從2005—2023 年國家自然科學(xué)基金資助項目淺談中藥多糖的研究現(xiàn)狀

吳建軍 ，鄒 劍 ，馬致潔 ，徐 愿 ，鞏仔鵬 ，劉學(xué)偉

1. 國家自然科學(xué)基金委員會 醫(yī)學(xué)科學(xué)部 十處，北京 100085

2. 浙江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，浙江 杭州 310053

3. 暨南大學(xué)藥學(xué)院，廣東 廣州 511443

4. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 藥學(xué)部，北京 100050

5. 中日友好醫(yī)院 中醫(yī)風(fēng)濕病科，北京 100029

6. 貴州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院 貴州省藥物制劑重點實驗室 省部共建藥用植物功效與利用國家重點實驗室 民族藥與中藥開發(fā)應(yīng)用教育部工程研究中心，貴州 貴陽 550004

本文總結(jié)了2005—2023 年國家自然科學(xué)基金（Natural Science Foundation of China，NSFC）中藥學(xué)科中獲得資助的中藥多糖相關(guān)項目的總體情況，對資助項目的主要研究內(nèi)容和研究熱點進行梳理，分析中藥多糖的研究現(xiàn)狀和存在的問題，旨在為從事中藥多糖的科研人員提供借鑒和參考。

1 中藥多糖類項目的資助情況

2005—2023 年，NSFC 中藥和中西醫(yī)學(xué)科（2005—2009 年為生命科學(xué)部九處，2010—2013 年為醫(yī)學(xué)科學(xué)部八處，2014—2023 年醫(yī)學(xué)科學(xué)部十處），共資助中藥多糖相關(guān)的NSFC 項目290 項，資助率占中醫(yī)藥領(lǐng)域總資助總項目的1.44%，資助總經(jīng)費為10 649 萬元，占中醫(yī)藥領(lǐng)域項目總資助總經(jīng)費的1.27%。

從資助年份分析（圖1），2005—2014 年間，中藥多糖的NSFC 資助項目數(shù)保持總體穩(wěn)定增長的趨勢，2015 年和2016 年均處于較低值，2017～2022年保持平穩(wěn)的趨勢，2023 年獲資助29 項，處于歷史最高峰。

圖1 2005—2023 年“中藥多糖”相關(guān)的NSFC 項目資助情況Fig. 1 Funding status of TCM polysaccharide-related research projects funded by NSFC from 2005 to 2023

從項目類別分析（圖1），除2005 年1 個重點項目，2006、2010、2013 和2021 年各有1 個專項基金項目，2008 年1 個國際(地區(qū))合作與交流項目，2012 年1 個國家杰出青年科學(xué)基金項目，2015 年1個應(yīng)急管理項目，2018 年1 個海外及中國港澳學(xué)者合作研究基金項目外，其余獲資助的研究類項目均集中在面上項目（92 項）、青年科學(xué)基金項目（119 項）、地區(qū)科學(xué)基金項目（70 項）3 個項目類別。

從項目代碼選擇分析（圖2），H3202 中藥鑒定和H3217 中藥毒理方向沒有中藥多糖相關(guān)項目，提示了多糖在中藥鑒定方面研究的相對缺乏以及具有良好的生物安全性；除了其余代碼均有分布，其中H3203 中藥藥效物質(zhì)方向最多，共58項，占 20.07%，提示越來越多的多糖被發(fā)現(xiàn)是中藥發(fā)揮效應(yīng)的活性物質(zhì)基礎(chǔ)；中藥藥理方面，H3212 中藥抗炎與免疫藥理、H3210 中藥抗腫瘤藥理和H3211 中藥內(nèi)分泌與代謝藥理分別為32、25、23 項，為中藥多糖項目選擇最多的3 個藥理方向，提示了中藥多糖的藥理研究熱點主要集中在抗炎、免疫調(diào)節(jié)與抗腫瘤、內(nèi)分泌與代謝等。

