<0.01);治療后,聯(lián)合治療組上述指標(biāo)與對(duì)照組比較有明顯降低,組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表3。

表3 兩組風(fēng)濕熱痹型骨關(guān)節(jié)炎患者血清生物標(biāo)志物比較

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率與疾病復(fù)發(fā)率對(duì)比 用藥期間,對(duì)照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為9.6%(3/31),聯(lián)合治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為12.4%(4/32),均予以對(duì)癥處理后緩解;兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表4)。隨訪期內(nèi),對(duì)照組有效病例的復(fù)發(fā)率為32.0%(8/25),聯(lián)合治療組復(fù)發(fā)率為10.3%(3/29),組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.881,P=0.049);兩組復(fù)發(fā)率Kaplan-Meier曲線見(jiàn)圖1。

圖1 兩組患者疾病復(fù)發(fā)率Kaplan-Meier曲線

表4 兩組風(fēng)濕熱痹型骨關(guān)節(jié)炎患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 (n;%)

3 討 論

骨關(guān)節(jié)炎致病因素復(fù)雜,目前尚無(wú)有效的根治手段,主要以緩解癥狀、控制病程進(jìn)展為治療基礎(chǔ)。骨關(guān)節(jié)炎在中醫(yī)學(xué)歸屬于“骨痹”“鶴膝風(fēng)”等范疇,臨床上證屬風(fēng)濕熱痹型者較為多見(jiàn);基本病機(jī)為風(fēng)邪濕熱侵襲機(jī)體,滯留于腠理、經(jīng)絡(luò),導(dǎo)致筋絡(luò)瘀阻、氣血不暢,進(jìn)而出現(xiàn)筋脈拘急、關(guān)節(jié)腫痛、麻木僵硬、屈伸不利等癥狀;治法則宜清熱去濕、祛風(fēng)除痹、化瘀通絡(luò)、活血止痛[10]。本研究采用黑地雷方與環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑艾瑞昔布聯(lián)合的中西醫(yī)結(jié)合療法,取長(zhǎng)補(bǔ)短、協(xié)同增效;通過(guò)VAS量表、WOMAC評(píng)分、Lequesne指數(shù)等指標(biāo),評(píng)價(jià)患者膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、炎癥、僵硬、屈曲角度、功能體征等方面在治療前后的改善作用,結(jié)果顯示黑地雷方聯(lián)合艾瑞昔布片比單用艾瑞昔布片的患者癥狀緩解更為顯著,總有效率更高,隨訪6個(gè)月內(nèi)疾病復(fù)發(fā)率更低,研究結(jié)果驗(yàn)證了二者聯(lián)用的臨床療效。此外,聯(lián)合治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率比單藥對(duì)照組未顯著增加,結(jié)合黑地雷方多年的臨床應(yīng)用經(jīng)歷[11],說(shuō)明其具備良好的安全性。

黑地雷方組方中銀蓮花又名鵝掌草,原為西部土家族地區(qū)用于祛風(fēng)除濕、通絡(luò)止痛的民間藥物,現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明其具有抗炎鎮(zhèn)痛、抗過(guò)敏、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫等作用[12],配合四妙散(蒼術(shù)、黃柏、薏苡仁、牛膝)共為君藥;四妙散具有清熱利濕、祛瘀通絡(luò)、強(qiáng)筋健骨之功效,化裁用于風(fēng)濕熱痹型或濕注關(guān)節(jié)型骨關(guān)節(jié)炎已見(jiàn)諸于報(bào)道[13-15]。葛根解肌退熱、通筋活絡(luò),茯苓利水滲濕、健脾安神,陳皮理氣燥濕,車前子清熱通淋,土茯苓解毒祛濕、通利關(guān)節(jié),此五味中藥或單味或組方臨床用于骨關(guān)節(jié)炎亦有相關(guān)報(bào)道[16, 17],本方中配合君藥協(xié)同增效。桑寄生、杜仲、續(xù)斷等藥具有補(bǔ)肝益腎、溫補(bǔ)腎陽(yáng)的作用,共為佐助。紅花性寒為使,兼可活血通經(jīng)、祛瘀止痛。諸藥相合,共奏清熱去濕、祛瘀除痹、通絡(luò)止痛之效,使?jié)袢嵬?絡(luò)通瘀消,則痹痛自除。

MMPs與其抑制物TIMPs之間的動(dòng)態(tài)平衡在骨關(guān)節(jié)炎病理進(jìn)程中發(fā)揮舉足輕重的作用。關(guān)節(jié)軟骨由軟骨細(xì)胞和基質(zhì)構(gòu)成,正常情況下細(xì)胞外基質(zhì)的合成與降解處于動(dòng)態(tài)平衡;骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生時(shí),軟骨細(xì)胞分泌過(guò)量的MMPs,破壞了MMPs/TIMPs之間的平衡,從而引發(fā)細(xì)胞外基質(zhì)的過(guò)度降解及軟骨細(xì)胞的過(guò)度凋亡,進(jìn)而導(dǎo)致軟骨破壞和缺損[18]。抑制MMPs釋放,尤其是糾正MMPs/TIMPs的失衡狀態(tài)可能是防治或干預(yù)骨關(guān)節(jié)炎的突破靶點(diǎn)[19]。作為一種明膠酶和膠原酶,MMP-9不僅來(lái)源于軟骨細(xì)胞,也可來(lái)自外周血中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞,除基質(zhì)消化功能外也是一個(gè)重要的骨破壞因素;TIMP-1則是體內(nèi)MMP-9的特異性抑制物。據(jù)臨床研究報(bào)道,骨關(guān)節(jié)炎患者血清及關(guān)節(jié)液MMP-9、TIMP-1及MMP-9/TIMP-1比例均明顯高于對(duì)照組,這些指標(biāo)異常與患者病情的嚴(yán)重程度存在密切聯(lián)系[20]。本研究通過(guò)在治療前檢測(cè)兩組骨關(guān)節(jié)炎患者,發(fā)現(xiàn)患者血清存在MMP-9、TIMP-1含量過(guò)高及MMP-9/TIMP-1比例失衡現(xiàn)象,這與上述文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)論一致;經(jīng)4周療程后,結(jié)果顯示兩組患者血清MMP-9、TIMP-1含量及MMP-9/TIMP-1比值均有顯著降低,聯(lián)合治療組比對(duì)照組影響更為顯著;提示黑地雷方聯(lián)合艾瑞昔布的作用與調(diào)控MMPs/TIMPs動(dòng)態(tài)平衡有關(guān),推測(cè)黑地雷方聯(lián)用艾瑞昔布一方面減輕炎癥反應(yīng)對(duì)軟骨組織的破壞,維持軟骨細(xì)胞賴以生存的微環(huán)境,另一方面抑制關(guān)節(jié)基質(zhì)降解,促進(jìn)軟骨修復(fù),從而干預(yù)骨關(guān)節(jié)炎病理進(jìn)程、改善膝關(guān)節(jié)功能。

總之,黑地雷方聯(lián)合艾瑞昔布的中西醫(yī)結(jié)合療法可有效緩解骨關(guān)節(jié)炎癥狀,降低疾病復(fù)發(fā)率,可能與其調(diào)控MMPs及其抑制物TIMPs的動(dòng)態(tài)平衡有關(guān)。