慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展

顧書君 王馨雨 溫敬利 張藜夕 李偉 齊栩

慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓(chronic thromboembolic pulmonary hypertension,CTEPH)是慢性纖維機(jī)化血栓阻塞肺動(dòng)脈并繼發(fā)微血管病變導(dǎo)致進(jìn)行性肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension,PH)和右心功能不全的一種疾病。CTEPH是WHO第四大類PH的主要病因,為急性肺血栓栓塞(acute pulmonary thromboembolism,APTE)的少見嚴(yán)重并發(fā)癥。確定CTEPH關(guān)鍵危險(xiǎn)因素是精準(zhǔn)識(shí)別高危人群進(jìn)行早期診斷的關(guān)鍵。本文主要目的是全面了解當(dāng)前有關(guān)CTEPH危險(xiǎn)因素的信息,包括患者特異性因素、APTE特征相關(guān)因素和治療相關(guān)因素,以利于指導(dǎo)臨床早期快速識(shí)別CTEPH高危人群以及時(shí)啟動(dòng)規(guī)范化管理治療,改善患者長(zhǎng)期預(yù)后。

一、患者特異性因素

1. 年齡

高齡是CTEPH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。年齡>65歲與殘余肺血管阻塞(residual pulmonary vascular obstruction,RPVO)相關(guān)[1, 2]。衰老導(dǎo)致多種細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)途徑的失敗,在PH中,血管衰老直接促進(jìn)肺血管損傷和重構(gòu),增加肺血管壓力。衰老細(xì)胞通過(guò)衰老相關(guān)分泌表型促進(jìn)血管炎癥發(fā)生和血栓形成,最終導(dǎo)致慢性呼吸系統(tǒng)疾病特別是肺血管疾病的發(fā)生[3]。

2. 性別

CTEPH患病率的性別差異在既往研究中存在不一致的結(jié)果。在國(guó)際多中心研究及歐洲的注冊(cè)研究中沒有發(fā)現(xiàn)CTEPH中患病率的性別差異,而某些研究則顯示女性的較高占比,例如德國(guó)Giessen研究為56%,西班牙REHAP研究為60%[4]。激素環(huán)境的時(shí)間變化可能會(huì)影響整個(gè)生命周期的疾病風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究顯示,APTE患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)在86個(gè)月內(nèi)男性低于女性,隨著隨訪期延長(zhǎng),復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)男性逐漸高于女性,在隨訪第3-120個(gè)月之間,性別和APTE的復(fù)發(fā)呈現(xiàn)明顯的獨(dú)立相關(guān)性[5]。總體上,女性的CTEPH疾病易感性增加,但在疾病進(jìn)展中可能發(fā)揮保護(hù)作用而使其具有更高的生存率。

3. 體重指數(shù)

肥胖,即體重指數(shù)(body mass index,BMI)≥30kg/m2使CTEPH風(fēng)險(xiǎn)增加。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)Meta分析顯示一般性肥胖較正常體重的VTE患者復(fù)發(fā)性VTE風(fēng)險(xiǎn)增加44%[6]。合并高脂血癥的CTEPH患者在診斷時(shí)具有更高的肺動(dòng)脈壓力,可能與高脂血癥引起纖維蛋白溶解受損而促進(jìn)纖維化血栓形成有關(guān)[7]。此外,在BMI>30kg/m2的健康受試者中,5%患有中重度肺動(dòng)脈高壓,肥胖患者體內(nèi)瘦素和脂肪素水平升高導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙而參與肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病[8]。目前缺乏證據(jù)證明減肥能降低CTEPH的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