圖2 2005—2023 年獲NSFC 資助“中藥多糖”相關(guān)項目的代碼選擇情況Fig. 2 Selecting code status of TCM polysaccharide-related research projects funded by NSFC from 2005 to 2023

2 中藥多糖類項目的主要研究方向

通過對2005—2023年NSFC資助中藥多糖項目的統(tǒng)計分析得知，除了1 項國家杰出青年科學(xué)基金項目不涉及具體研究方向，其余獲得資助的289 個項目中，有240 項是對中藥多糖的“活性及作用機制”方向進行研究，占83.04%；有21 項是“構(gòu)效關(guān)系”方向，占7.27%；有12 項是“吸收或代謝”方向，占4.15%；剩余16 項是其他方向，占5.54%。

2.1 中藥多糖“活性及作用機制”研究方向的概況

中藥多糖“活性及作用機制”的資助項目研究包括免疫調(diào)節(jié)與抗腫瘤（共103 項，占42.92%），調(diào)節(jié)糖脂代謝及改善糖尿病并發(fā)癥（共36 項，占15.00%），神經(jīng)系統(tǒng)保護及調(diào)節(jié)作用（共21 項，占8.75%），保肝（共22 項，占9.17%），改善心血管疾病及血液系統(tǒng)疾病（共17 項，占7.08%），保護腸道（共12 項，占5.00%），以及作用于腎（共7項，占2.92%）、肺（共5 項，占2.08%）、皮膚（共4 項，占1.67%）、生殖系統(tǒng)（共4 項，占1.67%）、抗病毒（共4 項，占1.67%）、眼（共2 項，占0.83%）、骨（共2 項，占0.83%）、胃（共1 項，占0.41%）等方面（表1）。

由于在設(shè)計指標(biāo)體系的過程中，默認(rèn)指標(biāo)層因素都是同等重要，因此，在同一因素層下的各指標(biāo)因素都具有相同的權(quán)重，這也說明他們具有相同的影響力，例如對企業(yè)有形資源能力而言，固定資產(chǎn)情況、現(xiàn)金資源充足度、市場占有度、員工數(shù)量、員工素質(zhì)以及網(wǎng)站注冊會員數(shù)都具有相同程度的影響力，其他指標(biāo)層各因素權(quán)重結(jié)果分析以此類推。

多糖類成分作為中藥中一類不可忽視的化學(xué)成分，越來越多的多糖被發(fā)現(xiàn)可以通過不同的機制發(fā)揮各種生物活性，提示中藥多糖具有非常廣闊的開發(fā)前景。但是在項目研究過程中，也存在多糖純度測定及結(jié)構(gòu)表征不充分，研究模型不合理，量效系不明確以及機制研究不到位等一系列問題。需要承認(rèn)的是，現(xiàn)階段多糖的研究水平明顯落后于同是水溶性大分子的蛋白質(zhì)。因此，研究人員需借助現(xiàn)代科技手段，開發(fā)多糖研究的新關(guān)鍵技術(shù)，進而充分利用我國豐富的中藥多糖資源，從而推動中藥多糖的現(xiàn)代化研究。

