端粒-端粒酶在神經(jīng)退行性疾病中的研究進(jìn)展

吳志悅， 薛曉帆， 曾景蓉， 黃安琪綜述， 許二赫審校

神經(jīng)退行性疾病是一類與年齡相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其特征是異常蛋白的聚集及神經(jīng)元缺失，最終導(dǎo)致認(rèn)知和（或）感覺運(yùn)動(dòng)功能障礙。其發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜且病因較多，其中年齡遞增作為生命周期中不可干預(yù)的事件，是大多數(shù)神經(jīng)退行性疾病患病的主要危險(xiǎn)因素之一［1］。近年來，人們不斷探究與衰老相關(guān)的生物學(xué)特征，嘗試尋找一種可預(yù)測(cè)患者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、疾病進(jìn)展速度以及患病嚴(yán)重程度的生物標(biāo)記物，雖然取得了一些進(jìn)展，但成果仍舊有限。有研究指出，加速的端粒損耗和端粒酶活性降低是生物過早衰老的一個(gè)指標(biāo)，較短的端粒與人群全因死亡率［2］、年齡相關(guān)疾病發(fā)病率增加、癡呆癥進(jìn)展加快以及患阿爾茨海默病的總體風(fēng)險(xiǎn)較高均有關(guān)［3］。因此，本文重點(diǎn)綜述了端粒長(zhǎng)度、端粒酶活性與神經(jīng)退行性疾病的相關(guān)性研究的最新觀點(diǎn)，探究其能否作為神經(jīng)退行性疾病的一種生物標(biāo)記物，同時(shí)，初步探討端粒-端粒酶系統(tǒng)在神經(jīng)退行性疾病中的潛在作用機(jī)制。

1 端粒-端粒酶系統(tǒng)

端粒是真核生物染色體末端的特殊帽狀結(jié)構(gòu)，由高度保守的（TTAGGG）DNA重復(fù)序列及相關(guān)蛋白組成［4］。它能夠保護(hù)染色體末端免受損害及融合，在維持基因組穩(wěn)定性方面具有重要作用［5］。由于滯后鏈的不完全DNA復(fù)制、氧化損傷和其他因素［6］，端粒長(zhǎng)度會(huì)縮短，當(dāng)?shù)竭_(dá)Hayflick界限時(shí)，會(huì)觸發(fā)DNA損傷信號(hào)，引起細(xì)胞周期停滯并導(dǎo)致細(xì)胞衰老或細(xì)胞凋亡［7］，端粒也因此被科學(xué)家們稱為“生命時(shí)鐘”，同時(shí)端粒長(zhǎng)度也是人們預(yù)測(cè)細(xì)胞衰老和一些年齡相關(guān)疾病的生物標(biāo)記物。端粒長(zhǎng)度是生理（連續(xù)細(xì)胞分裂［8］）、遺傳（維持端粒所需的基因［9］）和環(huán)境（如氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)［10］）等因素的綜合體現(xiàn)，因而形成了與衰老及年齡相關(guān)疾病的復(fù)雜關(guān)系。有研究提示，隨著年齡增長(zhǎng)，端粒會(huì)以相對(duì)恒定的速率縮短，期間若伴隨與年齡增長(zhǎng)相關(guān)的疾病發(fā)作，端粒縮短會(huì)進(jìn)一步加速［8］。

