鐵蛋白/淋巴細(xì)胞比值在評估DM/PM-ILD嚴(yán)重程度中的診斷準(zhǔn)確性研究

李建斌 彭一琳 陳麗明 吳銳

皮肌炎(dermatomyositis, DM)和多發(fā)性肌炎(polymyositis,PM)是炎癥性肌病,影響皮膚、肌肉和內(nèi)臟器官[1]。其中最常見的全身并發(fā)癥是間質(zhì)性肺炎(interstitial pneumonia,ILD),引發(fā)呼吸困難和呼吸衰竭[2]。據(jù)流行病學(xué)數(shù)據(jù),DM/PM患者中65%患有ILD,5年病死率為27%～55%[3,4]。考慮到高發(fā)病率和病死率,需要簡單可靠的生物標(biāo)志物預(yù)測DM/PM-ILD預(yù)后。以往研究注重實驗室標(biāo)志物,如血細(xì)胞分析和肌炎特異性自身抗體[5-7],但無法準(zhǔn)確預(yù)測DM/PM-ILD預(yù)后。研究發(fā)現(xiàn),基于外周血細(xì)胞比值,如乳酸脫氫酶/淋巴細(xì)胞比值(Lactate dehydrogenase/Lymphocyte,LLR)和全身免疫炎癥指數(shù)(platelet counts × neutrophil counts/lymphocyte counts,SII),鐵蛋白/淋巴細(xì)胞比值(Ferritin/Lymphocyte,FLPR)可作為自身炎癥性疾病活動性參考,與炎癥指標(biāo)和ILD預(yù)后相關(guān)[8,9]。因此,我們旨在分析LLR、FLPR和SII比值在區(qū)分輕重DM/PM-ILD中的臨床意義。

資料與方法

一、一般資料

回顧性納入2018年6月-2020年12月就診于南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院的86例具有完整病歷的皮肌炎/多肌炎合并間質(zhì)性肺病患者。根據(jù)HRCT和美國胸科學(xué)會和歐洲呼吸學(xué)會關(guān)于特發(fā)性肺纖維化的國際共識聲明將DM/PM-ILD患者分為緩解組和加重組,其中緩解組29例,男性9例,女性20例,平均年齡(55.31±11.55)歲;加重組57例,男性17例,女性40例,平均年齡(54.39±10.53)歲。本研究根據(jù)《赫爾辛基宣言》進(jìn)行,并已獲得南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)[IIT【2023】臨倫審第191號] 。

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)發(fā)病年齡≥18歲。(2)根據(jù)DM/PM的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷[10-12]。(3)ILD的診斷依據(jù)胸部高分辨率CT (HRCT) 檢查確診。(4)ILD的分類通過胸片和胸部CT或高分辨率CT進(jìn)行評估[13]。合并DM/PM的ILD分為A/SIP和CIP兩種類型。A/SIP定義為自癥狀出現(xiàn)起3個月內(nèi)迅速進(jìn)展,肺功能檢查為限制性通氣功能或彌散功能障礙的ILD。參考美國胸科學(xué)會和歐洲呼吸學(xué)會關(guān)于特發(fā)性肺纖維化的國際共識聲明,CIP被定義為3個月以上的無癥狀非快速進(jìn)展性ILD或緩慢進(jìn)展性ILD[14]。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化、干燥綜合征等其他可起ILD的CTD患者以及合并血管炎的患者。(2) 已知病因的ILD患者,如過敏性肺炎、塵肺、毒物、藥物、放射性損傷等。(3) 合并沒有控制的肺部感染。(4) 合并惡性腫瘤。(5) 合并心腎功能不全。(6)病史及臨床資料不全。

二、觀測指標(biāo)

采集患者就診內(nèi)24-72小時內(nèi)的臨床資料,包括年齡、性別等;實驗室檢查包括血細(xì)胞計數(shù)、紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)、鐵蛋白(Serum ferritin,SF)和用力肺活量占預(yù)計值百分比(percentage of forced vital capacity,FVC%);一氧化碳彌散功能百分比( carbon monoxide diffusion function, DLCO%)。計算血小板計數(shù)×中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞之比(SII);乳酸脫氫酶與淋巴細(xì)胞的比值(LLR);鐵蛋白/淋巴細(xì)胞的比值(FLPR)。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。檢驗計量資料正態(tài)性,若為正態(tài)分布,采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述,兩組間比較采用獨立樣本t檢驗;不符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用中位數(shù)與四分位數(shù)間距表示,組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料采用頻數(shù)及百分比描述,組間比較采用Mann-Whitney秩和檢驗。數(shù)據(jù)相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析,以患者嚴(yán)重程度分型為因變量,臨床數(shù)據(jù)為自變量,進(jìn)行單因素Logistic回歸分析,然后將單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量(P<0.05)作為自變量輸入多因素Logistic回歸中分析;采用MedCalc軟件繪制受試者工作特征(receiver operator characteristic,ROC)曲線,根據(jù)ROC曲線下面積(area under curve,AUC) 評估診斷價值。P<0.05有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般資料和臨床特征