2.2 中藥多糖“構(gòu)效關(guān)系”研究方向的概況

多糖的構(gòu)效關(guān)系是指多糖的化學(xué)結(jié)構(gòu)，包括一級結(jié)構(gòu)和高級結(jié)構(gòu)，與其生物活性的關(guān)系。基于資助項目研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)中藥多糖生理活性，與其相對分子質(zhì)量、單糖組成、糖苷鍵類型、支化程度及高級結(jié)構(gòu)等結(jié)構(gòu)特征密切相關(guān)。例如，大黃多糖（資助號30973914）通過作用于巨噬細(xì)胞甘露糖受體（macrophage mannose receptor，MMR）發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，作用強弱與其所含甘露糖含量、空間暴露程度有關(guān)，降低相對分子質(zhì)量大小更有利于暴露更多的甘露糖殘基，從而增強其通過MMR 發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。黑果枸杞葉多糖LRLP3（資助號81703817）在不同程度失去支鏈阿拉伯糖基后，其免疫調(diào)節(jié)活性降低甚至消失，說明阿拉伯糖基支鏈?zhǔn)荓RLP3 發(fā)揮免疫活性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。含有阿拉伯半乳聚糖（arabinogalactan，AG）基糖鏈的I 型聚鼠李半乳糖醛酸（rhamnogalacturonan I，RG-I）結(jié)構(gòu)域和聚半乳糖醛酸（homogalacturonan，HG）結(jié)構(gòu)域同時構(gòu)成的人參酸性果膠分子（資助號30973857），比單獨的RG-I 結(jié)構(gòu)或單獨的HG 結(jié)構(gòu)組成的果膠級分抗腫瘤活性好，并發(fā)現(xiàn)人參中性多糖主要通過調(diào)節(jié)免疫實現(xiàn)抗腫瘤作用，而酸性多糖既能調(diào)節(jié)免疫又能直接作用于腫瘤細(xì)胞抑制其生長， 表明各結(jié)構(gòu)域單元存在協(xié)同作用。(1,4)-GlcpNAc-(1,4)-Glcp和 (1,4)-Galp糖鏈?zhǔn)钱?dāng)歸酸性多糖（資助號81173513）的抗白血病的重要活性單元，(1,2)-Manp位點和結(jié)構(gòu)與活性無明顯關(guān)系，酸化后活性喪失提示當(dāng)歸多糖抗白血病活性與其糖鏈高級結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。清熱類中藥多糖（資助號818729772）的單糖組成多樣和多分支的結(jié)構(gòu)特點與其抗補體活性相關(guān)，并且酸性多糖中糖醛酸含量對抗補體活性有重要作用。蠐螬多糖（資助號81473329）中1,3-Galp、α-D-1-GalpA、1,6-Galp殘基的存在可明顯增加與半乳凝素-1（galectin-1，Gal-1）的親和作用，(1,4)-2-去氧-Glcp-(1,6)-2-去氧-半乳雜聚糖具有顯著的Gal-1 抑制作用，該抑制作用與 (1,6)-2-去氧- Galp物質(zhì)的量比含量呈正相關(guān)，而與多糖中Ara、Man、Glc、Fuc、Xyl 的含量及其高級結(jié)構(gòu)無關(guān)，并且發(fā)現(xiàn)糖殘基的硫酸酯化和羧甲基化修飾對Gal-1 的抑制無增強作用。具有RGⅠ型結(jié)構(gòu)特征的脹果甘草果膠多糖GiP-B1（資助號81360626）參與免疫調(diào)節(jié)作用的結(jié)構(gòu)區(qū)域主要是α-D-GalpA 聚糖區(qū)和Rha-GalpA 聚糖區(qū)，中性糖支鏈對其活性也有一定的影響。麻黃多糖ESP-B2、ESP-B3、ESP-C1、ESP-C2、ESP-C3、ESP-C4 和ESP-C5（資助號30973870）中糖醛酸的含量、相對分子質(zhì)量、單糖組成都基本相當(dāng)，而體外脾細(xì)胞增殖抑制作用明顯不同，表明除了糖醛酸的含量、相對分子質(zhì)量、單糖組成影響多糖活性外，糖鏈的分支結(jié)構(gòu)與活性之間也存在密切的關(guān)系。而多糖的分支與活性的關(guān)系并不是一種簡單的線性關(guān)系，分支度適中的多糖往往具有較高的活性，而分支度過高或過低的多糖其活性都有限。