4. 抗磷脂綜合征

抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome,APS)是CTEPH最相關(guān)的獲得性易栓癥之一。抗磷脂抗體(antiphospholipid antibodies,APL)是復(fù)發(fā)性PTE的重要危險(xiǎn)因素,并可能導(dǎo)致CTEPH的發(fā)展。薈萃分析顯示CTEPH患者APL抗體陽(yáng)性率為12.06%[9]。APS患者中CTEPH患病率為3.8%,原發(fā)性APS、既往PTE、復(fù)發(fā)性VTE、血小板減少癥和特異性APL可預(yù)測(cè)APS患者CTEPH風(fēng)險(xiǎn)[10]。與未合并CTEPH的APS患者相比,合并CTEPH的APS患者災(zāi)難性APS病史更多見[10]。而與未合并APS的CTEPH患者相比,合并APS的CTEPH患者更年輕,PTE病史多見,容易合并自身免疫性疾病,肺動(dòng)脈病變更近端,血流動(dòng)力學(xué)損害更小[11]。簡(jiǎn)而言之,APS-CTEPH患者是一組獨(dú)特疾病群體,對(duì)所有年齡小于50歲的APTE患者進(jìn)行APL檢測(cè)是合理的,且當(dāng)患者合并自身免疫性疾病時(shí),檢查應(yīng)強(qiáng)制進(jìn)行,這對(duì)APTE患者啟動(dòng)終身抗凝治療至關(guān)重要。

5. 遺傳危險(xiǎn)因素

關(guān)于CTEPH的遺傳和分子特征的信息十分有限。纖維蛋白原Aα鏈Thr312Ala等位基因多態(tài)性導(dǎo)致纖溶抵抗增加CTEPH風(fēng)險(xiǎn),并與特定基因型相關(guān),Thr/Thr和Thr/Ala基因型表現(xiàn)為類似的正常纖溶,Ala/Ala基因型則表現(xiàn)出更高的抗纖溶水平[12]。Miao等人[13]使用基因芯片陣列和單細(xì)胞RNA-seq技術(shù)分析5例CTEPH患者的肺動(dòng)脈內(nèi)膜切除組織和對(duì)照肺動(dòng)脈樣本,鑒定了11種細(xì)胞類型的高表達(dá)基因,發(fā)現(xiàn)TP53、ICAM1、APP、ITMYC和ZYX在不同細(xì)胞類型的PPI網(wǎng)絡(luò)中具有最高程度的連接,提示它們可能在CTEPH的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。此外,BMPR2、差異基因、microRNA和轉(zhuǎn)錄因子FoxO1的突變被發(fā)現(xiàn)與CTEPH發(fā)展相關(guān)[14]。目前尚需更大樣本量和獨(dú)立驗(yàn)證來(lái)確認(rèn)從少數(shù)患者分析中獲得的結(jié)果,并進(jìn)一步考慮臨床嚴(yán)重程度與生物標(biāo)記物豐度水平之間的相關(guān)性。

6. 獲得性危險(xiǎn)因素

惡性腫瘤、脾切除術(shù)、腦室心房分流術(shù)、慢性炎癥性疾病、甲狀腺功能減退和非O型血等臨床情況被確定為潛在的CTEPH危險(xiǎn)因素,但既往研究多為CTEPH與動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓患者的病例對(duì)照或回顧性病例系列,而CTEPH與APTE患者的病例對(duì)照少見。最近,Dodson等人[15]比較91例CTEPH患者和157例匹配的APTE患者發(fā)現(xiàn),惡性腫瘤、脾切除術(shù)、甲狀腺激素替代治療、非O型血、炎癥性腸病或骨髓炎并不增加CTEPH的風(fēng)險(xiǎn)。提示先前研究中被確定為潛在CTEPH危險(xiǎn)因素的疾病情況可能導(dǎo)致VTE風(fēng)險(xiǎn)增加而與CTEPH相關(guān)。

臨床合并癥與CTEPH風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。研究表明Charlson共病指數(shù)≥5分的VTE患者PH風(fēng)險(xiǎn)較0分的增加2.5倍,其中心力衰竭、慢性肺病具有強(qiáng)相關(guān)性[16]。另外,PH可導(dǎo)致室間隔移位壓迫損害左室舒張功能,肺靜脈回流減少進(jìn)一步降低左室前負(fù)荷。研究表明至少11%的CTEPH患者診斷時(shí)左心室充盈壓升高,并與更差的預(yù)后相關(guān)[17]。慢性肺病是APTE患者持續(xù)肺血管阻塞的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,低氧環(huán)境影響血管重構(gòu)和血管收縮而促進(jìn)PH發(fā)生發(fā)展[18]。最后,PTE在COVID-19患者中累積發(fā)病率達(dá)21%,而共病(高血壓、糖尿病、腎功能衰竭)增加COVID-19感染相關(guān)性PTE患者持續(xù)性PH風(fēng)險(xiǎn)[19]。

