腎移植術后耶氏肺孢子菌肺炎的臨床表現及診治分析

李葉青 王鶴 黃光偉 李世榮 胡嵐 王超 齊文杰

耶氏肺孢子菌(pneumocystis jiroveci,PJ)是一種機會感染性真菌,早期主要好發于人類獲得免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染、血液腫瘤、自身免疫性疾病等免疫力低下的患者。近年來,隨著器官移植術日趨成熟以及免疫抑制劑的廣泛應用,腎移植術后耶氏肺孢子菌感染也逐漸受到關注[1]。雖然術后TMP-SMZ的預防應用,在一定程度上降低了耶氏肺孢子菌肺炎(pneumocystis jiroveci pneumonia,PJP)的發生[2,3],但仍有0.3%～2.6%的發病率[4-6],且在診治中不可避免出現多種合并癥,嚴重影響患者預后。本研究主要對本院近年來腎移植術后肺炎患者進行回顧性分析,總結其發病規律、臨床表現及診治方法,以期對此疾病進行更早的診斷和有效的治療,并能有效地預防合并癥。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析2015年1月至2021年7月首都醫科大學附屬北京友誼醫院臨床診斷耶氏肺孢子菌肺炎的患者。(1)納入標準:①依據2019年《美國移植學會感染實踐委員會關于實體器官移植患者耶氏肺孢子菌感染指南》[4]的診斷標準納入臨床診斷及確診患者。②年齡≥18周歲。(2)排除標準:①住院時間<48小時。②孕婦。③合并其他真菌感染患者。本研究通過醫院倫理委員會審查(2023-P2-087-01)。

二、方法

收集患者的基本信息、臨床表現、實驗室檢查、肺CT影像學結果、治療藥物種類及劑量、合并癥及疾病預后結果等信息。

三、統計學方法

結 果

一、 腎移植術后耶氏肺孢子菌肺炎患者的一般情況

本研究共收集腎移植術后耶氏肺孢子菌肺炎患者34例,其中男性21例(占61.8%),女性13例(占38.2%),年齡47(34,58)歲,總住院時間為15.5(11.8,20.0)天,最終34例患者(占100%)均好轉,無死亡病例。具體(見表1)。

表1 腎移植術后耶氏肺孢子菌肺炎患者一般情況[M(IQR)/n(%)]

二、腎移植術后耶氏肺孢子菌肺炎的發生時間及臨床表現

腎移植術后肺炎發生時間為腎移植術后8.5(6.0,18.0)月(具體見圖1),其中合并巨細胞病毒(CMV)感染患者3例(占8.8%)、單純皰疹病毒(HSV)感染者2例(5.9%)、EB病毒(EBV)感染者2例(5.9%),臨床表現發熱患者31例(91.2%),干咳14例(41.2%),咳痰10例(29.4%),喘憋13例(38.2%),胸痛1例(2.9%),寒戰5例(14.7%)。

圖1 腎移植術后耶氏肺孢子菌肺炎發生時間及分布人數以及百分比

三、腎移植術后耶氏肺孢子菌肺炎肺CT表現

腎移植術后PJP的CT表現為雙側、肺門周圍彌漫性浸潤影,為蝶翼樣間質性改變,浸潤通常累及肺尖或肺底。部分可融合成斑片狀實變陰影[7,8](圖2)。

圖2 腎移植術后耶氏肺孢子菌肺炎典型肺CT表現

四、腎移植術后耶氏肺孢子菌肺炎患者的實驗室檢查結果

1.感染及免疫指標(見表2)。

表2 腎移植術后耶氏肺孢子菌肺炎感染及免疫指標

2.入院時腎移植術后耶氏肺孢子菌肺炎患者的病原學檢查34例患者中共31例留取了耶氏肺孢子菌相關病原學標本,包括痰液(30例,占88.2%)、肺泡灌洗液(2例,占5.9%)及血液(3例,占8.8%),其中1例患者同時留取痰液及BALF行PCR檢測(痰液結果陰性,BALF結果陽性),1例僅留取BALF行PCR檢測(痰液結果未獲得),結果陽性,3例患者同時留取痰液及血液標本,分別做了PCR及mNGS(僅1例患者痰液PCR 結果陽性,3例患者痰液及血液mNGS結果均為陽性)。具體(見表3),肺泡灌洗液PCR檢測、痰mNGS、肺泡灌洗液mNGS及血mNGS檢測分別與痰PCR檢測相比,檢測陽性人數百分比的P值分別為0.502、0.261、0.502及0.261,均無統計學意義(P>0.05),具體(見表4)。