可以明確的是，中藥多糖的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征能夠影響其生物活性有無及強弱，但鑒于多糖化學(xué)結(jié)構(gòu)的異常復(fù)雜性，大量活性多糖結(jié)構(gòu)并未得到完全闡明，導(dǎo)致關(guān)于其結(jié)構(gòu)與活性的具體構(gòu)效關(guān)系的研究并不深入，成為中藥多糖研究的薄弱環(huán)節(jié)。因此，多糖化學(xué)結(jié)構(gòu)，包括初級結(jié)構(gòu)和高級結(jié)構(gòu)的研究仍是中藥多糖研究的一個重要內(nèi)容。隨著后續(xù)多糖化學(xué)結(jié)構(gòu)解析新技術(shù)、新方法的出現(xiàn)，多糖的構(gòu)效關(guān)系研究必將得到更加清晰的闡明。

2.3 中藥多糖“吸收與代謝”研究方向的概況

盡管多糖的口服吸收方式及代謝途徑尚未形成定論，但一直處于不斷研究與探索之中，從資助項目研究成果中可得知，多糖口服吸收方式主要存在下列3 種途徑。

2.3.1 以完整分子的形式通過腸黏膜被直接吸收項目81872994 中，研究人員采用放射性同位素99mTc 標(biāo)記了太子參均一多糖PHP，并證實多糖標(biāo)記物以完整分子通過腸粘膜吸收進入體循環(huán)。

2.3.2 被小腸派氏結(jié)上的M 細(xì)胞以內(nèi)吞方式進行吸收 項目81703798 中，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)3 個不同相對分子質(zhì)量的醋柴胡活性均一多糖VBCP1-4、VBCP3-4、VBCP5-1 可能通過小腸派氏結(jié)上的M 細(xì)胞以內(nèi)吞途徑進行吸收。

2.3.3 經(jīng)腸道菌群酵解后被吸收利用 黃芪多糖APS（資助號81673662）干預(yù)后，小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，代謝物乙酸和2-羥基丁酸的含量增加。薜荔果多糖FPLP（資助號81803794）通過調(diào)節(jié)腸道菌群，進而提高其代謝產(chǎn)物肉豆蔻油酸水平，進而發(fā)揮改善糖脂代謝的作用。麥冬多糖MDG-1（資助號81173516）調(diào)節(jié)小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)，并提高腸道、糞便及尿液中的短鏈脂肪酸的含量，均提示這些多糖被腸道菌群發(fā)酵成包括短鏈脂肪酸、長鏈脂肪酸等在內(nèi)的各種代謝產(chǎn)物，通過腸道吸收后發(fā)揮各種生物活性。

與中藥多糖的“活性與作用機制”研究相比，其“吸收與代謝”的研究非常缺乏，而揭示多糖的吸收方式，分布特點和代謝途徑能夠為活性多糖的篩選，藥效模型的建立以及多糖藥物的臨床研究提供重要的科學(xué)依據(jù)。因此，在后續(xù)的研究過程中，需多加關(guān)注中藥多糖“吸收與代謝”方面的研究。

2.4 其他中藥多糖研究方向的概況

除了上述3 個主要研究方向，關(guān)于多糖在中藥中積累的分子調(diào)控機制研究、多糖糖譜技術(shù)用于中藥種質(zhì)資源評價研究，中藥多糖的冷凍干燥變化規(guī)律研究，中藥多糖在功能醫(yī)藥材料中的應(yīng)用研究均有所涉及。例如，項目30500653、81360611、82204569 和82304680 分別對寧夏枸杞、鐵皮石斛、黨參和白及中多糖成分積累的分子機制進行研究，為闡明枸杞多糖、鐵皮石斛多糖、黨參多糖和白及多糖的生物合成機理以及藥材的道地性品質(zhì)形成規(guī)律提供科學(xué)依據(jù)。項目81603230 通過對金線蓮基原植物及其近緣種多糖的結(jié)構(gòu)特征和生物活性進行分析，建立金線蓮多糖特征圖譜組，進而對金線蓮的品質(zhì)進行評價，該研究為以富含多糖的中藥材品質(zhì)評價的研究提供了新思路。項目30672671 以黃芪多糖、枸杞多糖和三角河蚌多糖為研究對象，對其在冷凍干燥過程中的內(nèi)在規(guī)律進行了探索性研究，并提出提高中藥多糖類成分共晶點溫度或共熔點溫度的方法提高凍干速率、縮短凍干周期、降低凍干成本的科學(xué)假說。項目81160521和81303231 均以白及多糖為研究對象，為其在藥用輔料與生物材料方面的應(yīng)用進行研究。