二、APTE特征相關(guān)因素

1. 癥狀性肺栓塞與偶發(fā)性肺栓塞

癥狀性肺栓塞(symptomatic pulmonary embolism,SPE)患者是APTE后CTEPH的主要研究人群,SPE的嚴(yán)重程度將影響CTEPH的發(fā)生。偶發(fā)性肺栓塞(incidental pulmonary embolism,IPE)最常在為評(píng)估急性肺疾病和癌癥分期而進(jìn)行的CT掃描中被發(fā)現(xiàn),其栓塞負(fù)荷往往低于SPE,但與更高的死亡率和大出血發(fā)生率有關(guān)[20]。SPE和IPE在癌癥和非癌癥患者中的VTE復(fù)發(fā)率相似[20]。在首診的亞節(jié)段肺栓塞(subsegmental pulmonary embolism,SSPE)患者隊(duì)列中,SPE和IPE患者在抗凝治療期間或治療終止后的SPE復(fù)發(fā)率相似[21]。總體上,SPE較IPE患者CTEPH累積發(fā)生率更高[22],可能與前者更頻繁的診斷檢查有關(guān)。

2. 近端肺栓塞與遠(yuǎn)端肺栓塞

近端肺栓塞是指肺動(dòng)脈主干、葉和段水平的肺動(dòng)脈血栓栓塞。遠(yuǎn)端肺栓塞指直徑2-3mm的亞節(jié)段及以下肺動(dòng)脈血栓栓塞。CTEPH患者近端肺動(dòng)脈受累更頻繁,但血栓定位與CTEPH風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性在不同的研究中缺乏一致性[23-25]。調(diào)查顯示臨床醫(yī)師更愿意為近端肺栓塞患者使用抗凝治療。針對(duì)非腫瘤SSPE患者缺乏使用抗凝治療的充分證據(jù),致死性出血率和致死性PTE復(fù)發(fā)率在不同研究中具有矛盾的結(jié)果。此外,研究發(fā)現(xiàn)外周肺動(dòng)脈的血栓溶解速度較中心肺動(dòng)脈更快[26],可能導(dǎo)致近端血栓持續(xù)存在。目前,肺動(dòng)脈血栓位置與CTEPH發(fā)生的相關(guān)性有待進(jìn)一步的探索。

3. 復(fù)發(fā)性肺栓塞與無(wú)端肺栓塞

復(fù)發(fā)性PTE可導(dǎo)致反復(fù)或持續(xù)的臨床癥狀和血流動(dòng)力學(xué)進(jìn)行性惡化促進(jìn)CTEPH的發(fā)生[22]。研究表明復(fù)發(fā)性PTE不僅是CTEPH發(fā)生的危險(xiǎn)因素,還是WHO-FC III級(jí)CTEPH的危險(xiǎn)因素[27]。無(wú)端PTE或稱特發(fā)性PTE與較高的CTEPH風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)[28, 29]。復(fù)發(fā)性PTE和無(wú)端PTE可能代表一種特定的血栓前表型促進(jìn)CTEPH的發(fā)生發(fā)展。

4. 血栓負(fù)荷與肺血管阻塞程度

APTE患者基線時(shí)高血栓負(fù)荷是CTEPH的重要預(yù)測(cè)因素[30]。Picart等人[1]研究發(fā)現(xiàn)APTE患者初始肺血管阻塞≥20%是3個(gè)月后RPVO≥5%的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在PADIS研究中,首次無(wú)端PTE患者肺血管阻塞>45%與CTEPH風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio,HR)為33.00[31]。Han等人[32]研究了肺灌注檢測(cè)評(píng)分(pulmonary perfusion detect score,PPDs)和CT肺動(dòng)脈阻塞指數(shù)(pulmonary artery obstruction index,PAOI)對(duì)CTEPH的預(yù)測(cè)價(jià)值,ROC分析顯示PPDs和CT PAOI的AUC分別為0.957和0.895,預(yù)測(cè)CTEPH的臨界值分別為20.50%和17.50%。在另一項(xiàng)研究中使用23.75%作為PAOI臨界值來(lái)預(yù)測(cè)APTE患者3個(gè)月時(shí)慢性血栓栓塞的敏感度和特異度分別為93%和69%[33]。此外,閉塞性血栓與CTEPH風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[34]。