表3 腎移植術后耶氏肺孢子菌肺炎不同病原學檢測方法結果[n(%)]

表4 耶氏肺孢子菌肺炎不同病原學檢測方法與痰PCR檢測對比

五、腎移植術后耶氏肺孢子菌肺炎患者的臨床診治、合并癥及預后分析

所有患者根據入院時淋巴細胞亞群結果調整免疫抑制劑用量,總T淋巴細胞<300個/uL時停用,300～800個/uL時減少劑量。本研究中停用免疫抑制劑者6例(占17.6%),減量者28例(占82.3%)。抗感染方面以TMP-SMZ作為基礎方案,其中25例(占73.5%)患者單獨使用標準劑量TMP-SMZ(每日TMP 15～20mg/kg,SMZ 75～100 mg/kg),9例(占26.5%)病變嚴重或合并腎損傷患者使用低劑量TMP-SMZ(每日TMP 10～15mg/kg,SMZ 50～75 mg/kg)聯合卡泊芬凈。初始經驗性抗CMV治療患者23例(67.6%),考慮合并細菌、其他真菌及病毒感染的患者,聯合使用相應抗菌及抗病毒藥物,后根據病原學結果及病情酌情調整。治療中共出現骨髓抑制患者12例(占35.3%),急性腎損傷9例(占26.5%),急性肝損傷3例(占8.8%),標準劑量組與低劑量聯合卡泊芬凈組各并發癥發生率未見明顯統計學差異(具體見表5)。出現以上合并癥時予停藥、保肝、升白、輸血及升血小板等對癥支持治療。

表5 腎移植術后耶氏肺孢子菌肺炎治療過程中并發癥及預后[n(%)]

病程中密切監測患者呼吸氧合、血常規及肝腎功能、電解質變化,給予積極營養支持并維持水電解質平衡。其中11例(占32.4%)患者出現Ⅰ型呼吸衰竭,當氧分壓<70mmHg并伴有明顯喘憋時,聯合應用糖皮質激素甲潑尼龍(共18例,初始劑量為40mg bid,根據病情每3-5天減量一次直至基礎量),并給予必要的呼吸支持。其中鼻導管吸氧27例(占79.4%)、面罩吸氧4例(占11.8%)、經鼻高流量1例(占2.9%)、無創呼吸機2例(占5.9%)。

討 論

耶氏肺孢子菌肺炎(PJP)是由耶氏肺孢子菌(PJ)引起的肺部機會性感染,常發生于免疫功能低下患者,近年來腎移植術后PJP逐步引起人們關注[1]。本研究中的PJP患者入院時總T淋巴細胞及CD4+T淋巴細胞均降低(具體見表2),提示患者免疫處于相對抑制狀態。既往文獻表明耶氏肺孢子菌肺炎主要發生在腎移植術后6個月以內[9],本研究發現,PJP主要發生在腎移植術后8.5(6.0,18.0)月,這可能與移植術后預防應用TMP-SMZ時間不同有關,目前常規預防時間為術后6-12個月[4]。我們發現在移植一年以后,仍有10例(29.4%)患者發生PJP,兩年后再次出現了一個感染高峰(6例,占17.6%),這與Iriart[10]等人的報道基本一致,這可能與高齡、CMV感染、淋巴細胞總數下降、CD4+T細胞減少等因素相關[3, 10]。