3 中藥多糖類項目的主要研究熱點

通過對2005—2023年NSFC中藥多糖資助項目的關(guān)鍵詞繪制云圖（圖3），以了解資助項目的主要研究熱點，結(jié)果發(fā)現(xiàn)項目關(guān)鍵詞中頻次最高的5 個詞匯分別是“多糖”（45 次）、“黃芪多糖”（37 次）、“腸道菌群”（29 次）、“枸杞多糖”（18 次）、“當(dāng)歸多糖”（14 次）。

圖3 2005—2023 年獲NSFC 資助“中藥多糖”相關(guān)項目的關(guān)鍵詞詞云Fig. 3 Keyword cloud of TCM polysaccharide-related research projects funded by NSFC from 2005 to 2023

3.1 黃芪多糖

黃芪多糖是中藥多糖研究的最大熱點。黃芪為豆科植物蒙古黃芪Astragalusmembranaceus(Fisch.) Bge. var.mongholicus(Bge.) Hsiao 或膜莢黃芪A.membranaceus(Fisch.) Bge.的干燥根，是常用補中益氣中藥，具有健脾補中、升陽舉陷、益衛(wèi)固表的功效。研究表明，黃芪中含有多糖、皂苷、黃酮、氨基酸等多種化學(xué)成分，其中，黃芪多糖是黃芪主要的活性成分之一[5]。基于NSFC 已資助黃芪多糖的相關(guān)項目研究成果發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖在免疫調(diào)節(jié)與抗腫瘤、改善糖脂代謝、保肝、改善腸道疾病、糖尿病心肌保護、改善慢性腎衰竭等方面的活性已被明確，并且相關(guān)機制已被初步闡明。此外，也存在部分黃芪多糖和其他分子聯(lián)合應(yīng)用的研究，例如黃芪多糖和大黃素聯(lián)合抗乙肝病毒（資助號30472266），黃芪多糖和小檗堿聯(lián)合調(diào)控脂肪細(xì)胞游離脂肪酸外溢（資助號30672735）以及聯(lián)合改善胰島素抵抗（資助號81603351）等。

3.2 腸道菌群

腸道菌群是指定植在機體腸道內(nèi)并長期與機體相互依存的數(shù)以萬億計的微生物群。大多中藥多糖不能被人類基因組中編碼的酶降解，而腸道菌群能夠分泌相關(guān)的多糖降解酶，對多糖的降解、吸收及代謝發(fā)生影響，多糖同時參與調(diào)節(jié)腸道菌群的結(jié)構(gòu)，最終產(chǎn)生多種多樣的生理活性[6-7]。基于NSFC 已資助相關(guān)項目中，中藥多糖關(guān)于腸道菌群的研究主要集中在腸道菌群介導(dǎo)的中藥多糖的生物活性以及促進其他化學(xué)成分吸收代謝兩方面。腸道菌群介導(dǎo)的中藥多糖生物活性包括影響“腸-肝”軸、“腸-腦”軸、“腸-胃”軸、“腸-肺”軸、“腸-腎”軸及“腸-骨”軸等多個方面；腸道菌群介導(dǎo)的中藥多糖促進其他化學(xué)成分吸收代謝方面，例如人參多糖（資助號81274068 和81373946）通過調(diào)控腸道菌群進而促進人參皂苷的體內(nèi)吸收利用，提示了腸道菌群既可介導(dǎo)中藥多糖發(fā)揮多種生理活性，也可促進中藥多糖與中藥小分子的發(fā)揮整體協(xié)同作用。