端粒酶是由端粒酶RNA模板（telomerase RNA component，TERC）和逆轉(zhuǎn)錄酶催化亞單位（telomerase reverse transcriptase，TERT）兩種核心成分組成［11］。它的典型功能是以自身RNA為模板逆轉(zhuǎn)錄合成端粒DNA重復(fù)序列，恢復(fù)和維持端粒長(zhǎng)度，這也稱作“端粒酶活性”［12］。最新研究表明TERT具有多種不依賴于端粒的非經(jīng)典功能，如能從細(xì)胞核穿梭至線粒體從而降低氧化應(yīng)激反應(yīng)和抵抗細(xì)胞凋亡［13］。同時(shí)，越來越多的研究表明，TERT對(duì)大腦和有絲分裂后的神經(jīng)元具有保護(hù)作用，能夠抵抗各種刺激因子，如氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡和神經(jīng)退行性因子［如β-淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）、α-突觸核蛋白（α-synuclein，α-syn）、tau蛋白等］，但具體的機(jī)制尚不清楚［12］。有研究發(fā)現(xiàn)端粒酶激活劑能提高神經(jīng)元內(nèi)TERT水平，通過自噬機(jī)制降解腦毒性蛋白以改善神經(jīng)退行性變的相關(guān)癥狀［13］。

2 端粒-端粒酶系統(tǒng)與阿爾茨海默病

阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）是老年人最常見的癡呆類型［14］，以Aβ沉積形成的老年斑、神經(jīng)原纖維纏結(jié)為兩大核心病理特征［15］。AD是最具代表性的與衰老相關(guān)的疾病之一，而端粒學(xué)說認(rèn)為端粒長(zhǎng)度是衰老的標(biāo)志，因此研究人員探究了AD與端粒之間的關(guān)系。大多數(shù)研究使用外周血白細(xì)胞（peripheral blood leukocytes，PBLs）端粒長(zhǎng)度來反映AD患者的衰老水平。先前的一項(xiàng)研究表明，AD患者PBLs和小腦神經(jīng)元細(xì)胞的端粒長(zhǎng)度存在直接相關(guān)性［16］。因此，可以認(rèn)為PBLs的端粒長(zhǎng)度能夠反映AD患者腦內(nèi)神經(jīng)元的端粒長(zhǎng)度。但目前關(guān)于端粒長(zhǎng)度對(duì)AD認(rèn)知功能影響的研究結(jié)果并不一致，我們推測(cè)其部分原因可能是研究設(shè)計(jì)類型、測(cè)定端粒長(zhǎng)度方法等等的差異性。

2.1 端粒長(zhǎng)度與AD 目前大量研究證實(shí)，端?？s短可能是AD的危險(xiǎn)因素。Abou-Elela等［17］發(fā)現(xiàn)與健康人、輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impariment，MCI）患者相比，AD患者端粒長(zhǎng)度更短，而羥基脫氧鳥苷（8-Hydroxydeoxyguanosine，8-OhdG）水平更高。Lee等［18］指出AD患者端粒衰減速度明顯快于正常對(duì)照組和MCI組，但平均白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度（leukocytes telomere length，LTL）未見明顯差異。2019年一項(xiàng)傘形評(píng)價(jià)指出，僅限于病例對(duì)照研究的薈萃分析中較短的端粒長(zhǎng)度與糖尿病或AD發(fā)病呈中等關(guān)聯(lián)［19］。近期的一項(xiàng)薈萃分析也得出較一致的結(jié)論：相比對(duì)照組，AD組的LTL更短，但端粒酶活性可能更高［20］。最近的孟德爾隨機(jī)化（Mendelian Randomization，MR）研究表明基因預(yù)測(cè)的較長(zhǎng)端粒對(duì) AD 起到保護(hù)性作用［21-24］。這些結(jié)果均支持較短端粒者可能更易罹患AD，但將疾病的嚴(yán)重程度與端粒長(zhǎng)度相關(guān)聯(lián)還需更多證據(jù)。晏玉奎等［25］利用多元統(tǒng)計(jì)，模擬不同程度認(rèn)知功能障礙患者的端粒時(shí)間-速度函數(shù)變化關(guān)系，發(fā)現(xiàn)輕中度AD患者較重度AD患者的端粒衰減速度減慢或者前者具有較長(zhǎng)的DNA端粒，進(jìn)一步說明癡呆與端粒長(zhǎng)度縮短有一定量變關(guān)系，Abou-Elela等也得到與其相似的結(jié)論［17］。另外也有研究調(diào)查了端粒長(zhǎng)度能否預(yù)測(cè)MCI向AD的轉(zhuǎn)化，2016年的一項(xiàng)Meta分析以及Koh等隨訪了2年的MCI A+（即淀粉樣蛋白正電子發(fā)射斷層掃描顯像或腦脊液分析確定的淀粉樣變性）的患者，都提出了較短端粒的MCI患者可能出現(xiàn)更快速的認(rèn)知功能下降，更易向AD轉(zhuǎn)化［26，27］。類似的是，Scarabino等［28］研究結(jié)果表明LTL縮短結(jié)合血漿IL-1β和IL-18升高能監(jiān)測(cè)疾病從MCI到AD的發(fā)病進(jìn)展。