5. 殘余肺血管阻塞

RPVO或慢性肺血栓栓塞(chronic pulmonary thromboembolism,CPTE)是指APTE患者接受有效抗凝至少3個(gè)月后殘留纖維化血栓持續(xù)存在。RPVO與復(fù)發(fā)性PTE以及由復(fù)發(fā)性VTE和/或CTEPH組成的聯(lián)合終點(diǎn)相關(guān)[35, 36]。在SCOPE研究中,50.1%的PTE患者在接受常規(guī)抗凝治療6個(gè)月時(shí)肺灌注掃描顯示RPVO。Fauché等人[2]發(fā)現(xiàn)6個(gè)月時(shí)RPVO>14%與CTEPH顯著相關(guān),HR=63.90。Liu等人[37]提出一個(gè)基于CTPA圖像的新參數(shù):S-d(殘余節(jié)段肺動(dòng)脈直徑之和)與MPA(d)(主肺動(dòng)脈直徑)的比值[S-d/MPA(d)],通過(guò)CPTE和非CPTE患者的病例對(duì)照發(fā)現(xiàn)S-d/MPA(d)≥1.97是APTE后血栓持續(xù)存在的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。RPVO促進(jìn)血栓后綜合征的進(jìn)展并增加復(fù)發(fā)性PTE和CTEPH風(fēng)險(xiǎn)。因此,建立APTE患者早期治療后或出院前的基線特征對(duì)評(píng)估遠(yuǎn)期預(yù)后具有重要參考價(jià)值。

6. 肺動(dòng)脈原位血栓形成

肺動(dòng)脈原位血栓形成(in situ pulmonary arterial thrombosis, ISPAT)是指外周靜脈系統(tǒng)沒有血栓形成的情況下,肺動(dòng)脈系統(tǒng)的新生血栓形成,其發(fā)病機(jī)制主要為肺部局部因素,包括肺血管內(nèi)皮功能障礙,缺氧和炎癥。Fletcher-Sanfeliu等人[38]通過(guò)比較合并和未合并DVT的PTE患者,發(fā)現(xiàn)DVT陰性的PTE患者以節(jié)段性和亞節(jié)段性肺動(dòng)脈受累多見,多變量分析顯示女性、COPD和呼吸道感染是ISPAT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[38]。胸部創(chuàng)傷患者由于肺泡毛細(xì)血管和血?dú)馄琳掀茐恼T導(dǎo)缺氧性血管收縮,大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)并釋放炎癥介質(zhì),兩者協(xié)同引起內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙而抑制纖溶和血管再生,增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。COVID-19肺部感染患者肺血管系統(tǒng)的廣泛微血栓形成常見,潛在的致病機(jī)制為腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的失調(diào)激活炎癥細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞并誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴,損傷肺泡和肺血管內(nèi)皮細(xì)胞,導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞向促炎和促血栓形成表型轉(zhuǎn)化,炎癥和低氧血癥可能進(jìn)一步放大血管內(nèi)皮反應(yīng)并增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)[39]。此外,其他如肺部分切除術(shù)、放射治療、白塞病、嚴(yán)重的PH均可促進(jìn)ISPAT,但其在CTEPH中的作用有待進(jìn)一步研究確認(rèn),區(qū)分CTEPH與慢性PH引起的ISPAT對(duì)指導(dǎo)并制定個(gè)體化治療方案至關(guān)重要。

7. 右心室功能障礙

短期和長(zhǎng)期右心室擴(kuò)張、肥大和肺動(dòng)脈壓力升高增加CTEPH的發(fā)生率[40]。研究表明,APTE患者基線肺動(dòng)脈收縮壓(systolic pulmonary arterial pressure,sPAP)>50mmHg是CTEPH的顯著預(yù)測(cè)因子[22, 41]。基線sPAP>56mmHg和6個(gè)月時(shí)sPAP>34mmHg使CTEPH風(fēng)險(xiǎn)增加,HR分別為12.50和17.2[2, 31]。類似的結(jié)果在其他研究中得到復(fù)制[26, 42]。

