抗GQ1b、GT1a、Sulfatide抗體陽(yáng)性的類重癥肌無(wú)力Miller-Fisher綜合征1例報(bào)告

王天舒， 張旭， 王立波， 劉松巖

1 病例資料

患者，女，48歲。因“雙側(cè)上瞼下垂、視物模糊5 d”入院。患者入院前5 d無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙眼瞼下垂、視物模糊，自訴晨輕暮重，勞累后癥狀加重，休息后癥狀減輕，同時(shí)伴頭暈及四肢無(wú)力麻木，未經(jīng)特殊治療，癥狀持續(xù)進(jìn)展。曾就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行眼底檢查未見(jiàn)明顯異常，排除青光眼、葡萄膜炎等眼科疾病。否認(rèn)既往感染史及手術(shù)史，近期無(wú)眼部外傷史、散瞳史、藥物服用史、有毒氣體吸入史及肉毒素注射史。入院時(shí)查體：神志清楚，言語(yǔ)流利，左側(cè)眼瞼下垂至角膜1/5處，右側(cè)眼瞼下垂至角膜1/4處，雙側(cè)眼球固定，復(fù)視（+），無(wú)眼震，雙側(cè)瞳孔形狀呈梅花狀，雙側(cè)瞳孔擴(kuò)大至5~6 mm（見(jiàn)圖1），雙眼直接、間接對(duì)光反射遲鈍（見(jiàn)圖2），四肢肌力Ⅴ級(jí)，感覺(jué)查體未見(jiàn)明顯異常，雙上肢腱反射減弱，雙下肢腱反射正常，右側(cè)指鼻試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，雙側(cè)跟膝脛實(shí)驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)，雙側(cè)病理征陰性；新斯的明實(shí)驗(yàn)前定量MG評(píng)分（quantitative MG score，QMGS）8分，實(shí)驗(yàn)后改善最顯著時(shí)QMGS為4分，相對(duì)評(píng)分為50%，可疑陽(yáng)性，疲勞試驗(yàn)可疑陽(yáng)性。綜上，該患以眼肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)及瞳孔形狀和瞳孔對(duì)光反射異常為主要臨床表現(xiàn)，病情具有病態(tài)疲勞波動(dòng)性特點(diǎn)，需要鑒別重癥肌無(wú)力、Miller-Fisher綜合征和Adie綜合征。完善血液、尿液、腦脊液常規(guī)生化、影像檢查、肌電圖、肌無(wú)力抗體及自身免疫性周圍神經(jīng)抗體檢查（見(jiàn)表1），結(jié)果顯示腦脊液蛋白細(xì)胞分離，抗GQ1b、GT1a、Sulfatide抗體陽(yáng)性，根據(jù)2019年中國(guó)吉蘭-巴雷綜合征診治指南，本例患者存在眼肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)、雙上肢腱反射減弱、腦脊液蛋白細(xì)胞分離特征及血清抗GQ1b抗體陽(yáng)性，臨床診斷為Miller-Fisher綜合征，給予激素沖擊（甲潑尼龍0.5 g/d，2 d后減量為甲潑尼龍0.25 g/d，持續(xù)3 d）、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等對(duì)癥治療后5 d癥狀好轉(zhuǎn)，雙眼瞼于角膜上緣，雙眼球各向活動(dòng)自如，雙側(cè)瞳孔等大同圓，直徑約3 mm（見(jiàn)圖3），直接、間接對(duì)光反射靈敏（見(jiàn)圖4），出院后口服激素治療并逐漸減量，1月后停藥，停藥后隨訪無(wú)明顯不適。

表1 輔助檢查結(jié)果

圖1 治療前瞳孔形狀及大小

圖2 治療前對(duì)光反射示意圖

圖3 治療后瞳孔形狀及大小

圖4 治療后對(duì)光反射示意圖

2 討論

MFS是吉蘭-巴雷綜合征的一種變異型，以眼肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)和腱反射消失為主要臨床特點(diǎn)［1］，常伴抗GQ1b抗體陽(yáng)性。本例患者具備眼肌麻痹和共濟(jì)失調(diào)特點(diǎn)，同時(shí)還出現(xiàn)抗Sulfatide、GT1a血清抗體陽(yáng)性，眼內(nèi)肌麻痹以及癥狀波動(dòng)現(xiàn)象。下面將針對(duì)這3點(diǎn)進(jìn)行討論。

自1992抗GQ1b抗體就被用作MFS的診斷標(biāo)志物，GQ1b屬于神經(jīng)節(jié)苷脂的一種，研究顯示GQ1b分布在動(dòng)眼神經(jīng)、外展神經(jīng)、滑車神經(jīng)、舌咽神經(jīng)、迷走神經(jīng)的髓外部分和神經(jīng)肌肉接頭，以及紡錘體的Ia類傳入纖維和背根神經(jīng)節(jié)的一些大神經(jīng)元［2］，故MFS三聯(lián)征的可表現(xiàn)為眼肌麻痹、腱反射減弱和共濟(jì)失調(diào)，抗GQ1b抗體也可見(jiàn)于急性眼肌麻痹、急性共濟(jì)失調(diào)、Bickerstaff′s腦干腦炎和咽-頸-臂（pharyngeal-cervical-brachial，PCB）變異型，臨床表現(xiàn)的差異性可能與抗體結(jié)合部位以及多重抗體反應(yīng)性改變相關(guān)［3］。本例患者除GQ1b抗體陽(yáng)性，Sulfatide、GT1a血清抗體均為陽(yáng)性，Sulfatide作為硫脂大部分存在于中樞和外周的髓鞘細(xì)胞中［4］，Sulfatide抗體陽(yáng)性可見(jiàn)于多種周圍神經(jīng)病變，包括急性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根炎［5］、慢性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根炎［6］、腦血管病或其他疾病［7］，目前關(guān)于Sulfatide抗體對(duì)于臨床疾病的診斷價(jià)值仍需進(jìn)一步研究，不認(rèn)為抗Sulfatide抗體為該患者責(zé)任抗體。PCB最具診斷意義的抗體為抗GT1a抗體，其次為抗GQ1b抗體，GT1a在支配口咽部及頸臂肌肉的神經(jīng)上集中表達(dá)，故PCB表現(xiàn)為快速進(jìn)展的咽喉、頸部肌肉及雙上肢無(wú)力和腱反射減弱［8］，GT1a和GQ1b由同一前體組成［9］，二者具有部分相同結(jié)構(gòu)，抗體間可發(fā)生交叉反應(yīng)［3］，當(dāng)出現(xiàn)兩種及以上變異型臨床表現(xiàn)時(shí)可診斷為重疊綜合征［10］，但本例患者并無(wú)PCB表現(xiàn)，認(rèn)為抗GQ1b抗體為該患者的責(zé)任抗體，故僅診斷為MFS。