但是，也有部分研究結(jié)果并不支持端?？s短作為AD進(jìn)展的一個(gè)強(qiáng)有力的生物標(biāo)記物的論點(diǎn)。有趣的是，Mahoney等［29］發(fā)現(xiàn)在AD神經(jīng)病理相關(guān)生物標(biāo)記物陽性的個(gè)體中，基線端粒越長(zhǎng)，認(rèn)知下降越快，而在上述生物標(biāo)記物陰性個(gè)體中并未發(fā)現(xiàn)這種關(guān)聯(lián)，這提示端粒長(zhǎng)度與認(rèn)知水平之間的關(guān)系，可能取決于是否存在神經(jīng)病理性標(biāo)記物。意外的是，2022年一項(xiàng)橫斷面研究納入了2 573例認(rèn)知正常但多數(shù)具有AD家族史的參與者，通過MR分析發(fā)現(xiàn)僅在載脂蛋白E-?4（APOE-?4）非攜帶者中，基因預(yù)測(cè)的端粒越長(zhǎng)，腦脊液中Aβ水平越低，神經(jīng)絲輕鏈水平越高，這提示APOE-?4等位基因可能調(diào)節(jié)端粒長(zhǎng)度對(duì)AD相關(guān)腦脊液生物標(biāo)志物的影響［3］。早年一項(xiàng)研究初步調(diào)查了AD患者前驅(qū)期的端粒改變，結(jié)果發(fā)現(xiàn)進(jìn)展為AD的MCI患者相比穩(wěn)定在MCI狀態(tài)的患者端粒更長(zhǎng)［30］。另外的一項(xiàng)韓國(guó)橫斷面研究表明，與健康老年人相比，MCI和AD患者的端粒長(zhǎng)度并沒有更短，這支持了端?？s短與AD發(fā)病沒有直接關(guān)系的觀點(diǎn)［26］。同時(shí)，一項(xiàng)美國(guó)長(zhǎng)壽家庭參與者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，LTL與癡呆及非癡呆患者的認(rèn)知水平無關(guān)［31］。上述研究結(jié)果均難以支持較短端粒能夠加速AD的發(fā)病、進(jìn)展及預(yù)測(cè)MCI轉(zhuǎn)化為AD的假設(shè)，可能需要更大樣本和不同的患者亞組來進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證［32］。

另外，研究人員和臨床工作者逐漸認(rèn)識(shí)到，不僅要及時(shí)準(zhǔn)確地對(duì)AD患者進(jìn)行診斷，要確定患者是否具有AD患病風(fēng)險(xiǎn)或及時(shí)發(fā)現(xiàn)那些處于AD前驅(qū)期的個(gè)體，以便早期干預(yù)更為關(guān)鍵。一項(xiàng)研究表明，較短LTL能至少在發(fā)病前8年預(yù)測(cè)非APOE-ε4攜帶者AD的發(fā)病率［33］?；诓±龑?duì)照、MR研究的證據(jù)表明，LTL越短，AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越高［34］，但也有部分研究得到了相反的結(jié)論［26，31］。值得注意的是，另一項(xiàng)鹿丹特前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，LTL與AD患病風(fēng)險(xiǎn)存在非線性U型關(guān)聯(lián)，較短LTL和較長(zhǎng)LTL均與AD患病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［35］，這在非APOE-ε4攜帶者前瞻性隊(duì)列中也得到證實(shí)（盡管較長(zhǎng)LTL與AD發(fā)病率增加并不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P= 0.28）［33］。