右心室功能是CTEPH患者生存和生活質(zhì)量的最重要決定因素。在PEITHO試驗(yàn)的事后分析中,6個(gè)月時(shí)超聲心動(dòng)圖參數(shù)的恢復(fù)不完全與長(zhǎng)期隨訪中CTEPH或PTE后功能受限的發(fā)生相關(guān)[43]。在APTE診斷及治療3-6個(gè)月后對(duì)持續(xù)性胸部癥狀或功能受限患者行動(dòng)態(tài)超聲心動(dòng)圖檢查以確定肺動(dòng)脈高壓的可能性是CTEPH首選的診斷方式,因其具有良好的臨床可及性并提供大量有價(jià)值信息。

三、APTE治療相關(guān)因素

1. APTE抗凝治療

延遲治療導(dǎo)致血栓重塑并增加血栓溶解難度,促進(jìn)CTEPH發(fā)生。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),在首診PTE患者隊(duì)列中,9.4%的CTEPH患者來(lái)自急性PTE,90.6%來(lái)自亞急性和慢性PTE,從癥狀到PTE治療時(shí)間≥1個(gè)月是CTEPH的危險(xiǎn)因素[24]。另一項(xiàng)研究表明從癥狀到PTE治療時(shí)間>7天促進(jìn)CTEPH發(fā)展[30]。Bokan等人[44]比較服用華法林和直接口服抗凝劑(direct oral anticoagulant,DOAC)抗凝治療的APTE患者發(fā)現(xiàn),兩者對(duì)CTEPH嚴(yán)重程度的任何參數(shù)都沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著影響,提示長(zhǎng)期抗凝治療類型與CTEPH發(fā)生發(fā)展無(wú)相關(guān)性。但非推薦劑量的DOAC治療與PTE患者6個(gè)月CTEPH發(fā)生有關(guān),可能與這類患者本身高齡、合并冠心病、腎功能不全等不良臨床狀況相關(guān)[45]。

2. APTE溶栓治療

溶栓(或取栓)治療能否降低CTEPH發(fā)病率目前尚不清楚。在PEITHO試驗(yàn)中,隨機(jī)接受替奈替普酶和安慰劑治療的APTE患者6個(gè)月內(nèi)CTEPH發(fā)生率沒有差異,溶栓治療并不減少這些患者的殘余呼吸困難和右心室功能障礙[46]。Reber等人[47]研究超聲加速溶栓(ultrasound accelerated thrombolysis,USAT)早期血栓溶解對(duì)次大面積PTE后PH的影響,四分之一的患者盡管血栓負(fù)擔(dān)減少70%以上,但平均肺動(dòng)脈壓(mean pulmonary arterial pressure,mPAP)沒有改善,提示已有的CTEPH、其他原因的PH或血管收縮導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓。

3. 下腔靜脈濾器置入

目前的研究未發(fā)現(xiàn)下腔靜脈濾器置入與CTEPH的相關(guān)性[48, 49]。一方面,接受濾器置入的VTE患者往往存在抗凝禁忌,延遲治療或嚴(yán)重的臨床狀況導(dǎo)致患者早期預(yù)后不良。另一方面,VTE患者常常在介入治療期間偶然發(fā)現(xiàn)PTE,其肺動(dòng)脈血栓負(fù)荷較小,血流動(dòng)力學(xué)通常穩(wěn)定,提示CTEPH發(fā)生的較低風(fēng)險(xiǎn)。目前還需要更多大規(guī)模數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)估VTE患者接受下腔靜脈濾器置入對(duì)遠(yuǎn)期CTEPH發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)獲益。

四、總結(jié)與展望

CTEPH是APTE患者最嚴(yán)重的遠(yuǎn)期并發(fā)癥,具有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn),但早期診斷充滿挑戰(zhàn),其預(yù)后與早期正確診斷和及時(shí)規(guī)范化治療管理有關(guān)。確立疾病危險(xiǎn)因素和進(jìn)一步建立疾病預(yù)測(cè)模型,識(shí)別并監(jiān)測(cè)CTEPH易患人群及其高危因素并進(jìn)行針對(duì)性延續(xù)性護(hù)理管理,達(dá)到降低CTEPH發(fā)生率的目標(biāo),對(duì)于提高患者生活質(zhì)量,改善預(yù)后,減輕疾病負(fù)擔(dān)具有重要意義。