3.3 枸杞多糖

枸杞為茄科植物寧夏枸杞LyciumbarbarumL.的干燥成熟果實，是常用的一味補益類的中藥，具有滋補肝腎、益精明目的功效。研究表明，枸杞中含有多糖、類胡蘿卜素、酚酸、黃酮等多種化學(xué)成分。其中，多糖被認(rèn)為是枸杞果實中的主要生物活性成分[8]。NSFC 已資助枸杞多糖的相關(guān)項目，均是基于枸杞的傳統(tǒng)應(yīng)用，對枸杞多糖的免疫調(diào)節(jié)與抗腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)保護、改善生殖系統(tǒng)功能以及改善視網(wǎng)膜損傷及保護視神經(jīng)等活性以及枸杞多糖積累調(diào)控機制展開研究。

3.4 當(dāng)歸多糖

當(dāng)歸為傘形科植物當(dāng)歸Angelicasinensis(Oliv.)Diels 的干燥根，是常用的一味補血類的中藥，具有補血和血、調(diào)經(jīng)止痛、潤腸通便的作用，被稱為“血中圣藥”。研究表明，當(dāng)歸中含有多糖、揮發(fā)油、黃酮類、有機酸類等多種化學(xué)成分，其中，多糖是當(dāng)歸發(fā)揮造血作用的主要活性成分[9]。NSFC 已資助當(dāng)歸多糖的相關(guān)項目，均是圍繞當(dāng)歸多糖促進正常造血以及改善鐵代謝障礙性貧血的活性及其機制進行研究，明確了當(dāng)歸多糖是當(dāng)歸發(fā)揮補血功能的活性物質(zhì)基礎(chǔ)，同時也為當(dāng)歸補血的中醫(yī)理論提供了現(xiàn)代科學(xué)內(nèi)涵。

4 結(jié)語與展望

從資助項目的研究成果可以看出，我國的中藥多糖研究仍存在不少挑戰(zhàn)。

4.1 多糖化學(xué)結(jié)構(gòu)的表征技術(shù)無法滿足實際需求是制約中藥多糖基礎(chǔ)研究的突出問題

在歷年資助的中藥多糖類項目中，不少中藥多糖的化學(xué)結(jié)構(gòu)并未被表征清楚，即便部分多糖的化學(xué)結(jié)構(gòu)被表征，但其中絕大多數(shù)也僅局限于一級結(jié)構(gòu)，這將導(dǎo)致該課題結(jié)論的科學(xué)性和可重復(fù)性存在一定的風(fēng)險。多糖化學(xué)結(jié)構(gòu)表征最大的難點在于其結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性導(dǎo)致其解析的繁瑣性。多糖是自然界中存在的結(jié)構(gòu)最復(fù)雜的一類高分子聚合物，其結(jié)構(gòu)可分為一級、二級、三級和四級結(jié)構(gòu)。其中，一級結(jié)構(gòu)稱為初級結(jié)構(gòu)，二級、三級和四級結(jié)構(gòu)稱為高級結(jié)構(gòu)。多糖的一級結(jié)構(gòu)包括：相對分子質(zhì)量，單糖組成的種類和比例，各單糖殘基的鏈接方式，各單糖殘基之間的連接順序，各糖苷鍵的異頭異構(gòu)形式以及各糖殘基上羥基被取代情況。多糖的二級結(jié)構(gòu)是指多糖主鏈間形成的有規(guī)則的構(gòu)象，不涉及側(cè)鏈的空間排布；多糖的三級結(jié)構(gòu)和四級結(jié)構(gòu)是指以二級結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，由于糖單位之間的非共價相互作用，導(dǎo)致二級結(jié)構(gòu)在有序的空間里產(chǎn)生的有規(guī)則的構(gòu)象。此外，組成天然多糖常見的單糖種類大約有20 多種，這就導(dǎo)致天然多糖結(jié)構(gòu)的無限可能性。盡管現(xiàn)在通過化學(xué)結(jié)合儀器分析的方法，已能夠基本實現(xiàn)對多糖化學(xué)結(jié)構(gòu)的表征，但仍存在復(fù)雜繁瑣、耗費時間長、無法微量化分析等困難。基于多糖結(jié)構(gòu)的異常復(fù)雜性帶來的結(jié)構(gòu)表征上的困難，導(dǎo)致其制備過程，質(zhì)量控制，結(jié)構(gòu)修飾及合成，以及后續(xù)的構(gòu)效關(guān)系研究也充滿巨大的挑戰(zhàn)性。