腎移植術后患者出現發熱、干咳及喘憋等表現,肺CT顯示雙側、肺門周圍彌漫性磨玻璃浸潤影[7, 8]時需警惕PJP,血清(1,3)-β-D葡聚糖的升高可用來輔助診斷PJP[11,12],一項研究表明血清(1,3)-β-D葡聚糖在100 pg/mL以上診斷PJP的敏感度為100%[13],這與本研究中G實驗結果147.7(60.0,258.7)pg/mL基本一致。其次LDH、CRP升高也可作為輔助診斷方法,本研究中LDH、CRP入院及出院時的結果差異有顯著統計學意義(P<0.01)。PJP確診仍以肺或呼吸道分泌物中找到耶氏肺孢子菌病原體為主,其中支氣管肺泡灌洗液、支氣管活檢、開胸肺活檢或視頻輔助胸腔鏡檢查是特異性較高的診斷手段[4],一篇Meta分析表明BALF的PCR檢測敏感度可達98.3%,特異度91%[14],本研究中BALF的PCR診斷陽性率100%,明顯高于痰液PCR檢測,但由于檢查的有創性,臨床仍以痰液PCR檢測為主。本研究中痰耶氏肺孢子菌PCR診斷陽性率為56.7%,這與Kovacs[15]、LaRocque[16]等人的研究結果基本一致。近年來,mNGS也在PJP的診斷中得到應用[17],有研究發現mNGS診斷PJP的敏感度為100%,特異度為96.3%[18],當考慮診斷PJP時可使用BALF和/或血液做mNGS檢測,若BALF難以獲得,血液樣本可作為替代。本研究中共獲取3例痰液、2例BALF和3例血液標本行mNGS檢測,診斷陽性率均為100%。故對條件允許的患者行mNGS及BALF的PCR檢測可協助提高腎移植術后PJP診斷的陽性率。但本研究由于檢測樣本過小,mNGS及BALF的PCR檢測與痰液PCR檢測相比診斷陽性率并無明顯統計學差異(具體見表4),故仍需進一步擴大樣本量來準確了解各檢測方法的優劣。

TMP-SMZ是PJP的一線治療藥物,但在治療中容易出現骨髓抑制、肝腎功能損傷等藥物不良反應。近期一些研究發現,低劑量的TMP-SMZ聯合卡泊芬凈不僅能保證患者預后并可以有效降低骨髓抑制、肝腎損傷等不良反應的發生率[19, 20]。本研究中有9例(約26.5%)患者應用了這一方案,均預后良好,但就并發癥而言,其發生率與標準劑量組相比并無統計學差異(具體見表5),這可能與本研究樣本量較小、兩組患者疾病嚴重程度及基線值可能存在差異有關。盡管如此,低劑量的TMP-SMZ聯合卡泊芬凈治療PJP的有效性仍值得肯定,尤其在一些腎功能不全或嚴重感染患者中可作為備選方案。除此之外,我們知道更昔洛韋、阿昔洛韋等抗病毒的藥物也會在一定程度上促進骨髓抑制及肝腎功能損傷的發生,本研究中初始經驗性使用抗CMV的藥物比例(67.6%),但實際檢測到合并CMV感染者僅3例(占8.8%),這與K?nigshausen[21]、Dong[22]等人研究發現的腎移植術后CMV 肺炎感染率基本一致,文獻表明即使應用mNGS檢測,腎移植術后合并CMV感染的比例也僅為28%[23]。因此,是否應當降低經驗性抗病毒藥物的應用比例仍值得討論。另外,治療中有32.4%的患者合并了Ⅰ型呼吸衰竭,這主要與耶氏肺孢子菌感染引起肺泡炎癥滲出及肺間質炎性細胞浸潤,進而引起急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)有關。糖皮質激素的應用可在一定程度上抑制炎癥反應,促進滲出液的吸收,改善患者預后。本研究中18例(52.9%)患者應用了甲波尼龍治療,均取得了良好預后,故適時恰當的糖皮質激素應用對患者預后亦十分重要。

綜上所述,腎移植術患者總T淋巴細胞及CD4+T淋巴細胞的監測有利于及時了解患者的免疫抑制狀態,更早識別PJP發生的危險因素并指導免疫抑制劑的劑量調整。BALF的PCR及各標本mNGS檢測較傳統痰液PCR檢測可提高疾病診斷的陽性率,G實驗、LDH、CRP等升高也可作為輔助診斷。TMP-SMZ仍是PJP抗感染的主要用藥,嚴重感染或合并腎功能不全患者應用低劑量TMP-SMZ聯合卡泊芬凈療效值得肯定,但治療過程中骨髓抑制、肝腎損傷等相關并發癥仍值得關注。