本研究共收集了86例DM/PM-ILD病例,其中57例根據(jù)分組標(biāo)準(zhǔn)歸納為加重組,29例歸納為緩解組。緩解組和加重組在年齡、性別上無顯著差異;加重組患者在ESR、CRP、SF、LDH、LLR、SII和FLPR方面顯著高于緩解組(P<0.001);而淋巴細(xì)胞、FVC%和DLCO%顯著低于緩解組(P<0.001)(見表1)。

表1 緩解組和加重組臨床特征比較

二、血清標(biāo)志物與炎癥指標(biāo)的相關(guān)性分析

通過Pearson相關(guān)性分析中,SII與ESR、CRP呈正相關(guān)(r>0,P<0.05);LLR與ESR呈正相關(guān)(r>0,P<0.05)(見表2)。

表2 血細(xì)胞比值與炎癥指標(biāo)的相關(guān)性分析

三、血清標(biāo)志物與肺功能的相關(guān)性分析

通過Pearson相關(guān)性分析顯示,SII和FLPR與DLCO%呈負(fù)相關(guān)(r<0,P<0.05)(見表3)。

表3 血細(xì)胞比值與肺功能的相關(guān)性分析

四、緩解組和加重組的危險因素分析

以疾病進(jìn)展情況作為因變量,分別以SF、LDH、淋巴細(xì)胞、LLR、SII和FLPR作為自變量進(jìn)行單因素分析,提示SF、LDH、淋巴細(xì)胞、LLR、SII和FLPR與DM/PM-ILD的嚴(yán)重程度相關(guān)(P<0.05)。多因素二元Logisitic回歸分析進(jìn)一步證實SF、LDH、低淋巴細(xì)胞、SII、LLR和FLPR是DM/PM-ILD嚴(yán)重程度的獨立危險因素(見表4)。

表4 緩解組/加重組兩組的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

五、ROC曲線分析LLR、SII和FLPR與緩解組和加重組兩組關(guān)系

考慮到SII和FLPR計數(shù)可用于區(qū)分DM/PM-ILD緩解期和加重期,但并未找到統(tǒng)一的實驗室參考值,我們繪制了ROC曲線分析并計算了截斷值。在(表5)中LLR、SII和FLPR曲線下面積(AUC)分別為0.760、0.789和0.947;LLR、SII和FLPR的最佳界值分別為599.46、1436和599。LLR、SII和FLPR的敏感度和最高特異度分別為(0.439和0.966、0.491和0.931、0.649和1)。并且我們還分析了淋巴細(xì)胞和鐵蛋白的AUC分別為0.841和0.898,低于FLPR的預(yù)測率(見表5和圖1)。

圖1 ROC曲線分析LLR、SII和FLPR與緩解組和加重組之間關(guān)系

表5 LLR、SII和FLPR對DM/PM合并間質(zhì)性肺炎患者的ROC曲線分析

討 論

肺可能是DM/PM最常累及的肌外器官,它對DM/PM的發(fā)病率和死亡率有重要影響[15],肺部受累包括因肌肉無力導(dǎo)致的呼吸衰竭、因吸入或免疫抑制治療導(dǎo)致的感染并發(fā)癥、藥物性肺炎、肺動脈高壓和因癌癥相關(guān)DM/PM的血栓前狀態(tài)導(dǎo)致的肺栓塞,但是最常見的肺部受累形式是間質(zhì)性肺病。面對DM/PM-ILD的預(yù)后差,死亡率高,臨床醫(yī)生迫切需要可靠的與疾病進(jìn)展相關(guān)的標(biāo)志物對DM/PM-ILD患者進(jìn)行分層,以確保患者及時得到個體化治療,阻止嚴(yán)重的并發(fā)癥和死亡。因此,預(yù)測疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后對于及時干預(yù)特別重要,近年來,在尋找可以預(yù)測DM/PM-ILD患者預(yù)后的生物標(biāo)志物方面進(jìn)行了大量的研究,但有意義的標(biāo)志物有限。

根據(jù)臨床指南,乳酸脫氫酶被認(rèn)為是DM/PM的重要監(jiān)測工具[16,17]。乳酸脫氫酶從發(fā)炎或受損的肌肉中滲出,反映了DM/PM的肌肉損傷和疾病嚴(yán)重程度[18]。有研究表明,LDH在DM/PM中與疾病活動性的相關(guān)性比肌酶更好[19]。此外,在DM/PM中,LDH被用作兒科風(fēng)濕病國際試驗組織的變量之一[20]。另有研究表明,ESR可能在疾病活動期升高,并反映全身炎癥的程度[21]。此外,血沉作為皮肌炎疾病活動性的血清指標(biāo)。血沉升高與皮肌炎的肺損害和總死亡率相關(guān)[22]。并且較高的乳酸脫氫酶和血沉水平與慢性持續(xù)性病程相關(guān)[23]。在本研究中,DM/PM-ILD患者加重組的ESR和LDH顯著高于緩解組(P<0.001),這與上述研究保持一致。