現(xiàn)有的中藥多糖分離純化技術(shù)是以離子交換凝膠色譜和凝膠滲透色譜為基本步驟，存在耗時長，得率低等缺點，不適于大規(guī)模制備。因此，開發(fā)高效簡便、快速精準(zhǔn)、自動化分析和微量化分析程度高的多糖結(jié)構(gòu)表征的關(guān)鍵技術(shù)，開發(fā)新型的分離材料，將會使得多糖的制備過程，質(zhì)量控制，結(jié)構(gòu)修飾及合成和構(gòu)效關(guān)系研究變得更加便捷，進而能夠極大地推動中藥多糖類藥物的基礎(chǔ)性研究和產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新。

4.2 多糖吸收與代謝途徑的不明確是限制建立合理多糖活性評價模型的關(guān)鍵問題

口服是中藥多糖最常見的給藥方式，多糖具有相對分子質(zhì)量大、親水性強、多帶電、穩(wěn)定性差等特點，導(dǎo)致多糖不易透過腸道上皮細(xì)胞被吸收入血。因此，多糖口服后如何被吸收利用，以原型形式還是降解后形式被吸收利用，吸收程度如何、分布狀況如何、代謝水平如何、排泄及轉(zhuǎn)化途徑如何等問題，仍缺乏明確的認(rèn)識。在部分資助項目利用體外模型評價多糖活性中，直接以多糖作用于細(xì)胞模型，進而對多糖的活性進行評價和篩選，這是存在問題的。由于多糖的吸收和代謝過程未知，導(dǎo)致多糖是以原型或是代謝物的形式進入體內(nèi)未知，并且是否能夠接觸到靶細(xì)胞也并不清楚，非常容易產(chǎn)生假陽性或假陰性的結(jié)果。因此，建立符合多糖生物學(xué)特點的活性評價模型，包括動物模型、組織模型、細(xì)胞模型、受體模型、計算機虛擬模型等，都需要在明確多糖吸收與代謝途徑的前提下，才能更可靠地評價多糖活性，以及全面闡明多糖的藥理作用機制。

通過分析歷年資助的中藥多糖類項目成果，得知多糖的口服吸收方式存在下列3 種途徑：（1）以完整分子的形式通過腸粘膜被直接吸收；（2）被小腸派氏結(jié)上的M 細(xì)胞以內(nèi)吞方式進行吸收；（3）經(jīng)腸道菌群酵解后被吸收利用。盡管現(xiàn)階段，關(guān)于多糖吸收與代謝途徑的研究取得了一點進展，但是不可否認(rèn)仍需要進一步深入和完善。例如，（1）常用放射性同位素和熒光標(biāo)記多糖分析多糖的吸收途徑，標(biāo)記后多糖的穩(wěn)定性如何，檢測到的信號源自多糖原型還是代謝裂解后的片段不能確定，標(biāo)記是否改變了多糖的高級構(gòu)型進而影響了吸收方式值得商榷。（2）派氏結(jié)的發(fā)育與腸道菌群密切相關(guān)，而派氏結(jié)內(nèi)吞多糖是否受腸道菌群的影響并不清楚。（3）腸道菌群為中藥多糖的吸收代謝研究打開了一扇窗，但也存在一些問題。比如，現(xiàn)有最常用的16S RNA 基因測序技術(shù)評估復(fù)雜菌群的功能有限；腸道菌群的個體差異以及不同時期和不同環(huán)境的動態(tài)演變過程，都對分析造成了巨大的不穩(wěn)定性；整個消化道的菌群組成各不相同，僅對糞便或結(jié)腸內(nèi)容物的菌群進行分析，并不能充分解釋腸道菌群的變化。因此，隨著中藥多糖研究的不斷深入，我們應(yīng)該了解到其中存在的局限性和不足，進而能夠更好地進行改進。