2.2 端粒酶與AD 端粒酶具有延長(zhǎng)端粒及維持端粒穩(wěn)定性的功能。由于其顯示出對(duì)大腦神經(jīng)元的保護(hù)作用，因此越來越引起神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域研究者的關(guān)注。Spilsbury等［36］證明，TERT蛋白可以在AD患者神經(jīng)細(xì)胞的線粒體中積累，并可能具有抵抗tau病理蛋白沉積的保護(hù)作用。相似的是，端粒酶復(fù)合物通過增強(qiáng)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白和可塑性相關(guān)基因的表達(dá)來保護(hù)海馬神經(jīng)元免受Aβ42的毒性損傷［37］。Shim等［38］在AD小鼠模型中發(fā)現(xiàn)TERT能在基因啟動(dòng)子上與β-連環(huán)蛋白和核糖核酸聚合酶II相互作用，并上調(diào)突觸信號(hào)通路及與學(xué)習(xí)過程相關(guān)的基因網(wǎng)絡(luò)，達(dá)到保護(hù)大腦神經(jīng)元健康的作用。體內(nèi)外試驗(yàn)初步證實(shí)TERT可在嚙齒動(dòng)物和人類中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。但目前的相關(guān)研究仍較有限，因此，未來需要更多的試驗(yàn)來進(jìn)一步探究AD患者體內(nèi)TERT蛋白的水平及作用機(jī)制，以確定端粒酶激活劑能否作為預(yù)防或改善AD癥狀的新療法。

2.3 潛在機(jī)制 年齡增加作為AD重要的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)因素之一，AD患者年齡增長(zhǎng)可能伴隨端?？s短，但并不是所有老年人都患AD，這也提示我們端粒縮短可能只是AD發(fā)病的協(xié)同因素而非主要因素。關(guān)于端粒長(zhǎng)度變化的機(jī)制以及端粒長(zhǎng)度的變化如何導(dǎo)致了AD的發(fā)生發(fā)展尚未闡明，但有學(xué)者提出了一些假說：首先，AD發(fā)病機(jī)制中一個(gè)重要事件是神經(jīng)免疫反應(yīng)，研究提示AD的神經(jīng)炎癥狀態(tài)和外周免疫系統(tǒng)的同時(shí)參與，可能促進(jìn)了與星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞增殖有關(guān)的白細(xì)胞分裂和端?？s短［39］。其次，一項(xiàng)小鼠轉(zhuǎn)基因模型支持了AD是一種全身性疾病，外周血細(xì)胞端?？s短是AD疾病進(jìn)展的系統(tǒng)性表現(xiàn)，比腦組織中端粒變化更早更明顯，該研究提出一個(gè)與氧化應(yīng)激無關(guān)且尚未確定的機(jī)制：AD通過促進(jìn)細(xì)胞增殖導(dǎo)致端?？s短［40］。再者，既往有學(xué)者提出線粒體功能障礙可能是神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展的另一重要機(jī)制，有研究證實(shí)TERT可能通過減少氧化物的產(chǎn)生和改善線粒體功能來提供神經(jīng)元對(duì)病理性tau蛋白的抵抗［36］。但有關(guān)端粒-端粒酶系統(tǒng)與AD潛在的病理生理機(jī)制的研究還較少，且多探討的是端粒長(zhǎng)度與AD的關(guān)系，AD中端粒更長(zhǎng)的患者其背后的病理機(jī)制仍有待闡明。