DM/PM的組織病理學(xué)特征與單個核細(xì)胞浸潤和肌纖維壞死相似[24]。雖然先天免疫系統(tǒng)和獲得性免疫系統(tǒng)似乎都參與了DM/PM的發(fā)病[25],但淋巴細(xì)胞似乎扮演著重要角色[26],誘導(dǎo)對自身抗原的適應(yīng)性免疫[27,28]。T和B細(xì)胞是主要成分,識別特定的抗原,并產(chǎn)生特定的細(xì)胞介導(dǎo)或抗體介導(dǎo)的反應(yīng)[29]。有研究顯示,DM/PM患者中的淋巴細(xì)胞較正常對照組減少[30],并且與ILD的發(fā)生顯著相關(guān),更有臨床證據(jù)表明淋巴細(xì)胞計數(shù)的降低有助于預(yù)測DM/PM的預(yù)后[31]。本研究發(fā)現(xiàn)DM/PM-ILD加重組患者的淋巴細(xì)胞顯著低于緩解組患者(P<0.001),并在多因素回歸分析中顯示低淋巴細(xì)胞是DM/PM-ILD患者嚴(yán)重程度的獨立危險因素(P<0.001),這與上述研究一致。

鐵蛋白的水平受到鐵、細(xì)胞因子、激素和氧化應(yīng)激的調(diào)節(jié)。鐵蛋白基因的突變會導(dǎo)致遺傳性高鐵蛋白血癥、白內(nèi)障綜合征和神經(jīng)性鐵蛋白病變。高鐵紅素血癥與炎癥、感染和惡性腫瘤有關(guān)。鐵蛋白水平升高是成人斯蒂爾病和噬血細(xì)胞綜合征的特征,兩者都與炎癥有關(guān),它在其他自身免疫性疾病中同樣也是急性期反應(yīng)物,在炎癥期間增加,同時伴有ESR和CRP的升高[32]。同樣有研究表明ESR、CRP和鐵蛋白的增加是DM/PM患者潛在急性期反應(yīng)物,并且鐵蛋白已被證明可以預(yù)測DM-ILD的發(fā)展和嚴(yán)重程度[33-35]。由此可見,淋巴細(xì)胞減少和鐵蛋白水平升高可作為皮肌炎的預(yù)后不良的相關(guān)指標(biāo)。本研究也發(fā)現(xiàn)加重組的SF顯著高于緩解組(P<0.001),在多因素回歸分析中顯示SF是DM/PM-ILD患者嚴(yán)重程度的獨立危險因素(P<0.001)。

有意思的是,筆者發(fā)現(xiàn)鐵蛋白與淋巴細(xì)胞比值是有效預(yù)測DM/PM-ILD預(yù)后的指標(biāo),并且FLPR的診斷率(AUC=0.947)高于淋巴細(xì)胞(AUC=0.841)和鐵蛋白(AUC=0.898)。有研究表明SII和LLR在各種炎癥性疾病的診斷和預(yù)后有關(guān)[36-38],在本研究中同樣發(fā)現(xiàn)SII和LLR是DM/PM-ILD的獨立危險因素。但SII和LLR的敏感度和特異度(0.439和0.966、0.491和0.931)低于FLPR(0.649和1)。并且FLPR的特異度都高于淋巴細(xì)胞和鐵蛋白(0.996、0.931),雖然FLPR的敏感度低于鐵蛋白(0.649<0.702),但所有這些結(jié)果表明FLPR可能是DM/PM-ILD患者的一個合適的預(yù)后相關(guān)生物標(biāo)志物,考慮到其經(jīng)濟實用價值,值得進(jìn)一步研究其在DM/PM-ILD的應(yīng)用價值。

FLPR是一種用于評估風(fēng)濕免疫科對DM/PM-ILD患者嚴(yán)重程度和預(yù)測疾病活動的指標(biāo)。即使患者的臨床情況良好或穩(wěn)定,高水平的FLPR也可能提示疾病的預(yù)后情況。加重期患者及時被發(fā)現(xiàn),及早開始必要的治療和干預(yù)可以有效提高患者的生存質(zhì)量。

雖然在研究的各個方面都努力避免可能的偏倚和誤差,但本研究仍存在一定的局限性。樣本量較小可能會對分析結(jié)果造成影響,而回顧性研究可能會存在選擇偏倚。因此后續(xù)需要進(jìn)一步擴大樣本量進(jìn)行前瞻性隊列研究進(jìn)一步驗證以上結(jié)果。

總的來說,根據(jù)目前的研究,這是第一個顯示FLPR在DM/PM-ILD活動度和預(yù)測價值方面的研究。相較于鐵蛋白、淋巴細(xì)胞、LLR和SII,FLPR可能在提示該疾病活動度和預(yù)測價值方面具備更好的性能。我們推測,在臨床實踐中,FLPR可能有助于醫(yī)生預(yù)測DM/PM-ILD的疾病活動程度。