4.3 揭示中藥多糖與中藥小分子的整體協(xié)同作用是全面闡明中藥多糖功能的重要補充

自古至今，中藥湯劑是中藥第一大劑型，湯劑采用的水提法將會極大地促進中藥多糖類成分的溶出，然而現(xiàn)在關(guān)于中藥化學(xué)成分的研究熱點均集中于醇溶性的小分子成分，往往忽略了水溶性的多糖類成分，甚至將多糖類成分直接當(dāng)做無效成分進行去除。近些年來，多糖能夠作為一類單獨的物質(zhì)基礎(chǔ)進而發(fā)揮多樣的生物活性已經(jīng)被認(rèn)可，但中藥多糖與其他中藥小分子之間是否具有整體協(xié)同作用以及具有怎樣的整體協(xié)同作用還并不清楚。項目81274068 和81373946 研究發(fā)現(xiàn)，人參多糖可通過調(diào)節(jié)腸道菌群，進而促進包括人參皂苷Rb1、Rc、Re、Rg1、Rd、20(S)-Rg3、20(S)-Rg2等在內(nèi)的人參皂苷的生物利用度。項目82304692 基于“麥冬均一多糖ORP-1 與魯斯可皂苷元RUS 互作形成的軛合物是協(xié)同貢獻麥冬抗炎藥效的重要物質(zhì)基礎(chǔ)”的科學(xué)假說展開研究。非多糖相關(guān)項目81303239 和81603256 均發(fā)現(xiàn)中藥在水煎過程中，有效成分間自組裝形成超分子后會發(fā)生聚集沉降現(xiàn)象，形成自沉淀，即中藥微粒系統(tǒng)。中藥多糖都帶有大量包括羥基、羧基、氨基在內(nèi)等親水性基團，在煎煮過程中極有可能與小分子之間受各種次級鍵介導(dǎo)，發(fā)生分子識別和自組裝，進而聚集形成中藥微粒。中藥微粒具有怎樣的生物活性，能否促進生物利用度低的小分子吸收代謝？能否影響小分子成分的分布？能否增加不穩(wěn)定成分的穩(wěn)定性？能否降低有毒成分的毒性等均不清楚。因此，揭示中藥多糖與中藥小分子的整體協(xié)同作用，是全面闡明中藥多糖功能的重要補充，同時也能為進一步揭示中藥整體觀的科學(xué)內(nèi)涵提供依據(jù)。

雖然我國中藥多糖研究存在不少挑戰(zhàn)，但值得肯定的是，經(jīng)過這些年不斷資助，我國儲備了一批中藥多糖研究相關(guān)的科研人才，中藥多糖研究的技術(shù)水平得到不斷提高，并取得了若干中藥多糖相關(guān)的研究成果。黨的十八大以來，黨中央把中醫(yī)藥工作擺在更加重要的位置，因此，進一步深入開展中藥多糖化學(xué)及其生物學(xué)方向的研究，努力提高中藥多糖研究的基礎(chǔ)水平和技術(shù)手段，促使我國多糖領(lǐng)域的科研水平達到世界領(lǐng)先水平，將為我國中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展事業(yè)做出重要貢獻。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突