3 端粒-端粒酶系統(tǒng)與帕金森病

帕金森?。≒arkinson disease，PD）是第二大神經(jīng)退行性疾病，具有廣泛的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀，典型的病理學(xué)改變是黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元的丟失及神經(jīng)元內(nèi)包涵體形成［41］。PD發(fā)病機(jī)制尚不清楚，有研究表明與衰老、遺傳易感性和環(huán)境等因素相關(guān)［41］。大量研究發(fā)現(xiàn)，PD病理過程中伴隨著慢性神經(jīng)炎癥的發(fā)生，這提示了炎癥反應(yīng)可能加速了疾病的進(jìn)展。因此，研究人員推測(cè)PD中氧化應(yīng)激損傷與炎癥反應(yīng)可能會(huì)加速端粒磨損。不僅如此，作為重要的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，帕金森病癡呆（Parkinson disease dementia，PDD）往往在疾病晚期出現(xiàn)，且與年齡呈正相關(guān)。因此，與衰老相關(guān)的端粒-端粒酶系統(tǒng)是否能夠早期識(shí)別PD認(rèn)知障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，能否作為PD患者認(rèn)知障礙的一種生物標(biāo)記物，也逐漸引起研究者的關(guān)注。有幾項(xiàng)研究調(diào)查了端粒長(zhǎng)度與PDD之間的關(guān)系，這為我們理解PDD的潛在病理生理機(jī)制提供了一些見解。這些研究中端粒長(zhǎng)度主要是在PBLs中測(cè)量，而關(guān)于PD患者中樞神經(jīng)細(xì)胞的檢測(cè)目前還較少。由于端粒長(zhǎng)度受檢測(cè)的組織樣本類型的影響較大，建立組織樣本明確的縱向隨訪也是未來研究的方向。總體來說，相比AD，目前人們對(duì)端粒-端粒酶在PD中的研究仍較少，且得出的結(jié)論爭(zhēng)議性較大，屬于研究相對(duì)空白的領(lǐng)域。

3.1 端粒長(zhǎng)度與PD 目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于PD與端粒長(zhǎng)度的研究結(jié)果并不一致，以往的研究認(rèn)為較短與較長(zhǎng)的端粒長(zhǎng)度都可能與PD相關(guān)［42-44］，但也有研究在腦黑質(zhì)組織中沒有發(fā)現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞端粒長(zhǎng)度的差異［42］。2020年一項(xiàng)首個(gè)針對(duì)中國(guó)人群的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，PD患者的LTL明顯短于對(duì)照組，且越短的端粒長(zhǎng)度罹患PD風(fēng)險(xiǎn)越高（OR= 9.54），同時(shí)端粒長(zhǎng)度對(duì)PD的影響是獨(dú)立于LRRK2基因多態(tài)性的［45］。Levstek等［46］首次調(diào)查了端粒長(zhǎng)度與PD臨床特征的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)有癡呆和無癡呆的兩組PD患者中端粒長(zhǎng)度存在顯著差異，其中端粒越短的PD患者，癡呆風(fēng)險(xiǎn)越高（P= 0.024），但在校正年齡及病程的影響后，這個(gè)相關(guān)性卻不再有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P= 0.059），但數(shù)據(jù)仍有趨勢(shì)。2020年一項(xiàng)隨訪研究發(fā)現(xiàn)，基線和隨訪18個(gè)月時(shí)的PD患者端粒長(zhǎng)度明顯低于正常對(duì)照組，且端粒越短的PD患者與隨訪36個(gè)月后癡呆的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，這表明了較短的端粒長(zhǎng)度可能對(duì)PDD的發(fā)生具有預(yù)測(cè)潛力［47］。