本例患者特殊表現(xiàn)出眼內(nèi)肌麻痹：瞳孔擴(kuò)大，瞳孔形狀改變及對(duì)光反射遲鈍，需要與 Adie綜合征鑒別。Adie綜合征的特征是瞳孔散大，直、間接對(duì)光反射減弱或消失，瞳孔收縮障礙和調(diào)節(jié)反射異常，合并下肢腱反射消失或發(fā)汗異常，最具特征性的體征為光-近分離，其病因是不明原因副交感睫狀神經(jīng)節(jié)受損導(dǎo)致，病程具有持續(xù)不緩解特點(diǎn)。本病例腦脊液出現(xiàn)“蛋白細(xì)胞分離”現(xiàn)象以及血清中檢出抗GQ1b、Sulfatide、GT1a抗體，排除Adie綜合征，確診為MFS。中國(guó)吉蘭-巴雷綜合征診治指南提到極少數(shù)患者可出現(xiàn)眼內(nèi)肌受累情況，少量病例報(bào)道提及眼內(nèi)肌受累的MFS［11，12］，結(jié)合MFS和Adie綜合征的發(fā)病機(jī)制，考慮是自身抗體攻擊與動(dòng)眼神經(jīng)一同走行的副交感神經(jīng)，導(dǎo)致瞳孔散大，其中損傷較輕副交感纖維使得瞳孔擴(kuò)約肌節(jié)段性收縮，故瞳孔邊緣呈梅花狀。

除此之外，本例患者癥狀還表現(xiàn)出類重癥肌無(wú)力波動(dòng)性特點(diǎn)，MFS 和MG均是自身免疫性疾病，可產(chǎn)生針對(duì)周圍神經(jīng)和神經(jīng)肌肉接頭的自身抗體，本例患者盡管新斯的明實(shí)驗(yàn)可疑陽(yáng)性，但血清肌無(wú)力抗體未檢出，重復(fù)電刺激未見(jiàn)波幅衰減，而且腦脊液中出現(xiàn)典型的“蛋白-細(xì)胞分離”現(xiàn)象，不支持MG診斷，考慮是由抗GQ1b抗體導(dǎo)致患者出現(xiàn)類肌無(wú)力癥狀，這一猜想在動(dòng)物模型中得到證實(shí)［13］，含有神經(jīng)節(jié)苷脂的脂質(zhì)參與了電壓依賴型鈣離子通道（voltage dependent calcium channel，VDCC）的聚集和囊泡釋放區(qū)的形成，血清中抗GQ1b抗體與突觸前膜的神經(jīng)節(jié)苷脂結(jié)合后［2，14］，一方面影響囊泡釋放，另一方面在補(bǔ)體級(jí)聯(lián)作用下形成膜攻擊復(fù)合體［15］，致使鈣離子迅速進(jìn)入胞內(nèi)導(dǎo)致細(xì)胞胞吐障礙［16］，最終使突觸間隙的乙酰膽堿濃度降低，出現(xiàn)類似重癥肌無(wú)力的臨床表現(xiàn)，盡管本例患者肌電圖未見(jiàn)明顯異常，但有報(bào)道提到MFS患者肌電圖出現(xiàn)類似重癥肌無(wú)力肌電圖特征［10］，也有報(bào)道中提到MFS患者和MFS小鼠模型在重復(fù)電刺激（repetitive neural stimulation，RNS）后出現(xiàn)增量反應(yīng)［17］，該反應(yīng)與Lambert-Eaton肌無(wú)力綜合征（Lambert-Eaton myasthenic syndrome，LEMS）的肌電圖特征相似［18］，故抗GQ1b抗體與突觸的結(jié)合部位仍需進(jìn)一步探索。

MFS是較為罕見(jiàn)的一種疾病，臨床上應(yīng)與腦干卒中、糖尿病性眼肌麻痹、視神經(jīng)脊髓炎、多發(fā)性硬化和重癥肌無(wú)力等相鑒別，當(dāng)病例合并瞳孔改變時(shí)應(yīng)與青光眼、虹膜炎、阿羅瞳孔、Adie綜合征等鑒別。

倫理學(xué)聲明：本研究經(jīng)由吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（批號(hào)：2023112701），并免除了獲得書(shū)面知情同意的要求。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王天舒、張旭負(fù)責(zé)文獻(xiàn)查閱收集、擬定寫作思路及撰寫文章；王立波、劉松巖負(fù)責(zé)論文審閱及修改。