2022年來自瑞典、倫敦的一項(xiàng)橫斷面研究表明，相比健康對(duì)照組，PD患者血液和前額葉腦組織神經(jīng)細(xì)胞的端粒更長(zhǎng)，且血液中端粒長(zhǎng)度與左旋多巴等效日劑量、病程呈正相關(guān)［48］。同時(shí)，Chen等［49］于2020年在MR框架中研究了37 688例PD患者和449 056例對(duì)照者，結(jié)果并沒有證實(shí)端粒較長(zhǎng)與PD風(fēng)險(xiǎn)較高相關(guān)，這與2016年一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果相似，該研究也未證實(shí)956例PD患者和1 284例對(duì)照組之間端粒長(zhǎng)度有顯著差異［50］。而既往的一項(xiàng)隨訪研究卻發(fā)現(xiàn)，基線時(shí)端粒更長(zhǎng)的PD患者在3年內(nèi)發(fā)展為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)更高，但沒有觀察到對(duì)照組和PD患者在基線時(shí)端粒長(zhǎng)度的差異以及隨訪過程中端粒衰減速度的不同［51］。總的來說，端粒長(zhǎng)度或端粒動(dòng)力學(xué)變化與PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、臨床癥狀的進(jìn)展之間的關(guān)系還沒有得到充分的研究，結(jié)果相對(duì)較少且具有爭(zhēng)議性。

3.2 端粒酶與PD 如前所述，TERT已在神經(jīng)系統(tǒng)中顯示出保護(hù)作用。Wan等［52］研究指出，端粒酶激活劑導(dǎo)致TERT表達(dá)增加，其通過激活自噬降解了毒性α-syn，最終達(dá)到預(yù)防或延緩疾病進(jìn)展的作用，例如顯著改善了PD轉(zhuǎn)基因小鼠模型的步態(tài)和運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)等功能。這一臨床前模型的結(jié)果具有較大前景，目前急需進(jìn)行PD的臨床試驗(yàn)以確認(rèn)增加TERT水平對(duì)神經(jīng)退行性疾病的有益作用。

3.3 潛在機(jī)制 近年研究顯示，神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激參與了PD的發(fā)生發(fā)展，端粒易受氧化應(yīng)激而縮短，這與一些學(xué)者發(fā)現(xiàn)的PD患者端粒較短的結(jié)果一致。具體來說，端粒區(qū)域的GGG-3'DNA對(duì)氧化應(yīng)激較敏感，同時(shí)活性氧產(chǎn)生的8-氧鳥嘌呤會(huì)導(dǎo)致復(fù)制問題、DNA脆性和端粒功能障礙，最終導(dǎo)致了細(xì)胞衰老［53］。除氧化應(yīng)激之外，有研究推測(cè)，PD 患者服用的一些藥物可能對(duì)端粒長(zhǎng)度產(chǎn)生影響，如左旋多巴通過增加同型半胱氨酸水平加速衰老過程，導(dǎo)致端粒長(zhǎng)度變化［48］。另外，有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明端粒縮短導(dǎo)致了PD轉(zhuǎn)基因小鼠模型中α-syn的聚集加速和小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)受損，首次提示端粒縮短可能參與了PD的病理學(xué)機(jī)制［54］。目前關(guān)于端粒與PD的研究結(jié)果較矛盾，部分研究結(jié)果揭示了PD中較短端?？赡芘c疾病的氧化應(yīng)激、衰老加速、α-syn病理相關(guān)，但其中的因果關(guān)系仍值得進(jìn)一步研究。

4 端粒-端粒酶系統(tǒng)與其他神經(jīng)退行性疾病

另外有少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道了端粒長(zhǎng)度與其他神經(jīng)退行性疾病的關(guān)系。首先，關(guān)于肌萎縮側(cè)索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）與端粒長(zhǎng)度的研究結(jié)果還沒有一致性。例如，先前的觀察性研究發(fā)現(xiàn)ALS組的端粒較對(duì)照組更短［55］，但ALS患者死后的腦組織端粒研究及一項(xiàng)全基因組測(cè)序研究發(fā)現(xiàn)ALS患者的端粒較對(duì)照組更長(zhǎng)［56，57］。此外，Kim等［58］首次研究了額顳葉癡呆（frontotemporal dementia，F(xiàn)TD）與端粒長(zhǎng)度的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)所有FTD綜合征不同亞型的患者PBLs絕對(duì)端粒長(zhǎng)度明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，但組間端粒長(zhǎng)度并沒有顯著差異。ALS、FTD較長(zhǎng)端粒的最新發(fā)現(xiàn)支持FTD與ALS是具有相同的臨床、遺傳和神經(jīng)病理學(xué)特征的同一疾病譜的觀點(diǎn)。雖然有研究提出ALS患者腦中小膠質(zhì)細(xì)胞端粒的延長(zhǎng)可能是一種補(bǔ)償小膠質(zhì)細(xì)胞較高的增殖活性的表現(xiàn)［56］，但仍需更多樣本量更大的研究來進(jìn)一步證實(shí)上述結(jié)果的普遍性及ALS、FTD長(zhǎng)端粒背后的機(jī)制。最后，亨廷頓舞蹈?。℉untington disease，HD）也是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，而Scarabino等［59］觀察到健康對(duì)照組及不同疾病階段（疾病前期和疾病期）的HD患者的LTL相繼縮短，這表明端?？s短與HD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間可能存在相關(guān)性。PerezGrovas-Saltijeral等［60］也發(fā)現(xiàn)相似的結(jié)論，并提出端粒縮短可能與HD氧化應(yīng)激有關(guān)。目前除AD、PD外，端粒與其他神經(jīng)退行性疾病之間的研究較少，且集中在橫斷面研究，也尚未有一致的結(jié)論。如前所述，神經(jīng)退行性疾病與氧化應(yīng)激、衰老等密切相關(guān)，這能部分解釋短端粒與神經(jīng)退行性疾病間的聯(lián)系，但到底短端粒是神經(jīng)退行性疾病的伴隨表現(xiàn)，還是短端粒加速了神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展，目前尚不清楚。

5 總結(jié)與展望

綜合目前國(guó)內(nèi)外端粒-端粒酶系統(tǒng)在各類神經(jīng)退行性疾病中的研究，較多證據(jù)表明端?？s短與AD、PD等疾病狀態(tài)相關(guān)聯(lián)，但其中的因果關(guān)系、潛在機(jī)制尚未闡明。對(duì)于是否端粒短的人群更易罹患神經(jīng)退行性疾病，未來仍需要應(yīng)用端粒長(zhǎng)度結(jié)合炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、線粒體功能等炎癥、衰老相關(guān)標(biāo)記物進(jìn)行縱向隨訪或許能更好地解釋年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與端粒長(zhǎng)度之間的關(guān)系。作為目前相對(duì)空白的研究領(lǐng)域，基線的端粒長(zhǎng)度、端粒衰減速度、端粒酶活性是否決定了PD患者的運(yùn)動(dòng)、非運(yùn)動(dòng)癥狀（尤其是認(rèn)知障礙）以及端粒長(zhǎng)度與FTD和ALS之間的關(guān)系如何？以上問題都需要進(jìn)一步探討。另外，TERT神經(jīng)保護(hù)功能值得在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步驗(yàn)證，以確定端粒酶激活劑能否作為神經(jīng)退行性疾病的潛在治療策略。不僅如此，對(duì)于入選標(biāo)準(zhǔn)的制定、測(cè)量方法的準(zhǔn)確性及標(biāo)準(zhǔn)化以及統(tǒng)計(jì)方法的選擇還需研究人員進(jìn)一步明確及制定。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：吳志悅負(fù)責(zé)撰寫文章及修改；薛曉帆負(fù)責(zé)論文修改；曾景蓉、黃安琪負(fù)責(zé)文獻(xiàn)收集及論文修改；許二赫負(fù)責(zé)擬定寫作思路、指導(dǎo)撰寫文獻(xiàn)并最后定稿。